Download Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI

Dr. Lázaro E. Leyva García
Médico adjunto Servicio de Urgencias
Master en Farmacia Clínica
¿Qué es?
Es un fenómeno creciente caracterizado por una
refractariedad
parcial o total de los microorganismos al efecto del
antibiótico, generado principalmente por
el uso indiscriminado e irracional de estos y no sólo
por la presión evolutiva que se ejerce
en el uso terapéutico.
Implicaciones económicas y sociales:
Incremento de morbilidad y mortalidad
 Aumento de los costos de los tratamientos
 Largas estancias hospitalarias

Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Factores que han contribuido a su aparición:
La presión selectiva ejercida al prescribir formal o
libremente medicamentos para uso terapéutico en
humanos o animales.

 La utilización generalizada de antimicrobianos en
pacientes inmunocomprometidos y en la unidad de
cuidados intensivos.
El uso de dosis o duración inadecuada de la terapia
antimicrobiana.

El desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de
los diferentes gérmenes teniendo en cuenta la flora
local de cada institución o comunidad.

Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
La resistencia puede ser :
Natural
Grupos bacterianos
que carecen del
sitio de acción del
antibiótico o es
inaccesible.
Adquirida
En especies que son
sensibles al antibiótico
pero ocasionalmente se
aíslan variantes que no
lo son y crecen en
presencia del antibiótico.
Otras denominaciones de resistencia
Seudorresistencia
Resistencia
relativa
Resistencia
absoluta
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
¿Cuándo hablamos de resistencia cruzada?
Cuando aparece resistencia simultánea a varios
antibióticos:
Que tienen estructura similar (resistencia cruzada
homóloga)
Que tienen un mecanismo de acción parecido
(resistencia cruzada heteróloga)
Que comparten el mismo sistema de transporte
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Una interrogante necesaria:
¿Cuál ha sido la principal causa de este problema?
EL ABUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS
EN LA PRÁCTICA MÉDICA
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Origen de la resistencia
La resistencia implica necesariamente un cambio genético.
Gen de resistencia
Es aquel que posee la nueva capacidad de conferir resistencia
a un antibiótico a la bacteria que lo posee.
Mecanismos que explican la aparición de un
gen de resistencia:
 Mutación de un gen bacteriano con actividad
diferente.(Ej. gen mutado productor de
cloranfenicol acetil transferasa, mutación en el gen
que codifica a la proteína “blanco”)
 Bacterias productoras de antibióticos. ( Ej.
Streptomyces)
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
El uso
de
los
antibióticos
no
ha
.
determinado la aparición de
mutantes resistentes, pero sí los
selecciona y favorece su éxito
evolutivo
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
La mutación puede ser:
Monofásica:
Es una mutación de una sola fase, solo con una
mutación aparece el fenotipo resistente. Ocasiona
un alto grado de resistencia. Ej. Mutación
ribosómica (resistencia a la estreptomicina)
Escalonada:
La aparición de mutantes resistentes necesitan de
varias fases o pasos. Ej. Resistencia de
neumococos a β-lactámicos.
Localización de los genes de resistencia:
Cromosoma bacteriano:
Ej.Resistencia al Ac.Nalidíxico, rifampicina,
todos en Mycobacterium tuberculosis.
Elementos extracromosómicos autónomos:
Plásmidos.
Los plásmidos son un mecanismo general de
transferencia genética cuya existencia se
demostró en bacterias de la era preantibiótica,
que los albergaban como las bacterias actuales.
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
¿Cómo los genes de resistencia han
“desembarcado” en plásmidos desde su posición
cromósomica original?
Trasposones
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Trasposón:
Elemento genético (secuencias de DNA) presente en la
mayoría de las bacterias, capaz de moverse de una porción a
otra del cromosoma, de un cromosoma a un plásmido o de un
plásmido a otro dentro de la misma bacteria.
Trasposones + Plásmidos
