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Inmunosupresores
Pablo Monge Zeledón
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Metotrexate
(ametopterina)
• Considerado el DMARD de primera línea en el
tratamiento de la artritis reumatoide
• Activo en dosis menores de las que se necesitan en
quimioterapia cáncer
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Metotrexate
(ametopterina)
• Mecanismo de acción
• Dosis bajas
– Inhibición de la transformilasa del ribonucleotido
aminoimidazolcarboxamida (AICAR) y la
timidilato sintetasa
– Con efectos en la quimiotaxis de los PMN
• Hay algún efecto en la dihidrofolato reductasa
– Con efectos en la función de los linfocitos y
macrofagos
– No es su principal mecanismo de acción
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Metotrexate
• El transporte se ve facilitado por la actividad proliferativa de
la célula, siendo mayor cuanto más rápida sea la división
celular
• Dentro de las células, una pequeña fracción del MTX sufre la
adición de uno a cuatro grupos glutamilo
– El producto poliglutámico aumenta su afinidad por la dihidrofólicoreductasa y pierde capacidad de abandonar la célula, prolongando sus
efectos terapéuticos y tóxicos.
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Metotrexate
• <30 mg/m2, el MTX se absorbe por completo en el tracto
gastrointestinal por medio de un mecanismo de transporte
• 80 mg/m2, la absorción es incompleta debido a fenómenos de
saturación de transporte
– Niveles plasmáticos 10 veces menores que por vía IV, y aumentando la
excreción fecal desde el 5 al 30 %; de ahí que para las dosis
• El fármaco además puede ser inactivado parcialmente en el
intestino y en el hígado, contribuyendo así a que la
biodisponibilidad sea baja.
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Metotrexate
• Se distribuye por todo el organismo
• Penetra en las colecciones líquidas (líquido pleural y ascítico y
LCR) con dificultad y lentitud
– Concentraciones 30 veces inferiores a las del plasma
– Pueden acumularse y tardar más en salir
– Manteniendo concentraciones que pueden llegar a superar las
plasmáticas.
• Esta retención, en lo que podría considerarse tercer
compartimiento, junto con su acumulación intracelular en
forma de poliglutamatos, es la causa de que la semivida
terminal del fármaco se prolongue extraordinariamente.
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Metotrexate
• Esta retención, en un tercer compartimiento
• Junto con su acumulación intracelular en forma de
poliglutamatos
• Causa de que la t½ terminal del fármaco se prolongue
extraordinariamente.
• Fase inicial de distribución, que dura unos 45 min
• Aparecen otras dos fases:
– Una temprana, t½ de 2-3 horas
– Otra tardía, t½ 10 horas o más
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Metotrexate
• Efectos tóxicos
• Mucositis gastrointestinal
– Aparece 3-7 días después de la administración
• Mielosupresión
– Con mayor frecuencia leucopenia
– También anemia y trombocitopenia
– Más común cuando se administra una nueva dosis de MTX antes que
haya desaparecido el efecto de la dosis anterior (unas 3 semanas).
• Hepatitis.
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Metotrexate
• Efectos tóxicos
• Otros efectos tóxicos dependen de la forma de administración:
• Administración crónica de dosis bajas
• Cirrosis, neumonitis intersticial, osteoporosis, alopecia e
inmunodepresión
• Altas dosis
• Alteraciones renales, vómitos y dermatitis descamativa se han
observado con
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Metotrexate
• Independiente de su efecto antiproliferativo
• Su mecanismo de acción desconocido
– Parece relacionado con la disminución de los niveles séricos de
citocinas y de sus receptores
– Efecto inhibidor de la migración leucocitaria por liberación de
adenosina desde neutrófilos, fibroblastos y células endoteliales
• En AR, el MTX mejora rápida (3-6 semanas) y claramente los
síntomas inflamatorios
– No existen pruebas de que provoque una remisión de la enfermedad ni
afecte las erosiones óseas y otros cambios radiológicos.
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Metotrexate
• Bloqueo de la enzima 5-aminoinmidazol-4carboxamidorribonocucleótido (AICAR) transformilasa
• Promueve la liberación de adenosina
• Disminuye la expresión de moléculas de adhesión
– ICAM-1, selectinas
• Inhibición de la generación de aniones superóxido
• Modulación de citocinas
– IL-1, IL-6, IL-8
• Disminuye síntesis de células T y macrófagos
• Disminuye actividad del TNF-α
– NF-κB
• Inhibición de COX-2
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Metotrexate
• Toxicidad crónica pulmonar
– neumonitis: 2-6 %
• Hepática
– Fibrosis y cirrosis, raras
• Mielodepresión
– Poco común
• Oncogenicidad potencial.
• Exige frecuentes controles analíticos.
• Algunos efectos tóxicos debidos a la depleción de folatos a
menudo son tratados o prevenidos con la administración de
ácido fólico (1 mg/día o 7 mg en una sola dosis semanal).
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Metotrexate
(ametopterina)
• Farmacocinética
• Se absorbe el 70% VO
• Metabolizado a componentes hidroxilados menos
activos
• En las células son poliglutamados, donde persisten
por períodos prolongados.
• T½ 6-9 horas
• Excretada principalmente por la orina
• 30% puede ser excretada en la bilis
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Metotrexate
• Reacciones adversas.
