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Servicio de Farmacia
Número 49 Marzo de 2016
Terapia de deprivación de andrógenos y riesgo de futura enfermedad
de Alzheimer.
El propósito fue probar la asociación de la terapia de
deprivación de andrógenos (ADT) en el tratamiento
de cáncer de próstata con el riesgo posterior de la
enfermedad de Alzheimer.
Se utilizaron como fuente de información los datos
de registros médicos electrónicos de una cohorte
retrospectiva de pacientes de la Universidad de Stanford
y del hospital Mt. Sinaí. A continuación, se probó el efecto
de la ADT en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer
por medio de pareamiento por puntaje de propensión
y modelos tradicionales de riesgos proporcionales de
Cox multivariable. La duración del uso de ADT también
fue testado en relación con su asociación al riesgo de
enfermedad de Alzheimer.
Las 16.888 personas con cáncer de próstata que cumplían
todos los criterios de inclusión y exclusión. Hubo 2.397
(14,2%) que recibieron ADT durante un período de
seguimiento medio de 2,7 años. El análisis de pareamiento
por puntaje de propensión (razón de riesgo: 1,88; IC del
95%, 1.10 a 3.20; p = 0,021) y el análisis multivariable de
regresión de Cox ajustado tradicional (razón de riesgo:
1,66; IC del 95%, 1,05 a la 2,64; P = .031) fue el apoyo a una
asociación estadísticamente significativa entre el uso de
ADT y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. También
se observó un aumento del riesgo estadísticamente
significativo de la enfermedad de Alzheimer al aumentar
la duración de ADT (P = 0,016).
Estos resultados apoyan una asociación entre el uso de
ADT en el tratamiento de cáncer de próstata y un mayor
riesgo de enfermedad de Alzheimer en una cohorte de
población general. Este estudio demuestra la utilidad
de los métodos novedosos para analizar los datos de
registros médicos electrónicos para generar la evidencia
basada en la práctica.
Segunda línea de agente único versus doblete de quimioterapia como
terapia de rescate para el cáncer urotelial metastásico: una revisión
sistemática y meta-análisis.
Extraído de Raggi D, Miceli R, Sonpavde G, et al. Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):49-61.
La eficacia y seguridad de una combinación de agentes
quimioterapéuticos en comparación con la quimioterapia
de un solo agente en el entorno de una segunda línea
del carcinoma urotelial avanzado (UC) no están claras. El
objetivo fue estudiar el impacto en la supervivencia de
un solo agente en comparación con quimioterapia en
doblete en segunda línea del UC avanzado
Se buscaron estudios que incluían un solo agente o
dos agentes quimioterápicos en el entorno de segunda
línea después de una quimioterapia basada en platino.
Se estudiaron la mediana de supervivencia libre de
progresión (SLP), la supervivencia global (SG), la tasa
de respuesta objetiva (ORR) y toxicidades grado 3-4.
Se llevaron a cabo análisis univariante y multivariante,
incluyendo análisis de sensibilidad, ajustado por el
porcentaje de pacientes con estado funcional ECOG ≥1
y metástasis hepáticas.
Se seleccionaron cuarenta y seis brazos de los ensayos
que incluyeron 1910 pacientes: 22 brazos con agente
único (n = 1202) y 24 brazos con dobletes (n = 708).
El conjunto de ORR con agentes individuales fue del
14,2% [intervalo de confianza del 95% (IC) 11,1-17,9]
frente a 31,9% [IC del 95%: 27,3-36,9] con doblete de
quimioterapia. La mediana de SLP fue de 2,69 y de 4,05
meses, respectivamente. La mediana de SG agrupado
fue 6,98 y 8,50 meses, respectivamente. En el estudio
multivariante, la odds ratio para la ORR y la diferencia
promedio combinado de la SLP fue estadísticamente
significativa (p <0,001 y P = 0,002), mientras que la
mediana de la diferencia en la SG no lo fue (P = 0,284). Al
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incluir vinflunina como agente único o sólo los taxanos,
las diferencias fueron significativas sólo para la ORR (P
<0,001) a favor de la quimioterapia con doblete. No se
observaron diferencias estadísticamente significativas
en la toxicidad de grado 3-4 entre los dos grupos.
A pesar de las mejoras significativas en la ORR y la SLP, los
regímenes dobles no aumentaban la SG en comparación
con fármacos únicos para la quimioterapia de segunda
línea del UC. Los ensayos prospectivos son necesarios
para dilucidar el papel de la quimioterapia combinada,
con o sin agentes dirigidos, en el entorno de rescate.
En la actualidad, las mejoras en este campo deben
llevarse a cabo teniendo en cuenta un solo agente de
quimioterapia como la base para comparar con nuevas
combinaciones.
La incidencia y riesgo de HTA con Ramucirumab en pacientes con
cáncer: un meta-análisis de los estudios publicados.
Extraido de Jianhua Wang, Zexing Wang, Yunzhao Zhao. Clin Drug Investig. 2015;35:221–8.