Diseminación de los genes de resistencia desde una
posición cromosómica inicial hasta las numerosas
localizaciones hoy encontradas.
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Mecanismos moleculares de resistencia
Inactivación del
antibiótico
Barreras de
permeabilidad
Alteración del
sitio blanco del
antibiótico
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Inactivación del antibiótico:
Se produce mediante la producción de enzimas que
lo hidrolizan.
¿Cómo se puede producir la inactivación?
1.
Producción de ß-lactamasas
2.
Modificación enzimática:
a) Enzimas modificadoras de aminoglucósidos(acetil
transferasa, fosfatidil transferasa y adenil
transferasa.
b) Eritromicina esterasas cataliza la hidrólisis del
anillo de lactona.
c) Cloranfenicol acetil transferasa cataliza los dos
grupos hidroxilo.
Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI
Barreras de permeabilidad
Componentes básicos
Estructura de
la membrana
externa
Las porinas
Características
físicoquímicas
del antibiótico
Entrada disminuida:
1.
Permeabilidad de la membrana externa: membrana
lipídica en los Gram negativos.
2.
Permeabilidad de la membrana interna: modificación
energética que compromete el transportador aniónico
que lleva el antibiótico hacia el interior de la bacteria.
3.
Porinas: Pueden modificarse por mutación y generar
una disminución del paso del antibiótico, Ej. E. coli,
Serratia marcescens y Pseudomona aeruginosa contra
aminoglucósidos y carbapenems.
Eflujo activo
Obedece a la presencia de proteínas de
membrana especializadas. Se altera la
producción de energía disminuyendo la
entrada del antibiótico y se promueve la
extracción activa del mismo.
Alteración del sitio blanco:
Se modifican algunos sitios específicos de la
anatomía celular como pared celular, subunidad
30s, 50s ribosomales, etc.
Ejemplos en la clínica:
a) Modificación de enzimas catalizadoras en la
producción de proteoglicanos celulares
resistencia a ß- lactámicos.
b) Modificaciones de la dihidropteorato sintetasa y
dihidrofolato reductasa
resistencia a
sulfonamidas y trimetoprim.
c) Cambios en un aminoácido de la subunidad 13
de la RNA polimerasa resistencia a la Rifampicina.
(Ej.
Enterobacterias,
Staphylococcus,
N.
meningitidis y H. influenzae.)
d) Metilación ARN ribosomal de la subunidad 50S
resistencia de S. aureus, Bacteroides fragilis y
Clostridium
perfringens
a
tetraciclinas,
cloramfenicol y macrólidos.
e) Mutación del péptido S12 de la subunidad 30S
resistencia (ribosomal) a gentamicina, tobramicina
y amikacina.
Mecanismos de resistencia a los principales
grupos de antibióticos
Mecanismos de resistencia a ß-lactámicos:
Alteraciones del transporte:
Recordemos que: Los ß- lactámicos deben alcanzar sus
puntos de fijación (PFP) en la cara externa de la
membrana citoplasmática.
Bacterias Gram + : membranas citoplasmáticas fácilmente
accesibles a moléculas polares.
Bacterias Gram - : existe una membrana externa que sirve
como barrera y la membrana citoplasmática se alcanza por
difusión a través de las porinas (OmpC).
Esquema de la estructura de la pared celular en bacterias gramnegativas y grampositivas
Mutantes que no produzcan la porina
OmpC son resistentes a penicilinas
Los mutantes pueden
ser resistentes en forma cruzada a
cloranfenicol, quinolonas y tetraciclinas.
Forma de resistencia
frecuente en:
Salmonella.
Enterobacter.
Pseudomonas.
Alteración de los sitios de acción:
Recordemos que: El sitio de acción de los ß-lactámicos es un
grupo de proteínas con actividad en la biosíntesis de mureína
(PFP).
Producción de PFP con afinidad
disminuida por los ß-lactámicos.
 Resistencia del S. aureus a meticilina.
 Enterococos a muchos ß-lactámicos.
 Neumococos mutantes a ß- lactámicos.
Meticilina
Meticilina
* PFP 2
** PFP
2a
Lisis de la
bacteria
Sobrevive
la bacteria
* PFP de alta afinidad por la Meticilina.
** PFP de muy baja afinidad por la Meticilina
Esta es producto de un gen mecA
presente sólo en el cromosoma del
S. aureus resistente a la Meticilina.
Enterococos
PFP5 (muy baja afinidad)
Ej. Cefalosporinas
Neumococos
PFP 1a, 2b y 2x alteradas,
con afinidad disminuida
Producción de ß-lactamasas:
Constituye el mecanismo más importante de
