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Mesa IV: Cáncer de Vejiga Papel de la Vinflunina en la enfermedad avanzada Dra Garcia Carbonero Hospital Virgen de la Salud Toledo CARCINOMA UROTELIAL AVANZADO *Sin tratamiento la supervivencia rara vez supera los 4 meses *Inicio decada 80: Cisplatino permite alcanzar supervivencia de 8 meses * Mediados de la década de los 80: M-VAC (metotrexatevinblastina-doxorubicina-cisplatino) se establece como tratamiento de elección de primera linea . Supervivencia 12 meses * Final década de los 90: Gemcitabina monoterapia RR 10-29% en 2ªlinea y 20-40% en 1ªlinea * 2000: M-VAC vs CDDP-Gemcitabina: equieficacia con perfil tóxico más favorable para CDDP-Gemcitabina * En Europa se establece CDDP-Gemcitabina como esquema de elección en 1ªlinea Cáncer urotelial estadio IV Estrategia de tratamiento en 2ª línea Cáncer urotelial avanzado o metastásico Estado del paciente QT de 1ª línea QT de 2ª línea GC Fit a CDDP M-VAC ? Régimen QT sin CDDP Paciente Unfit a CDDP (combinación carboplatino) Monoterapia o MTS (factores pronósticos negat.) No hay un tratamiento estándar de 2ª línea Se solía re-administrar la QT de 1ª línea si el tiempo a la recaída es 12 meses o usaban combinaciones o taxanos sin validación o bien usaban MTS Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea: tratamientos usados • Combinaciones estudiadas Author Autor y añoand de year of publication publicación Molecule Molécula Combinaciones NºNo. de of pacientes patients evaluados ORR RG(%) (%) evaluated Mediana Median supervivencia survival time (meses) in months Theodore, 2005 Lonafarnib + gemcitabina 33 30 11.5 Sweeney, 1999 Paclitaxel + ifosfamida 13 15 8 Kaufman, 2000 Meluch, 2001 Sternberg, 2001 Paclitaxel + gemcitabina Fechner, 2006 Albers 2008 Fase III 6 n.r 15 n.r 41 44-60 14.4 30 n.r 102 n.r* Krege, 2001 Docetaxel + ifosfamida 22 25 4 Bellmunt, 2002 Metotrexate + paclitaxel 20 32 5 Vaishampayan, 2005 Carboplatino + paclitaxel 44 16 6 Kouno, 2007 Carboplatino + paclitaxel (semanal) 35 32 7.8 Lin, 2007 Gemcitabina + ifosfamide 23 22 4.8 Ningún estudio randomizado ha validado ninguna de estas opciones, incluso Paclitaxelgemcitabina Incoherencia de los resultados Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea Monoterapia Autor y año de publicación Molécula Nº de pacientes evaluables RG (%) Mediana de supervivencia (meses) Author and year of publication Molecule No. of patients evaluated ORR (%) Blumenreich, 1982 Vinblastina 37 18 NR Pronzato, 1997 Ifosfamida 20 5 0.8 Witte, 1997 Ifosfamida 56 20 5.1 Mc Caffrey, 1997 Docetaxel 30 13 9.0 Papamichael, 1997 Paclitaxel 14 7 NR Vaughn, 2002 Paclitaxel 31 10 7.2 - Diferencias en las muestras de pacientes Joly, 2004 Paclitaxel 37 5 6.5 Lorusso, 1998 Gemcitabina 31 23 5.0 Gebbia, 1999 Gemcitabina 24 29 13.0+ - Mezcla de 1ª y 2ª líneas Albers, 2002 Gemcitabina 28 11 8.7 Witte, 1998 Topotecan 44 9 6.3 Dodd, 2000 Pirazoloacridina 14 0 9.0 Roth, 2002 Piritrexim 27 7 7.0 Wulfing, 2002 Lapatinib 59 2 4.2 Moore, 2003 Oxaliplatino 18 6 NR Sridhar, 2005 Bortezomib 11 0 NR Gomez-Albuin, 2007 Bortezomib 19 0 3.8 Rosenberg, 2008 Bortezomib 25 0 5.7 Dreicer, 2007 Epotilona B 45 12 8 Sweeney, 2006 Pemetrexed 47 28 9.6 Galsky, 2007 Pemetrexed 12 9 NR Gallagher, 2007 Sunitinib 45 9 NR Dreicer, 2008 Sorafenib 27 0 6.8 Los resultados de eficacia en 2ª líea de los ensayos en fase II de agentes únicos varían sustancialmente: - RG de 0 a 29% Gem activo y tolerado pero actualmente usado en 1ª línea Median survival time in months Estructura molecular de la vinflunina Nuevo agente antimicrotúbulo Unión de 2 átomos de desarrollado con tecnología de flúor en la posición C’20 de la molécula de química superácida catarantina Lugar considerado esencial para la actividad antitumoral Inaccesible por la química clásica VINFLUNINA • Nuevo alcaloide de la Vinca, que interacciona con