Ramucirumab es un nuevo agente antiangiogénico
aprobado en segunda línea para el tratamiento
de cáncer de estómago y adenocarcinoma de la
unión gastroesofágica. A pesar de que la evidencia
clínica ha demostrado que la hipertensión es uno
de los principales efectos adversos de este fármaco,
los riesgos globales aún deben ser estudiados y
notificados. Se llevó a cabo un meta-análisis de los
estudios publicados para determinar la incidencia
general y el riesgo relativo de la hipertensión asociada
con Ramucirumab. Se realizaron análisis estadísticos
para calcular la incidencia total y el riesgo relativo
y el intervalo de confianza del 95 %, utilizando un
modelo de efectos aleatorios. Los resultados fueron los
siguientes: Se incluyeron once estudios con un total de
3851 pacientes con distintos cánceres. La incidencia
total de hipertensión de cualquier grado fue del 20%
(15-26; IC 95%) siendo hipertensión de alto grado en
un 8.6% (6.3-11.7; IC 95 %). El riesgo de desarrollar
hipertensión fue mayor en los pacientes tratados con
Ramucirumab (RR para HTA 2.77 (95 % IC 1.94–3.94,
p < 0.001, RR para HTA de alto grado 3.58, 95 % IC 2.45–
5.23, p < 0.001). Las conclusiones del metanálisis fueron
que la administración de ramucirumab a pacientes
con cáncer se asocia a un mayor riesgo de desarrollar
hipertensión.
Coste-Eficacia de pertuzumab en el cáncer de mama metastásico positivo
para el receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico humano 2.
Extraído de Ben Y. Durkee, Yushen Qian, Erqi L. Pollom, Martin T. King, Sara A. Dudley, Jenny L. Shaffer et al. JCO March 20, 2016 vol. 34 no. 9 902-909.
La evaluación clínica de pertuzumab y trastuzumab
(estudio CLEOPATRA) mostró un beneficio de
supervivencia de 15,7 meses con la adición de
pertuzumab al docetaxel y trastuzumab (THP) como
tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer
de mama metastásico que sobreexpresan el receptor del
factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). Se
realizó un análisis de coste-eficacia para evaluar el valor
de la adición de pertuzumab.
Se desarrolló un modelo analítico de decisión de Markov
para evaluar la relación coste-eficacia de docetaxel más
trastuzumab (TH) con o sin pertuzumab en pacientes
estadounidenses con cáncer de mama metastásico.
El modelo monitorizó semanalmente a las pacientes
durante el resto de su vida. Los estados de salud incluyen
estabilización y progresión de la enfermedad, cuidados
paliativos y muerte. Los costes reflejan las tasas de
Medicare 2014. Los resultados incluyeron beneficios
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para la salud, expresados en años de vida ajustados
por calidad (AVAC), costes en dólares estadounidenses
y rentabilidad como una relación coste-eficacia
incremental. Los análisis de sensibilidad de una y de
múltiples vías exploraron los efectos de supuestos
específicos.
La supervivencia media fue de 39,4 meses para TH y
56,9 meses para THP. La adición de pertuzumab resultó
en 1,81 años de vida adicionales ganados o 0,62 AVAC,
a un costo de 472.668 $ por AVAC ganado. El análisis de
sensibilidad mostró que THP es poco probable que sea
rentable, incluso en las hipótesis más favorables y predijo
0% de posibilidades de rentabilidad cuando existe una
disposición a pagar 100.000 $ por AVAC ganado.
Por tanto, THP en pacientes con cáncer de mama
metastásico HER2-positivo la probabilidad de que sea
rentable en un paciente es muy baja o nula.
Casos Clínicos
Insuficiencia cardiaca aguda debido a miocarditis autoinmune en
pacientes en tratamiento con pembrolizumab para el melanoma
metastásico.
Extraído de Heinz Läubli, Cathrin Balmelli, Matthias Bossard, et al. J Immunother Cancer. 2015; 3: 11.
Los anticuerpos que estimulan el sistema inmune por
el bloqueo de receptores inhibidores de células T se
han introducido con éxito en la práctica oncológica y
son capaces de superar la evasión inmune inducida
por el tumor. En particular, los fármacos que bloquean
los receptores inhibidores CTLA4 y PD-1 o su ligando
PD-L1 se han demostrado como beneficiosos para los
pacientes con melanoma, cáncer de células renales,
cáncer de pulmón de células no pequeñas y una lista
creciente de otros tipos de cáncer, con tasas de respuesta
impresionantes.
Se presenta un efecto secundario grave, potencialmente
mortal de inmunoterapia anti-PD-1 con pembrolizumab,
que no ha sido descrito previamente en la literatura.
Una mujer de 73 años de edad con melanoma uveal
metastásico tratada con pembrolizumab en tercera
línea, desarrolló insuficiencia cardiaca severa debido a
miocarditis autoinmune mediada por pembrolizumab.
Los estudios ecocardiográficos revelaron una
función ventricular izquierda severamente dañada
con asincronía. Todas las pruebas en busca de virus
cardiotrópicos fueron negativas y el análisis histológico
de una biopsia miocárdica mostró infiltración linfocítica
con predominio de células CD8 positivas y una reducción
de las células T reguladoras positivas FOXP3. Después
de la iniciación de los corticosteroides y el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca, los síntomas rápidamente
mejoraron y la función ventricular izquierda se recuperó.
