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AMENAZA DE PARTO PREMATURO REVISIÓN DEL PROTOCOLO 02 Febrero 2015 Dra. Lourdes González – Servicio de Ginecología Dr. Francesc Puigventós – Servicio de Farmacia 2015 INCIDENCIA • El PP ha permanecido incambiable durante las 2 últimas décadas, a pesar de los avances perinatales. • En 2011 la tasa de parto pretérmino en el mundo fue del 11%, con un rango del 5% (regiones de Europa) al 18% (regiones de África), en EEUU de 11,7% y en HUSE de 11,9%. 2003-2014 2 2014 DIAGNÓSTICO 2015 Basado en criterios clínicos: • Contracciones uterinas regulares y dolorosas acompañadas de dilatación cervical y borramiento del cérvix . • La medida de la longitud del cérvix (<25mm) ayuda a apoyar o excluir el diagnóstico de APP, clave para evitar la administración indiscriminada de tocolíticos. • 50% de las pacientes hospitalizadas por APP tienen el parto a término. • < 10% de las mujeres con contracciones tienen el parto dentro de 7 días. 3 2014 TRATAMIENTO 2015 OBJETIVO Retrasar el parto al menos 48 horas para poder administrar Corticoides a la madre y conseguir una mejoría en los resultados perinatales . NIFEDIPINO Fármaco bloqueante de los canales del calcio que ha demostrado ser útil en la inhibición del PP. Su mecanismo de acción consiste en bloquear directamente el flujo de iones de calcio a través de la membrana celular. El nifedipino es el único tocolítico que ha demostrado: 1. 2. 3. 4. Efectos beneficiosos neonatales Buen perfil de seguridad Administración por vía oral Coste inferior a otras alternativas 4 NIFEDIPINO EN NUESTRO HOSPITAL 2003 •Protocolo de APP aprobado por Comisión de Farmacia y Terapéutica de HUSD. •Contempla Nifedipino como tocolítico de elección en la APP. •Con indicación no registrada en ficha técnica y necesidad de CI de la paciente. Actualización: 2006 2008 2012 2014 inclusión de Estrategias Preventivas del PP: • • • Pesario cervical Progesterona vaginal Cerclaje EN ESPAÑA Diciembre 2013: Especialidad de nifedipino en solución oral. Aprobada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios con la indicación de APP . 5 NIFEDIPINO PROTOCOLO APP 2012: AJUSTAMOS LA DOSIS DE NIFEDIPINO (Guía Clínica de Tocolisis 2011 del RCOG ): Recomienda dosis inicial de nifedipino de 20 mg seguido de 10mg 3 o 4veces/día, indicando que DOSIS SUPERIORES a 60 mg se asocian a un aumento de las reacciones adversas de Cefalea e Hipotensión (Revisión sistemática, Khan K. et al. 2010) - 1 Dosis de recuerdo de corticoides de rescate 6 AGENTES TOCOLÍTICOS EFICACIA 2004 Betamiméticos vs Placebo Anotayanonth S, Cochrane 2004 100,00% 80,00% 76,80% 60,90% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00% Parto después de 48 h Betam im éticos Placebo p<0,05 Tabla 6. Eficacia Betamiméticos vs placebo Prolongación < 48 h Prolongación > 48 h RR 0,63 0,79 p Betamimeticos Placebo 0,00001 23,2 % 39,1% <0,05 76,8 % 60,9% RAR 15,9% 15,9% NNT 6,2 6,2 Efecto moderado respecto a placebo 7 2004 AGENTES TOCOLÍTICOS 3 METANÁLISIS 1. King JF, Flenady VJ, Papatsonis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Bloqueadores de los canales de calcio para la inhibición del trabajo de parto prematuro. Biblioteca Cochrane Plus, 2003(2008). 12 ECR – 1.029 gestaciones CONCLUSIÓN Se prefieren los bloqueantes de los canales de calcio a los betamiméticos debido a que se asocian a: • • • Reducción significativa de partos en los 7 días posteriores al tratamiento y antes de las 34 semanas. Menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos . Mejor resultado neonatal ya que disminuye: Frecuencia del SDR Enterocolitis necrotizante Hemorragia intraventricular Ictericia neonatal Muerte neonatal 8 8 2008 AGENTES TOCOLÍTICOS 3 METANÁLISIS 2. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Antagonistas de receptores de oxitocina para la inhibición del trabajo de parto prematuro. Biblioteca Cochrane Plus, 2008. 6 EC – 1.700 gestaciones (2: Atosiban vs Placebo | 4: Atosiban con otros Tocolíticos) CONCLUSIÓN Atosiban causó menos efectos adversos que los betamiméticos. No logró demostrar la superioridad sobre los mismos o sobre el placebo en cuanto a la eficacia tocolítica y tampoco en los resultados neonatales. 9 AGENTES TOCOLÍTICOS 3 METANÁLISIS 2011 3. Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor: A systematic review and metananalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 134 21-20. Compared with women receiving β2-adrenergicreceptor agonists, those using nifedipine: • Had a statistically significant reduction in the risk of delivery within 7 days of initiation of treatment (37.1% vs 45.0%). NNT is 12 26 ECR – 2.179 gestaciones CONCLUSIÓN • • • Nifedipino es superior a los beta agonistas y al sulfato de magnesio. Nifedipino presenta mejores Resultados Neonatales. Es mejor tolerado que los beta agonistas y que el sulfato de magnesio Solo incluye un ensayo comparativo del nifedipino vs atosibán, sin diferencias en resultados de eficacia. Caritis SN: Metaanalisys and labor inhibition therapy, Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 95-96 Overall reduction in: • Respiratory distress syndrome (10.9% vs 16.8%; NNT 16) • Necrotizing enterocolitis (0.4% vs 3.4%; NNT, 37) • Intraventricular hemorrhage (8.5% vs 16.5%;; NNT 13) • Neonatal jaundice (43.2% vs 60.6%; NNT 6) • Admission to NICU (26.6% vs 34.3%; NNT, 12) • No statistically significant differences were seen for perinatal mortality, fetal and neonatal death, neonatal sepsis, neurodevelopmental delay at 2 years of age, and psychosocial and motor function at 9–12 years of age. 10 2009 -2011 SULFATO DE MAGNESIO NEUROPROTECCIÓN La revisión de la Cochrane (Doyle LW 2009) (6) incluye los 5 ensayos clínicos y establece el beneficio del sulfato de magnesio como neuroprotector. El NNT (numero de mujeres que es necesario tratar para beneficiar a un recién nacido y evitar una parálisis cerebral es de 63 (IC 95%: 43-87)). La disminución absoluta es de 1,7 %. En las conclusiones indican que se apoya el tratamiento con sulfato de magnesio en las mujeres con riesgo de parto prematuro como un agente neuroprotector contra la parálisis cerebral del recién nacido. SULFATO DE MAGNESIO NEUROPROTECCIÓN OTROS METANÁLISIS: Resultados a largo plazo (edad escolar) después de la profilaxis con SO4Mg. Solo se dispone de un ensayo clínico (Doyle LW JAMA 2014). El estudio incluyó datos de seguimiento de 669 niños (edad media de 8,4 años). -SO4Mg y placebo presentaron tasas similares de parálisis cerebral (8% vs 7%) , función motora anormal (27% vs 27%), y presentación de otras alteraciones neurológicas, cognitivas y del comportamiento en la edad escolar. -Pero la exposición de magnesio se asoció con una tendencia hacia la mejora de la supervivencia: Mortalidad 14% (88/629) en el grupo de magnesio y 18% (110/626) en el de placebo. RR 0,80 (IC95%: 0.62- 1.03). p: 0,08. SULFATO DE MAGNESIO NEUROPROTECTOR SULFATO DE MAGNESIO NEUROPROTECTOR 2005 SULFATO DE MAGNESIO NEUROPROTECTOR, COMPATIBLE CON NIFEFIPINO 2015 ACTUALIZACIÓN EN TOCOLISIS 2008 Recomendaba Nifedipino en cualquier edad gestacional. 2011, 2014 y 2015 • 32 a 34 semanas: Indica Nifedipino como 1ª línea de trto. • 24 a 32 semanas: Candidatas a tocolisis y sulfato de magnesio para la neuroprotección, sugiere Indometacina en 1ª línea (Grado 2C) y Nifedipino en 2ª línea (Grado 2C). 