la tubulina de forma reversible alterando la dinamica microtubular • Fase I: estudiaron 3 pautas de administración, semanal, dias 1y8 cada 3 semanas, y dia 1 cada 3 semanas • Farmacocinetica lineal, eliminación biliar 2/3, urinaria 1/3 • Toxicidad: Neutropenia, estreñimiento, mucositis • Se establece para estudios fase II, la pauta trisemanal, dosis 350 mg/m2, en base a los datos de farmacocinetica, y perfiles de seguridad y eficacia. • Una vez iniciados los ensayos fase II se disminuye la dosis a 320mg/m2 por presentar la dosis previa toxicidad hematologica excesiva Septiembre 2009: EMA aprueba el tratamiento con vinflunina en carcinoma urotelial avanzado tras fallo a tratamiento con sales de platino Ensayo clínico en fase III de vinflunina más tratamiento sintomático frente a sólo tratamiento sintomático tras un régimen con platino en carcinoma de células transicionales del urotelio avanzado Bellmunt, JCO 2009 Resultados de ensayos clínicos en fase II de vinflunina en 2ª línea de TCCU Nº de pts tratados Dosis inicial (mg/m² c3s) 51 320 17 % 3.0 6.6 151 320*/280** 15 % 2.8 8.2 Respuesta Mediana Mediana global SLP superviv (%) (meses) (meses) Culine et al. (BJC, 2006) Estudio europeo Vaughn et al. (Cancer,2009) Estudio americano * PS0 = 320 mg/m²/c3s ** PS0 con irradiación pélvica y PS1 = 280 mg/m²/c3s Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado • OBJETIVO PRIMARIO Comparar la duración de la supervivencia de vinflunina+BSC frente a sólo BSC en pacientes que hayan progresado tras un régimen con platino en primera línea. • OBJETIVOS SECUNDARIOS Comparar el supervivencia libre de progresión, tasa de respuestas, control de la enfermedad, beneficio clínico, tolerabilidad y calidad de vida de ambas ramas. Bellmunt, JCO 2009 Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado T4bN0M0 or TxN2-3 o M1 Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino R A N D O M I Z A C I O N Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático 2:1 Tratamiento sintomático (BSC) • Diseño del estudio de acuerdo con la asesoría de la EMEA y FDA. • Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario • Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006 • 83 centros activos de 21 países, pacientes reclutados: 370 (253/117) • Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas) Bellmunt, JCO 2009 Principales criterios de inclusión • Cáncer de urotelio con confirmación histológica. • Enfermedad irresecable localmente avanzada o metástasis a distancia. • Enfermedad medible o no medible. • Progresión documentada tras un régimen con platino en 1ª línea. • No se permitía tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo. • Estado funcional (ECOG) 0 -1, función renal (GFR > 40 ml/min.) Bellmunt, JCO 2009 Consideraciones estadísticas OBJETIVO PRIMARIO: Duración de la supervivencia • Hipótesis estadística: mediana de supervivencia (VFL + BSC: 6 meses frente a BSC 4 meses), = 5%, = 10% Diseñado para detectar significación estadística si la diferencia de supervivencia entre las ramas es de > 2 meses. • Análisis primario: población en ITT • Análisis secundario: población elegible y por protocolo • Análisis de sensibilidad (MS): análisis multivariado utilizando el modelo de Cox de acuerdo con los factores pronósticos Bellmunt, JCO 2009 Principales características de pacientes en la basal (N = 370) VFL + BSC (N= 253) BSC (N= 117) < 65 años > 65 años 135 (53.4) 118 (46.6) 60 (51.3) 57 (48.7) 0 1 72 (28.5) 181 (71.5) 45 (38.5) 72 (61.5) 60 [40; 60] < 40 Desconocido 134 (54.0) 104 (41.9) 10 (4.0) - 69 (59.0) 1 2 >3 62 (24.5) 87 (34.4) 104 (41.4) 31 (26.5) 39 (33.3) 47 (40.2) 187 (73.9) 87 (74.4) (N= 250) (N= 108) tras la quimioterapia previa (%) 82.4 86.1 Irradiación pélvica/abdominal previa (%) 22.5 22.2 Categorías de edad (n, %) Estado Funcional OMS (n, %) Aclaramiento de creatinina por categorías * (ml/min) (*en