resistencia a los ß-lactámicos
¿Cómo se producen estas enzimas
en las distintas clases bacterianas?
Bacterias
Gram +
Presencia de antibióticos
(Acción inductiva)
Resistencia con efecto
poblacional
Síntesis y secreción al
exterior de las enzimas
Destoxificación
del medio externo
¿Cómo se producen estas enzimas
en las distintas clases bacterianas?
Bacterias
Gram -
Inactivación del antibiótico
a su paso al periplasma
Síntesis de ßlactamasas en forma
constitutiva
Secreción al
periplasma
Solución temporal
Desarrollo de análogos sintéticos de las penicilinas con
capacidad de inhibir la actividad de las ß-lactamasas.
Ej. ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam.
Mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos:
Alteraciones en los puntos de unión en el ribosoma
bacteriano. Ej. Resistencia a la estreptomicina.
 Reducción e el acceso de los aminoglucósidos al
citoplasma bacteriano (resistencia cruzada). Ej.
Observado en bacilos Gram - y estafilococos.
Síntesis de enzimas bacterianas capaces de modificar la
estructura química de los diferentes aminoglucósidos.
(Más importante desde el punto de vista clínico.)
Consecuencias de la modificación enzimática:
Bloqueo del paso del antibiótico a través de la
membrana.
Formación de un compuesto inactivo incapaz de
alterar las funciones de los ribosomas.
Tipos de enzimas inactivadoras:
Acetiltransferasas
Acetilación de un
grupo amino
Adeniltransferasas
Fosfotransferasas
Adenilación y
fosforilación de un
grupo hidroxilo
Mecanismos de resistencia a los macrólidos:
Resistencia intrínseca de bacterias gramnegativas
(enterobacterias): Dificultad del antibiótico para
atravesar la membrana externa de la pared por ser
una base débil.
Mutación cromosómica provocando alteraciones en el
sitio de fijación de la subunidad 50 S. Ej. S. pyogenes, E.
coli, Bacillus subtilis
Alteración en el ARN ribosómico de la subunidad 50
S: Son mediadas por la transferencia de plásmidos
que contienen el gen de una ARN-metilasa
metilación de la adenina.
Inactivación
enzimática por esterasas y fosforilasas
bacterianas.
Ej. E. coli (esterasa que hidroliza el anillo lactónico
en macrólidos de 14 átomos)
CMI de 4.000µg/ml.
Las resistencias a los macrólidos
pueden ser cruzadas entre los diferentes
componentes del grupo, aunque, puede
variar en dependencia de la cantidad de
átomos presentes en la molécula.
Mecanismos de resistencia a las quinolonas:
Resistencia de tipo cromosómico:
a) Impermeabilidad de la pared celular
b) Mutación de la enzima sobre la que actúan
Resistencia por plásmidos (rara):
a) Modificación enzimática de la subunidad A de la
girasa.
b) Impermeabilidad originada por modificación de
polisacáridos de la pared celular alterándose
consigo las porinas. Ej. Klebsiella, Enterobacter,
Serratia y Pseudomonas.
Alarmante
Con la comercialización y el uso probablemente
abusivo de las modernas fluorquinolonas se ha
observado un notable incremento de las resistencias,
especialmente en bacilos gramnegativos.
Esta situación obliga a considerar de forma
muy rigurosa las indicaciones de estos
quimioterápicos.
Mecanismos de resistencia a las sulfamidas:
Mutaciones cromosómicas espontáneas:
a) Superproducción de PABA ( S. aurueus, N.
gonorrhoeae).
b) Cambio estructural de la tetrahidropteroico
sintetasa. ( E. coli).
Transferencias de plásmidos (factor R):
a) Disminución de la permeabilidad celular a las
sulfamidas.
b) Producción de enzimas resistentes a su acción.
Mecanismos de resistencia al Trimetoprim:
Cambios en la permeabilidad celular.*
Disminución de la capacidad de fijación fármacobacteria.*
Superproducción a alteración
dihidrofolato reductasa.**
de
la
enzima
* Obedecen a mutaciones cromosómicas
** Alteración enzimática codificada por un plásmido (factor R)
La resistencia de
microorganismos a los
antibióticos es un problema
progresivo con tendencia a
empeorar si no se toman
medidas al respecto.
Uso de
antibiótico
Cepas
resistentes
Nuevas
cepas
resistentes
Nuevos
antibióticos
Sugerencia
Al construir una pared no debemos
fijarnos sólo como queda el ladrillo que nos
toca colocar, sino en como se ve la pared en
su totalidad.