16 2014 Tocolíticos para Tto. de APP 17 2014 Tocolíticos para Tto. de APP 18 Dic. 2014 CORTICOIDES EN RPM Administrar un curso de corticosteroides entre 23 y 34 semanas para mejorar la maduración pulmonar fetal (Grado 1A). Significativamente reducidas por el Tto. con corticoides, sin un aumento de infección materna o neonatal (2 ECR): • • • • • Muerte neonatal síndrome de dificultad respiratoria (SDR) hemorragia intraventricular (Hiv) enterocolitis necrotizante (ECN) duración de la asistencia respiratoria neonatal TERAPIA DE RESCATE Es controvertida ya que los datos disponibles sobre los beneficios y los daños potenciales no son claros. Es razonable administrar 1 sola dosis de corticoides (12mg Betametasona), cuando : • Alto riesgo de parto dentro de los próximos 7 días, • Han pasado más de 2 sem. del curso inicial de corticosteroides prenatales , • El curso inicial se administró antes de 28 semanas de gestación. 19 TOCOLISIS EN RPM 2014 Tocolytics for preterm premature rupture of membranes. Mackeen AD, Seibel-Seamon J, Muhammad J, Baxter JK, Berghella V. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb Review. CONCLUSIONES No hay evidencia suficiente para apoyar el tratamiento tocolítico en mujeres con RPM, ya que se ha visto un aumento de corioamnionitis materna sin beneficios significativos en el niño. Sin embargo, en los estudios no se administraron sistemáticamente antibióticos para aumentar el periodo de latencia ni corticoides, los cuales ahora son considerados el estándar de cuidado. 20 NEUROPROTECCIÓN La evidencia no apoya el uso de SO4Mg como agente tocolítico en mujeres con APP. Es ineficaz para retrasar el parto, y puede estar asociado con un riesgo aumentado de muerte neonatal (en contraste los efectos beneficiosos del SO4Mg para Neuroprotección en la madre, feto y RN, han sido demostrados). 2014 2014 21 2015 NEUROPROTECCIÓN RECOMENDACIONES • En caso de riesgo de parto prematuro, administración prenatal de SO4Mg (Grado 2B). Se ha demostrado (ECR) una disminución del riesgo de parálisis cerebral y disfunción motora severa en RN; sin embargo, la posibilidad de riesgo mayor de muerte en un subgrupo de fetos o RN no ha sido excluido de manera concluyente. • SO4Mg se administra cuando el parto es inminente. • Limitamos SO4Mg para la neuroprotección para embarazos de < 32 semanas de gestación. • Dosis de carga intravenosa de 4gr. seguido de 1gr/h. Debe suspenderse a las 24h, si no parto. Se aconseja evitar repetición del tratamiento en las mujeres que no han parido después de un curso inicial de SO4Mg (Grado 2C). 22 PROTOCOLO APP NOVEDADES 2012 a 2015 • En caso de RPM, administrar Corticoides antenatales en embarazos de menos de 34 semanas, para aumentar la maduración pulmonar fetal (Grado 1A). • En mujeres con RPM y APP, no hay evidencia suficiente para apoyar el tratamiento tocolítico, ya que se ha visto un aumento de corioamnionitis materna sin beneficios significativos en el niño. En los estudios no se administraron sistemáticamente antibióticos para aumentar el periodo de latencia ni corticoides, los cuales ahora son considerados el estándar de cuidado. • La principal indicación para tocolisis en caso de RPM, es retrasar el parto 48h. para permitir la administración de corticoides. • En caso de RPM y APP, no se debe administrar tocolisis después de la semana 30, con la formulación en solución oral de Nifedipino (NifePar – Ficha técnica). • Evitar repetición del tratamiento en las mujeres que no han parido, después de un curso inicial de SO4Mg (Grado 2C). 23 Available online 6 September 2014 La experiencia en el tratamiento de la APP con nifedipino, en el Hospital Universitari Son Espases puede aportar datos sobre de efectividad y efectos adversos maternos y neonatales 24 MATERIAL Y MÉTODOS 1º PERIODO 2003-2004 (HUSD) PROSPECTIVO Todas las gestantes con APP que fueron elegibles según el protocolo de APP del hospital y a las cuales se administró al menos la 1ª dosis de nifedipino, y fueron seguidas conjuntamente con sus RN hasta 1 mes después del parto. 