la población tratada) Número de órganos afectados Afectación visceral Pacientes que recaen o progresan en 6 meses 41 (35.0) 4 (3.4) 3 (2.6) El grupo de tratamiento con vinflunina tiene peor pronóstico al presentar una mayor proporción de pacientes con PS 1. Bellmunt, JCO 2009 Resultados de la eficacia Función distribución supervivencia Supervivencia global: población en ITT (N= 370) VFL + BSC N= 253 BSC N= 117 Nº de eventos 204 103 Nº censurados (%) 49 (19.4) 14 (12.0) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.6 (4.1, 7.0) VFL + BSC BSC Hazard ratio (95% CI) 0.88 (0.69, 1.12) Valor p* 0.2868 Supervivencia global (meses) * Stratified log rank test Objetivo primario : superar la supervivencia con vinflunina en más de 2 meses a la rama control. Bellmunt, JCO 2009 Resultados de eficacia Análisis multivariado de supervivencia global en población por ITT utilizando un modelo de riesgos proporcional de Cox Variables en la ranzomización Hazard Ratio (95% CI) Valor p* Grupo de tratamiento 0.77 (0.61, 0.98) 0.0360 Fosfatasa alcalina 0.62 (0.50, 0.79) < 0.0001 Hemoglobina 0.66 (0.52, 0.84) 0.0007 Afectación visceral 0.64 (0.48, 0.84) 0.0013 Estado funcional ECOG 0.48 (0.37, 0.63) < 0.0001 Irradiación pélvica 0.74 (0.56, 0.99) 0.0425 En este análisis multivariado preestablecido por ITT se observa el beneficio de vinflunina en todos los grupos de población con significación estadística y reducción del riesgo de muerte del 23% Bellmunt, JCO 2009 Población no elegible Población no elegible JVL + BSC BSC Más de 1 líneas de quimioterapia (QT) 1 0 Sin CCTU localmente avanzado o metastásico a la entrada del estudio 1 1 Sin progresión tras una 1ª línea de tratamiento conteniendo platino para la enfermedad avanzada 3 9 Pacientes que habían recibido QT (neo)adyuvante 4 6 Pacientes que recibieron QT durante el periodo de BSC 0 1 No tratados 5 0 Número total de pacientes no elegibles o con violaciones del tratamiento por protocolo* 9 10 Total 19 * Hay pacientes que cumplen varios criterios de inelegibilidad. Los pacientes no elegibles incluidos también justifican un peor pronóstico de la rama de Javlor® (pacientes que fueron incluidos en la rama de BSC sin haber progresado a la 1ª línea, pacientes incluidos en la rama de Javlor® que no fueron tratados, paciente que recibió quimioterapia en la rama de BSC), lo cual afecta al análisis en ITT. Bellmunt, JCO 2009 Resultados eficacia Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)] VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos 202 98 Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Función distribución supervivencia VFL + BSC BSC * Stratified log rank test Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99) Valor p* 0.0403 Supervivencia global (meses) Casi 3 meses de beneficio en supervivencia en la población diana Bellmunt, JCO 2009 Resultados eficacia Función distribución supervivencia Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)] VFL + BSC N= 244 BSC N= 107 Nº de eventos 198 98 Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) VFL + BSC BSC Hazard ratio (95% CI) 0.75 (0.59, 0.96) Valor p* 0.0197 Supervivencia global (meses) * Stratified log rank test Bellmunt, JCO 2009 Resultados eficacia: objetivos secundarios VFL + BSC BSC 253 217 RG (CIR*) pacientes evaluables N= 185 N= 85 N (%) 16 (8.6) Número de pacientes randomizados 95% CI (5.0, 13.7) Control de la enfermedad (%) 104 (41.1) IRC 95% CI (35.0, 47.4) p= 0.0063 0 29 (24.8) p= 0.0024 (17.3, 33.6) Todos los objetivos eran favorables a vinflunina con significación estadística * Comité independiente de revisión Bellmunt, JCO 2009 Resultados eficacia: objetivos secundarios VFL + BSC Mediana de duración de respuesta BSC 7.4 (4.5, 17.0) (meses) CIR* 95% CI Mediana duración control enfermedad 5.7 (5.0, 6.3) 4.2 (3.8, 4.9) 3.0 1.5 (meses) CIR* 95% CI Mediana SLP (meses) IRC* 95% CI (2.1, 4.0) p= 0.0012 (1.4, 2.3) El tratamiento con Vinflunina DUPLICA la SLP de forma significativa * Comité independiente de revisión Bellmunt, JCO 2009 Toxicidad hematológica Hematológica (N= 246) VFL + BSC* BSC Acontecimientos adversos Grado 3/4 Grado 3/4 Anemia 47 (19.1) 9 (8.1) Neutropenia 123 (50.0) 1 (0.9) Trombocitopenia 14 (5.7) 1 (0.9) Neutropenia febril 15 (6.0) - El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa * 1 muerte relacionada con el tratamiento por pancitopenia Bellmunt, JCO 2009 Toxicidad no hematológica No Hematológica (N= 248) BSC VFL + BSC Todos los grados Grado 3/4 Todos los grados Grado 3/4 Nausea 97 (39.1) 6 (2.4) 25 (21.4) 1 (0.9) Vómitos 72 (29.0) 7 (2.8) 17 (14.5) 0 Dolor abdominal 39 (15.7) 10 (4.0) 21 (17.9) 7 (6.0) Estreñimiento 118 (47.6) 40 (16.1) 29 (24.8) 1 (0.9) Estomatitis/ Mucositis 71 (28.6) 4 (1.6) 2 (1.7) 0 Cansancio/astenia 124 (50.0) 48 (19.3) 71 (60.7) 21 (17.9) Mialgia 40 (16.1) 8 (3.2) 8 (6.8) 0 Neuropatía sensitiva 30 (12.1) 3 (1.2) 13 (11.1) 0 Alopecia 72 (29.0) - 2 (1.7) 0 Reacción en punto de infusión 68 (27.4) 1 (0.4) 0 0 Acontecimientos adversos El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa. A diferencia de otros inhibidores de microtúbulos, la neurotoxicidad es muy poco frecuente. Bellmunt, JCO 2009 Resultados de calidad de vida • La vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida en relación con la salud cuando se compara con sólo el tratamiento sintomático, siendo equivalente en ambas ramas. • No se observa ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las dos ramas de acuerdo con la puntuación global del estado de salud EORTC QLQ-C30 (p=0.66) • En la semana 18 se observa un cambio positivo en la puntuación global del estado de salud en la rama de VFL, mientras que en la rama de sólo tratamiento sintomático se observó un cambio negativo. Von der Maase, ESMO 2008 Resumen de hallazgos de eficacia ► En la población por ITT, se alcanzó la mediana de beneficio en supervivencia de 2,3 meses (6.9 vs. 4.6 mo), a favor de VFL + BSC, aunque la MS no tenía diferencia significativa (p= 0.2868) ► Un análisis planificado multivariado ajustado por factores pronósticos demostró un efecto con significación estadística de la vinflunina en la MS (p= 0.036); VFL + BSC reduce el riesgo de muerte en un 23% frente a BSC ► En el análisis previsto de población elegible y por protocolo, la MS era significativamente mayor para VFL + BSC: 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0403), 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0197), respectivamente ► La RG, control de la enfermedad y SLP eran todas estadísticamente significativas a favor de VFL + BSC (p= 0.0063, p= 0.0024 y p= 0.0012, respectivamente) Bellmunt, JCO 2009 Resultados de calidad de vida • El número de pacientes con, al menos, un tratamiento de radioterapia paliativa es mayor en la rama de control de BSC (4% en la rama de VFL+BSC frente a 24% en la rama de BSC) • El tiempo hasta el primer tratamiento de radioterapia paliativa favorece a la rama de VFL+BSC frente a la rama de control de BSC: a los 6 meses, sólo el 5% de los pacientes en la rama experimental con VFL+BSC recibieron radioterapia paliativa, frente al 26% en la rama de control con BSC. Von der Maase, ESMO 2008 Principales Factores Pronóstico • PS igual o mayor de 1 • Hb menor de 10 g/dl • Metastasis hepaticas Número de factores de mal pronóstico Mediana de supervivencia 0 14 m 1 7.3 m 2 3.8 m 3 1.7 m Pacientes con insuficiencia renal Estudio en fase II Características Categorías de edad (n, %) Estado Funcional Karnosfsky Afectación renal Aclaramiento de creatinina entre 20 y 60 ml/min Localización de la enfermedad Vejiga urinaria Otras localizaciones del tracto urinario Tratamiento con Vinflunina 1ª Línea de enfermedad avanzada Total, N= 151 (%) < 65 años > 65 años > 75 años 70 (46,4) 81 (53,6) 26 (17,2) 100 90 80 47 (31,3) 50 (37,1) 48 (31,8) 61 (40,4) 106 (70,2) 45 (29,8) 54 (36) Vaughn, Cancer 2009 Pacientes con insuficiencia renal Estudio en fase II ► Esquema de tratamiento: • Vinflunina 320 mg/m2 D1 cada 3 semanas ►Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20 ml/min. y 60 ml/min.) , estado funcional Krakofsky de 80% ó 90%. Irradiación pelvica previa o edad 75 años: • Vinflunina 280 mg/m2 D1 cada 3 semanas escalado a 320 mg/m2 en ciclo 2 si buena tolerancia Vaughn, Cancer 2009 Pacientes con insuficiencia renal Estudio en fase II Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%) Respuesta parcial 22 (14,6) Enfermedad estable 64 (42,4) Progresión de la enfermedad 49 (32,5) No evaluable 16 (10,6) Respuesta global RG ptes con insuf renal 14,6% (IC 95%: 9,4-21,2) 13% (IC 95%: 6-24) “La vinflunina no presentó ninguna evidencia de nefrotoxicidad, incluso en la población con insuficiencia renal.” Vaughn, Cancer 2009 Pacientes ancianos Estudio en fase II Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%) Respuesta parcial 22 (14,6) Enfermedad estable 64 (42,4) Progresión de la enfermedad 49 (32,5) No evaluable 16 (10,6) Respuesta global RG ptes > 65 años 14,6% (IC 95%: 9,4-21,2) 21% (IC 95%: 13-32) En el análisis preestablecido de subgrupos, se observó que la vinflunina es segura y tan eficaz como en la población general cuando se administra a pacientes de 65 o más años. Vaughn, Cancer 2009 Estudios de Farmacocinética • Aclaramiento de vinflunina disminuye en pacientes con insuficiencia renal: Ajuste de dosis en función clcr 40-60/ 20-40(280/250) • En casos de insuficiencia hepatica, no hay evidencia de impacto en aclaramiento de vinflunina sin embargo si tiene impacto en la toxicidad: Ajuste de dosis child A/B/C(320/250/200) • Paciente anciano: Entre los 70-80 años la farmacocinetica no se modifica, siempre que el clcr este entre 40-60. En mayores de 80 el aclaramiento disminuye: ajuste dosis 250 mg/m2 ASCO 2011: Optimización del umbral de variación de lesiones • En el estudio fase III de registro se demostró un beneficio en supervivencia para los pacientes tratados con vinflunina. • La tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama de tratamiento con vinflunina con significación estadística (p=0,0063) • Se realizó un análisis para buscar un umbral de respuesta que sea más útil que los criterios RECIST 1.0 en cáncer de urotelio. Optimización del umbral de variación de lesiones • Se analizan 179 pacientes representativos de la muestra total. Valoración de lesión diana durante el estudio Sexo NO SI N=70 N=179 N=249 Hombre 53 (76%) 140 (78%) 193 (78%) Mujer 17 (24%) 39 (22%) 56 (22%) No 44 (63%) 132 (74%) 176 (71%) Sí 26 (37%) 47 (26%) 73 (29%) >=1 54 (77%) 125 (70%) 179 (72%) 0 16 (23%) 54 (30%) 70 (28%) Afectación hepática PS TOTAL Krajewski K, ASCO 2011 Optimización del umbral de variación de lesiones: Variable Valor p Hazard Ratio Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604) Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931) • Curvas de Kaplan-Meier para la variación de >10% y >30% Logrank p=0,0224 Logrank p=0,2343 Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina. Krajewski K, ASCO 2011 Conclusiones ► La vinflunina ha demostrado un beneficio en supervivencia en tratamiento del cáncer de urotelio avanzado tras fallo a platinos. ► Hay coherencia de los resultados con beneficio significativo e importante sobre los parámetros de eficacia (RG, control de la enfermedad, SLP) ► Perfil de seguridad acumulativa. aceptable, manejable y sin toxicidad ► Mantenimiento de la calidad de vida (cambio positivo en la semana 18) y menor necesidad de radioterapia paliativa. ► En base a estos resultados, la vinflunina es actualmente el único tratamiento registrado para cáncer de urotelio que progresa a una quimioterapia en primera línea basada en platino. Muchas gracias