Mientras que la miocarditis autoinmune es un efecto
secundario documentado de otros inhibidores, como
por ejemplo ipilimumab y en un caso con el anticuerpo
anti-PD-L1, esta no se ha descrito para anticuerpos
anti-PD-1 como pembrolizumab o nivolumab. Como la
FDA ha aprobado recientemente tanto pembrolizumab
y nivolumab para el melanoma tras tratamiento antiCTLA-4 con ipilimumab, más pacientes recibirán pronto
la terapia anti-PD-1. Por lo tanto, es importante ser
consciente de tales efectos adversos, raros pero graves,
relacionados con el sistema inmune.
Figura 1. Mecanismo de acción de los inhibidores de control
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Ipilimumab y los efectos adversos mediados por inmunidad: un caso de
ileitis inducida por anti-CTLA4.
Extraído de Olga Venditti, Delia De Lisi, Marco Caricato, et al. BMC Cancer. 2015; 15: 87.
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra el antígeno 4 de los linfocitos T
Citotóxicos (CTLA-4 es un regulador negativo clave en
la activación de las células T) que fue aprobado para el
tratamiento del melanoma metastático por la FDA en
marzo 2011. Debido a la estimulación de la respuesta
inmune en su mecanismo de acción, se han notificado
varias reacciones adversas mediadas por inmunidad
que incluyen colitis, dermatitis, hepatitis y raramente
hipofisitis. El efecto adverso mediado por inmunidad
más frecuente descrito en la literatura médica ha sido la
toxicidad gastrointestinal como diarrea, colitis y casos de
colitis e ileitis.
Se describe un caso interesante de ileitis inmune sin
colitis en una mujer de 54 años con melanoma metastático en tratamiento con Ipilimumab. También se analiza el
manejo del caso y cuál puede ser el mecanismo patológico considerando también otros casos notificados previamente.
El objetivo de este artículo es respaldar más investigaciones relativas al análisis epigenético y genético
con la intención de personalizar la terapia biológica y
también reducir los efectos adversos relacionados con la
inmunidad, tras la administración de Ipilimumab.
Le sugerimos al clínico considerar ileítis inflamatoria en
el diagnóstico diferencial de la diarrea, si los pacientes
presentan diarrea persistente o diarrea con sangre y
dolor abdominal en la fosa ilíaca derecha y cuando
con la colonoscopia se descarta colitis, con el fin de
optimizar mejor el tratamiento quirúrgico si es necesario.
Dado que el paciente desarrolló solamente ileítis
sin colitis (como se informa en la mayoría de
los pacientes en el estudio de fase III) podemos
suponer que podrían activarse dos vías autoinmunes diferentes contra epítopos en colon e ileon.
Se necesitan más datos para establecer que epítopos de
células ileales y que subpoblación específica de la flora
entérica son el blanco principal del ipilimumab.
También sería de gran interés una mejor comprensión
de la ruta inmune del Ipilimumab para relacionarla con la
identificación de una subpoblación de células T inmunes
específicas implicadas en estas reacciones adversas.
Noticias Farmacoterapéuticas
Tachosil (fibrinógeno humano/trombina humana): Nuevas recomendaciones de uso para reducir el riesgo de obstrucción intestinal.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) informa acerca del riesgo asociado
a Tachosil, de obstrucción intestinal secundaria a la
formación de adherencias en tejidos gastrointestinales.
Se han notificado, con el uso de Tachosil en cirugía
abdominal realizada cerca del intestino, casos de
adherencias que han llegado a provocar cuadros de
obstrucción gastrointestinal.
A fin de prevenir adherencias en zonas no deseadas,
antes de administrar Tachosil, deberá cerciorarse de
que las áreas tisulares situadas al margen de la zona de
aplicación del producto no presentan restos de sangre.
Para un uso correcto de Tachosil, consulte tanto
la información de producto actualizada como las
instrucciones de uso adjuntas.
Tachosil es un medicamento que contiene fibrinógeno
y trombina (humanos) en forma de capa seca, en la
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superficie de una matriz de colágeno. Tachosil se aprobó
por vez primera en la Unión Europea en el año 2004 y está
indicado en cirugía para mejorar la hemostasia, favorecer
el sellado tisular y como refuerzo de suturas en cirugía
vascular cuando las técnicas estándar demuestran ser
insuficientes.
A instancias de la EMA, Takeda ha evaluado todos los
casos notificados de obstrucción intestinal asociados
al uso de Tachosil. Tras la evaluación realizada se ha
concluido que existe una relación causal plausible entre
la aplicación de Tachosil y la producción de adherencias
gastrointestinales que pueden ocasionar obstrucción.
La gran afinidad del colágeno por la sangre puede
provocar que Tachosil se adhiera a los tejidos adyacentes
cuando el producto se aplica de forma inadecuada o la
zona quirúrgica no está correctamente preparada y/o
presenta restos de sangre.