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La resistencia bacteriana :
un problema relevante
Elizabeth Bogdanowicz
Médica Infectóloga Pediatra
Hospital de Clínicas Ftad de Medicina UBA
Comité Nacional de Infectología SAP
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
Al comienzo del siglo XXI nos vemos enfrentados a tres grandes
desafíos:
el número creciente de pacientes inmunocomprometidos
en los cuales la terapia antibiótica pierde efectividad,
la aparición de nuevos patógenos y la reaparición con
mayor virulencia de otros ya conocidos (enfermedad de
Lyme, enfermedad de los legionarios, síndrome de shock
tóxico, virus Ebola y Marburg, fiebre de Lassa, hepatitis C,
hantavirus, HIV)2,
la incrementada resistencia bacteriana a los antibióticos.
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
El diagnóstico infectológico se ha perfeccionado
significativamente en los últimos años,permitiendo una
identificación más precisa de los agentes causales de las
infecciones.
Las técnicas de análisis del ADN permiten la rápida
caracterización de los microorganismos.
La biología molecular es capaz de establecer vínculos entre
casos relacionados, posibilitando un mejor seguimiento y
vigilancia epidemiológica.
La ingeniería genética ayuda a comprender los
mecanismos de resistencia y qué se puede hacer para
combatirla.
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
RESISTENCIA BACTERIANA
† Es la capacidad natural o adquirida de una
bacteria de permenecer refractaria a los efectos
bactericidas o bacteriostáticos de un antibiótico.
† En la clínica resulta en la imposibilidad de realizar el
control de la infección y la erradicación del agente
patógeno causal, con el consiguiente aumento en la
mortalidad por enfermedades infecciosas
† En el laboratorio se expresa como un incremento
significativo en la concentración mínima (CIM) para
inhibir el crecimiento del microorganismo en el
antibiograma.
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
Resistencia antibiótica natural (intrínseca) es
propia de cada familia, especie o grupo bacteriano.
La resistencia adquirida es variable y es adquirida
por una cepa de una especie bacteriana.
Se estudia con la realización del antibiograma
La resistencia bacteriana :
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La aparición de resistencia se produce por dos factores
fundamentales:
la existencia de genes determinantes de la aparición de un
mecanismo de resistencia, que pueden ser transferidos entre células
bacterianas de una misma cepa o cepas diferentes,
convirtiendo la resistencia en un fenómeno transferible
y
el uso amplio de antibióticos que ejercen una presión de selección
que favorece la supervivencia de cepas que portan y expresan genes
determinantes de resistencia.
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INACTIVACIÓN
ENZIMÁTICA
Principales mecanismos
de resistencia
MODIFICACIONES
EN EL SITIO BLANCO
ALTERACIONES EN
LA PERMEABILIDAD
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† Las bacterias son capaces de adquirir resistencia en
función de su variabilidad genética.
† Nuevos mecanismos de resistencia pueden ser
adquiridos mediante mutación o mediante transferencia
de material genético entre células bacterianas de
especies relacionadas o diferentes.