2º PERIODO Enero-Diciembre 2008 (HUSD) RETROSPECTIVO Todas las gestantes diagnosticadas de APP según el protocolo del hospital y a las cuales se administró tocolisis con nifedipino . Datos obtenidos mediante revisión de la historia clínica e informe de alta de las madres y de los RN. 25 CRITERIOS INCLUSIÓN Entre las 24 y 34 semanas de gestación y con diagnóstico de APP (criterios de la American College of Obstetricians and Gynecologists): 4 contracciones regulares o más durante 20 minutos objetivadas mediante registro cardiotocográfico junto con cambios cervicales documentados. Los cambios cervicales: • Dilatación de 1-2 cms • Borramiento cervical de al menos un 80% • En caso de dudas, longitud cérvix < 25 mm, mediante ETV. 26 TRATAMIENTO DOSIS INICIAL 30 mg de nifedipino Se emplearon cápsulas de 10 mg de liberación normal (Adalat®) y administración oral (no sublingual). DOSIS MANTENIMIENTO 20 mg cada 4-6-8h, durante 24-48 horas. SUSPENSIÓN Tras la administración de la 2º dosis de corticosteroides. Cuando la paciente venía de otro centro con otra tocolisis iniciada, se continuó con la misma sin cambiar a nifedipino, por el riesgo potencial asociado a la acumulación de 2 tocolíticos y sus posibles efectos secundarios No se realizaron tratamientos de mantenimiento ni repetición de ciclos de tratamiento, dado que no está contrastada su utilidad. 27 EFICACIA DE TOCOLISIS 1. Prolongación de la gestación de al menos 48 h 2. Administración de las 2 dosis de betametasona contempladas en el protocolo. PROLONGACIÓN PARTO (%) HUSE King et al. 2008 Conde-Agudelo et al. 2011 > 48 h 56 81 79 > 7 días 36 69 63 Los resultados de nuestro estudio parecen inferiores. • Estrictos criterios de inclusión • Falsos diagnósticos de APP, que se ha detectado en el 19% de las gestantes a las que inicialmente se administró nifedipino. (20% otros estudios). Evitar sobrediagnóstico – Éxito del Trto?¿. 28 EFECTOS SECUNDARIOS MATERNOS 1º PERIODO (n:56 gestantes) 3 episodios de HIPOTENSIÓN LEVE (TA < 90/50 mmHg). En 1 de ellas se había administrado la 2ª dosis de nifedipino antes del plazo de tiempo mínimo previsto (< 4 h.) 2º PERIODO (n:17 gestantes) Revisión sistemática y metaanálisis (Khan K et al. 2010), seguridad nifedipino: •16 ECC •Incidencia de hipotensión : 39% Dosis diaria de nifedipino >60 mg 5 % < 60 mg 29 EFECTOS SECUNDARIOS RN 1º PERIODO (n:76 Recien Nacidos) • Infecciosas: 6 casos (la mayoría sepsis nosocomial por estancia prolongada en UCI) • Hemorragia IV: 2 casos • Enterocolitis N.: 1 caso 2º PERIODO (n:20 Recien Nacidos) () 30 MORTALIDAD NEONATAL 1º PERIODO (n=9) n= 2, NEONATAL PRECOZ (<6 días) Caso 1 2 Edad gesta cional (semanas) Peso al nacer (g) Emba razo Neonatal precoz (≤ 6 días) 24 680 único 24 640 gemelar Nec rops ia sí no* Causa de muerte neumonía intrauterina sepsis por E. coli Factores concomitantes - bolsa íntegra - rotura prematura de la bolsa, – FIV, – cerclaje. - diabetes gestacional , - hermano del nº 9 n=5, NEONATAL TARDÍA (7-27 días) Caso 3 Edad gesta cional (semanas) Peso al nacer (g) Emba razo Neonatal tardía ( 7-27 días) 27 825 trillizos gemelar Nec rops ia sí 4 24 675 sí 5 24 615 6 31 1.665 único sí 7 24 700 único no* sí Causa de muerte sepsis nosocomial** sepsis nosocomial** sepsis nosocomial** enterocolitis necrotizante grave hemorragia intraventricular III/IV Factores concomitantes - rotura prematura de la bolsa, - FIV, hermano de nº 8 (tercero vive sano) - hermanos - hemorragia intraventricular III, - sepsis por E. coli, - apendicitis materna complicada (peritonitis) que precisó cirugía durante la gestación - sin rotura de