† Estos genes de resistencia pueden estar codificados en
el material genético cromosómico o extracromosómico
(plásmidos). Estos elementos tienen implicancias
epidemiológicas e incluso en algunos casos terapéuticas
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RESISTENCIA BACTERIANA
Diseminación por elementos móviles
Integrones
Plásmidos
Transposomas
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MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA ANTIBIÓTICA
Inactivación
enzimática
Penicilinas
Cefalosporinas
Aminoglicósidos
Cloranfenicol
Eritromicina
Modificación de
la
permeabilidad
de la
membrana
celular
Penicilinas
Cefalosporinas
Fluoroquinolonas
Disminución
de la
concentración
intracelular
Tetraciclinas
Modificación
de la
estructura de
las
proteínas
blanco
Penicilinas
Cefalosporinas
Aminoglucósidos
Antibióticos que inhiben la síntesis de la pared celular
(b-lactámicos y Glucopéptidos)
Sitios blanco
Defensas
bacterianas
Proteínas fijadoras de
PBP que no fijan
penicilinas (PBP)
antibióticos
responsables de la síntesis
y manutención de la
β-lactamasas que
pared celular
inactivan penicilinas y
cefalosporinas
Peptidoglicanos y
precursores
Precursores de
peptidoglicanos que no
fijan glucopéptidos
Perspectivas
futuras
Nuevos glucopéptidos
Antibióticos que interfieren en la función de
la subunidad 30s ribosomal
(Aminoglicósidos y Tetraciclinas)
Sitios blanco
Subunidad 30s ribosomal
Defensas
bacterianas
Perspectivas
futuras
Sitios de la subunidad
Nuevas clases de
30s alterados que no
antibióticos que actúan
fijan antibióticos
en la iniciación y
continuación de la
síntesis proteica
Enzimas que
inactivan
Aminoglicósidos
Bombas de eflujo que
expulsan tetraciclinas
de la pared celular
Antibióticos que atacan la función de la subunidad 50s ribosomal
y la traslación proteica (Macrólidos)
Sitios blanco
Defensas
bacterianas
Perspectivas
futuras
Sitio de fijación de la
transpeptidación en la
subunidad 50s
ribosomal
Alteración del sitio de
fijación
Nuevas clases de
antibióticos que actúan
en
la iniciación y la
continuación de la
síntesis
proteica
Antibióticos que atacan la replicación y transcripción del DNA
(Fluoroquinolonas y rifampicina)
Sitios blanco
DNA girasa y
topoisomerasas
RNA polimerasa
Defensas
bacterianas
Perspectivas
futuras
Enzimas que no fijan
fluoroquinolonas y
rifampicina
Fluoroquinolonas de
última generación
COCOS GRAM POSITIVOS RESISTENTES
Streptococcus pneumoniae resistente a
pencilina
Staphylococcus aureus meticilino resistente
Staphylococcus coagulasa negativo meticilino
resistente
Staphylococcus con resistencia intermedia a
vancomicina (GISA)
Enterococcus con alto nivel de resistencia a
aminoglucósidos
Enterococcus resistente a vancomicina
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†
La sensibilidad de los estafilococos a los
glucopéptidos va disminuyendo sensiblemente
†
En 1997 se identificaron los primeros 4 casos de
sensibilidad intermedia a estos antibióticos (GISA) en
pacientes que compartían los siguientes cuatro criterios:
„
„
„
„
Infección previa con MRSA
Uso repetido y prolongado de vancomicina
Diálisis
Pobre respuesta clínica a vancomicina
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PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO DE
ADQUISICION DE BACTERIEMIA POR EVR
† El uso previo de vancomicina se ha identificado
como un importante factor de riesgo.
Otros factores a tener en cuenta son
† Estadía hospitalaria prolongada
† Infección nosocomial previa
† Número de días en la UTI sin aislamiento
† Proximidad de un caso
† Enfermedad de base severa
† Neutropenia
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MECANISMOS DE RESISTENCIA EN COCOS
GRAM POSITIVOS
Producción de beta lactamasas
Cambio en las proteínas ligadoras de
Penicilinas
Cambio en la estructura del sitio blanco de
la acción del ATB
Eflujo activo
Bacilos Gram Negativos Resistentes
† Enterobacterias BLEA
† Enterobacterias BLEE
† Cepas KPC
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Mecanismos de resistencia en
Bacilos Gram Negativos
†
Alteración de las porinas lo que cambia la capacidad de entrada del
antibiótico dentro de las células
†
Alteraciones del funcionamiento de las bombas que eliminan el
antibiótico de su interior por mecanismos de eflujo .
†
Cambios en sus proteínas ligadoras de penicilina (PLP) como
mecanismo de resistencia a los antibióticos β lactámicos, aunque
esto es muy poco relevante y no tiene la magnitud que demuestra
en los cocos Gram positivos
†
El mecanismo más importante por el cual adquieren resistencia a
los antibióticos β lactámicos es por la síntesis de diferentes tipo de
β lactamasas.
La resistencia bacteriana :
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† K. pneumoniae carbapenemasas (KPCS) se describió
por primera vez en 2001
†
2 enzimas CPK están codificadas en los segmentos de
genes que se pueden transmitir entre bacterias por
plásmidos.
† Las bacterias con enzimas CPK puede inactivar todas
las penicilinas, cefalosporinas, aztreonam y la mayoría
de los carbapenémicos importante.
† La resistencia KPC puede coexistir con otros
mecanismos de resistencia en bacterias gramnegativas - incluyendo presencia de BLEE y
resistencias a fluoroquinolonas, aminoglucósidos
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
†
Los microorganismos con resistencia KPC han aparecido como un
fenómeno cada vez más extendido.
†
Se está haciendo necesario pruebas de apoyo en el antibiograma
basado en la prescripción de antibióticos de uso posible
†
Las infecciones por microorganismos KPC tienden a ocurrir en
pacientes con múltiples comorbilidades.
†
La mortalidad relacionada con la infección por microorganismos KPC
es alto.
†
Los métodos de laboratorio para detectar la resistencia KPC están
aún en proceso de formalización.
†
las infecciones por microorganismos KPC tienen muy pocas opciones
terapéuticas.
Bacilos Gram Negativos No Fermentadores
† Pseudomonas aeruginosa
† Stenotrophomona maltophilia
† Acinetobacter
† Burkholderia cepacia
La resistencia bacteriana :
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Mecanismos de resistencia en
Bacilos Gram Negativos No Fermentadores
†
Resistencia por producción de β lactamasas
†
Adquisición de β -lactamasas secundarias plasmídicas
†
Resistencia por baja permeabilidad de la membrana externa: la OprD es
una proteína que funciona a manera de canal de entrada de los
aminoácidos básicos y de los carbapenem , conocida con el nombre de
porina
†
Resistencia medida por las bombas de eflujo activo del antibiótico hacia
el exterior: este es un mecanismo descrito más recientemente y el cual
se evidenció cuando toda la resistencia a los β lactámicos diferentes a
los carbapenem no pudo ser atribuida completamente a la baja
permeabilidad de la membrana externa.
†
Resistencia por alteración del sitio blanco: este mecanismo de
resistencia no es frecuentemente encontrado en P. aeruginosa pero
cuando aparece condiciona resistencia a los β -lactámicos .
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
La resistencia creciente se debe a varios factores:
Exposición continua de los gérmenes a concentraciones
subinhibitorias de antibióticos, con la consecuente presión de
selección
Mayor severidad de las enfermedades infecciosas
Pacientes inmunocomprometidos
Nuevos dispositivos y procedimientos invasivos
Creciente introducción de organismos resistentes desde la
comunidad
Prácticas inadecuadas para el control de infecciones
La resistencia bacteriana :
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Para enfrentar esta situación se han sugerido algunas estrategias
Usar antibióticos de espectro restringido en lugar de los de amplio
espectro para tratar patógenos conocidos
Supervisar periódicamente la flora hospitalaria y de las unidades de
cuidados intensivos, así como los perfiles de resistencia a fin de
adecuar el uso de antibióticos
Limitar la duración de la profilaxis quirúrgica
Rotación de antibióticos (antibiotic cycling) para el uso empírico y
profiláctico
Poner en práctica la estrategia del de-escalonamiento en la terapéutica
de las infecciones nosocomiales
Disminución del uso de los antibióticos con animales y en agricultura
Es de vital trascendencia reconocer que cada vez que se
prescribe un antibiótico se ejerce una acción de alto impacto
biológico sobre el huésped y sobre el medio ambiente
La resistencia bacteriana :
un problema relevante
EL USO DE ATB ESPECIALES Y DE ALTO COSTO
DEBERIA SER RESORTE DEL INFECTOLOGO
U OTRO MEDICO ESPECIALMENTE ENTRENADO ,
ASI COMO UN PROCEDIMIENTO INVASIVO
ES REALIZADO POR QUIEN
ESTA CAPACITADO PARA ELLO
Kunin C.M.
Muchas gracias por su atención !!