membranas, - corioamnionitis aguda y villitis incipiente, - parto 3 horas 31 después de la 1ª dosis de nifedipina MORTALIDAD NEONATAL 1º PERIODO (n=9) n=1, INFANTIL(>28 días) Caso 8 Edad gesta cional (semanas) Peso al nacer (g) Infantil (≥ 28 días) 27 680 Emba razo Nec rops ia trillizos no* Causa de muerte sepsis nosocomial** Factores concomitantes - rotura prematura de la bolsa, - FIV, hermano de nº3 (tercero vive sano) n=1, NO CLASIFICABLE (Por peso <500g) Caso 9 Edad gesta cional (semanas) Peso al nacer (g) Emba razo Nec rops ia No clasificable (por peso < 500 g) 24 495 gemelar no* Causa de muerte ─ Factores concomitantes - < 500 g, - rotura prematura de la bolsa, - FIV, - cerclaje, - diabetes gestacional, - hermano nº 2 32 MORTALIDAD NEONATAL 2º PERIODO (n=1) n=1, NEONATAL TARDÍA (9 días) Caso Edad gesta cional (semanas) Peso al nacer (g) Emba razo Nec rops ia Causa de muerte Factores concomitantes 10 25+5 730 único Sí encefalopatía hipóxicoisquémica / Infartos bilaterales de los colículos superiores de la sustancia gris, asociados a períodos severos de hipotensión -Placenta: Coriamnionitis aguda. - Madre primigesta, esterilidad, con cerclaje por IC ( dí a-9) -TRATAMIENTO DE APP. DIA 1 16:45h: 30mg Nifedipino oral + 12mg Betametasona IM. 19:30h: 2 amp. Buscapina compositum (EV) 20:35h: TA 91/42 20:45h: TA 101/58 20mg Nifedipino DIA 2 01:00h: TA 99/44 02:45h: TA 99/49 20mg Nifedipino 08:45h: TA 100/49 20mg Nifedipino 14:45h: 20mg Nifedipino 16:45h: TA 100/50 - 12mg Betametasona IM DIA 4: PARTO ESPONTÁNEO. APGAR 1-4 / pHAU=6.47 En este caso la gestante recibió también durante el tratamiento con nifedipino, 2 ampollas de metamizol + escopolamina vía IV (Buscapina compositum), y aunque las cifras de TA registradas estuvieron al límite del protocolo y la gestante no tuvo clínica de hipotensión, no se puede descartar que nifedipino haya contribuido a la reacción adversa. 33 DISCUSIÓN • Se han publicado casos de: Edema agudo de pulmón Infarto agudo de miocardio Hipoxia Fibrilación auricular Disnea • Estos efectos adversos se han dado cuando se habían obviado algunas de las precauciones de uso del nifedipino: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Criterios estrictos de indicación de la tocolisis Administración vía oral no sublingual, Respetar la dosis y la posología recomendadas Vigilancia de la TA y de la frecuencia cardiaca Registro cardiotocográfico 1 h después de la primera dosis de nifedipino Mantener o repetir según dinámica uterina y siempre a las 24 h. No asociar a fármacos vasoactivos: ritodrine, sulfato de magnesio ni atosiban 8. No prescribir en caso de cardiopatía, hipertiroidismo, hipertensión arterial, hipotensión (< 95/50 mm Hg) 9. Precaución en embarazos múltiples. En nuestra serie no ha ocurrido ninguno de estos efectos adversos 34 CONCLUSIONES La tocolisis con nifedipino es efectiva y segura si se respetan las precauciones de uso de forma estricta, registrando una baja incidencia de efectos adversos maternos y fetales. 35 MUCHAS GRACIAS DUDAS SOBRE Nife-Par® 1. Registro cardiotocográfico después de la primera hora de tratamiento (Registro Contínuo) 2. Dosis GUIAS RCOG 2011 ACOG 2012 UpToDate 2014 SEGO 2012 NIFEPAR DOSIS INICIAL 20mg 30mg 20mg 20-30mg 10mg SEGUIMIENTO <24h SEGUIMIENTO 24 – 72h 10-20mg cada 6-8h 10-20mg cada 4-6h 20mg en 90min. /20mg cada 3-8h. 10mg cada 20min. (<40mg 1ªh) /20mg cada 4h 10mg cada 8h 7,5mg cada 15min. (<40mg 1ªh) / 15mg cada 6-8h 15mg cada 6-8h DOSIS TOTAL 60mg/dia MÁXIMO 48h 180mg/dia 72h 160mg/dia 3. Precaución en casos de embarazos múltiples (riesgo de edema pulmonar / experiencia clínica limitada) 4. Hipotensión severa con una presión sistólica <90 mm Hg. 5. Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento se debe a la mayor velocidad de absorción. Forma galénica sólida VS nueva forma de Nifedipino en solución. ¿Riesgo de Hipotensión? 6. No se trata ni de un ensayo clínico, ni de un estudio observacional, se trata de práctica clínica habitual y trabajar entre todos en el diseño de estudios y ensayos a futuro. 7. Nife-Par® contine un 44% de etanol, y se advierte que su contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas, enfermedades hepáticas o epilepsia. 8. Dosis Total Diaria: No superar los 160 mg de nifedipino/día 37 9. RPM después de las 30 semanas de gestación (No Nife-Par) Nife Par: Dossier de valor Valor terapéutico de Nife-Par® 5. Asesoramiento científico de Expertos de la AEMPS* (2006): CONCLUSIÓN: Existe base bibliográfica suficiente para garantizar la seguridad y eficacia de una nueva especialidad de Nifedipino de liberación inmediata en la indicación de manejo de la APP, siempre que se demuestre que la farmacocinética es la adecuada. 6. Los resultados del ensayo clínico requerido por la AEMPS , para comprobar la bioequivalencia entre la forma galénica sólida y la nueva forma galénica de Nifedipino en solución, demostraron: Ambas formulaciones de Nifedipino son bioequivalentes en magnitud Nife-Par® es suprabioequivalente en velocidad; dicho comportamiento se debe a la mayor velocidad de absorción. NIFEDIPINO (Cápsulas 10mg) Vida media: 2-3h Duración de acción: 1 Dosis oral única >6h Pico de concentración (plasma): 30-60 min. Metabolizado: Hígado Excretado: Riñón UptoDate, 2014 38 *AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios RITODRINA NOVIEMBRE 2013 PARENTERAL COMPRIMIDOS 39 NIFEDIPINO – PROTOCOLO APP 2003 El nifedipino es el único tocolítico que ha demostrado: 1. 2. 3. 4. Efectos beneficiosos neonatales Buen perfil de seguridad Administración por vía oral Coste inferior a otras alternativas La eficacia de nifedipino es más sólida y documentada que la de otros tocolíticos, entre ellos la indometacina. La seguridad del nifedipino en gestantes candidatas a SO4Mg como Neuroprotector, está también documentada, siguiendo las precauciones del Anexo 3 del protocolo. 2011 ANEXO3: “La administración de SO4Mg en caso de parto inminente (>4cm.), puede realizarse después de la suspensión del nifedipino, según indican diversas guías clínicas (SOGC 2011, ACOG Reeves SA 2011) y estudios.” 40 CRITERIOS EXCLUSIÓN • • • • Tratamiento previo con otro tocolítico diferente al del protocolo TA ≤ 95/50 mmHg Registro cardiotocográfico no reactivo Sospecha de corioamnionitis 41 RESUMEN DE RESULTADOS • La prolongación del parto fue superior a 48h en el 56,2% • Se administraron 2 dosis de betametasona en el 69,9% • La incidencia de reacciones adversas maternas fue del 29,4%, principalmente hipotensión leve. • De los 99 RN: 10 fallecimientos principalmente por complicaciones infecciosas y bajo peso y, 1 caso de encefalopatía hipóxico-isquémica. • La mortalidad neonatal no se ha relacionado con la administración de nifedipino en ninguno de los casos, excepto en 1 caso de encefalopatía hipóxico-isquémica de un RN de 25 semanas de gestación, en la que no se puede descartar su contribución. 42 DISCUSIÓN • Reciente registro en España de una especialidad de nifedipino (NIFE-PAR) en forma de solución oral con indicación de APP. • NIFE-PAR presenta una absorción algo más rápida que las cápsulas, por lo que consideramos que, deben extremarse las precauciones para evitar los efectos secundarios: Dosis diaria total (<60mg) Límites de TA (100/60) Contraindicaciones establecidas en el protocolo Criterio estricto de indicación de la tocolisis, evitando su uso en falsas alarmas de PP Esencial para garantizar que la relación beneficio-riesgo sea la más favorable para las gestantes y para los RN. 43