• Indicaciones
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mielosupresión
Náuseas, vómitos
Mucosis gastrointestinal
Ulceras de mucosas
Hepatotoxicidad
Neumonitis intersticial
Alopecia
Artritis reumatoide
Psoriasis
Síndrome de Reiter
Polimiositis
Poliarteritis nodosa
Sarcoidosis
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Leflunomida
• Efecto relativamente específico en la inhibicion de
linfocitos T activados
• Inhibe la sínteis de novo de las pirimidinas
– Inhibiendo la dihidroorotato dehidrogenasa
• Activa por vía oral
• Buena absorción GI
• T½ prolongada
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Leflunomida
• Metabolitos activos con circulación enterohepática
• Diarrea
• Alopecia
• Elevación enzimas hepáticas
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Azatioprina
• Citostático derivado de la 6-mercaptopurina (6-MP)
• Inhibe la síntesis de ADN
• Obstaculiza la actividad proliferativa de los linfocitos
T y B, una vez activados por la IL-2.
• Absorción VO
• Biodisponibilidad del 80-90%.
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Azatioprina
• tmax de 30 – 60 minutos.
• En el organismo se trasnforma en 6-MP
• Metabolizado también por la xantinooxidasa
• El alopurinol inhibe su metabolismo y aumenta la
actividad del fármaco
• Eliminación renal
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Azatioprina
• Efectos adversos
• Indicaciones
• Toxicidad de médula ósea
• Prevención de rechazo de
trasplante (Riñón)
• La granulocitopenia puede
aparecer a la semana de
inicio.
• L.E.S
• Infecciones
• P.T.I.
• Hepatitis
• A.H.A.I.
• Urticaria
• Artritis reumatoide
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Ciclofosfamida
• Antineoplásico alquilante.
• Todas las células linfoides son sensibles cuando se
administra en el momento de máxima división
celular.
• Los linfocitos B son más sensibles.
• Biodisponibilidad oral superior al 75%.
• Poca unión a proteínas plasmáticas
• T½ variable entre 4 y 14 horas.
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Ciclofosfamida
• Menos del 20% se elimina vía renal
• La insuficiencia renal aumenta la T½ de
eliminación.
• La acroleína se acumula en la vejiga urinaria
• Puede producir cistitis hemorrágica
• Para evitar esto se usan compuestos ricos en
grupos –SH, como el mesna
(mercaptoetanosulfonato sódico)
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Ciclofosfamida
• Efectos adversos
• Usos terapéuticos
•
•
•
•
•
•
•
• Prevención de rechazo de
trasplante (Médula ósea)
• Granulomatosis de Wegener.
• Artritis reumatoide.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Nefropatía lúpica.
• Síndrome nefrótico
idiopático
Náuseas, vómitos
Toxicidad de médula ósea
Alopecia
Cistitis hemorrágica
Cáncer de vejiga
Infertilidad
Teratogénico
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Micofenolato de mofetilo
• MMF se convierte en ácido micofenólico
• Inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa
(IMPDH)
 Crucial en la biosíntesis de novo de las purinas
• Inhibe la proliferación de linfocitos T
• Interfiere con la adhesión de los leucocitos al
endotelio vascular
 Inhibe la selectina E, selectina P e ICAM-1.
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Micofenolato de mofetilo
• Indicaciones
• Nefritis lúpica
• Vasculitis
• Granulomatosis de Wegener
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Ciclosporina
• Aislado del Tolypocladium inflatum gams
• Inhibe la activación de los linfocitos T – CD4
• Bloqueo de la transcripción génica de IL-2 y otras
citoquinas
• Suprime algunas respuestas mediadas por
anticuerpos, dependientes de la activación de
linfocitos Th2.
• Debe actuar en fases muy tempranas.
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Ciclosporina
• Suprime la respuesta citotóxica mediada por células
• Rechazo de injertos y trasplantes
• Injerto contra huésped (Trasplante de médula
ósea)
• Enfermedades autoinmunes.
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Ciclosporina
• Se fija selectivamente a una inmunofilina:
• Ciclofilina
• Inmunofilinas
• Superfamilia de rotamasas que participan en el
plegamiento de proteínas implicadas en el crecimiento
celular.
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Ciclosporina
• El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la
calcineurina
• Inhibe su actividad de fosfatasa
• Impide que el NF-ATc ingrese al núcleo
• Bloqueando la transcripción de genes que han de
expresar linfocinas, especialmente IL-2.
• Se inhibe por lo tanto la proliferación y
diferenciación de linfocitos T.
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Ciclosporina
• Administración oral o IV.
• La fórmula oral es una microemulsión.
• Una vez ingerido forma micromicelios que pueden
ser absorbidos aunque no haya secreción biliar.
• tmax de 1-1,5 horas.
• Los alimentos ricos en grasas pueden reducir
ligeramente su biodisponibilidad.
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Ciclosporina
• Rápida distribución en sangre
– 98% unido a proteínas.
• Metabolismo hepático
– Oxidación por citocromo P – 450
• t½ de 25 – 30 horas.
• Eliminación principalmente biliar, 6% renal y por
leche.
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Ciclosporina
• Presenta variabilidad
farmacocinética intra e
interindividual, y estrecho
intervalo terapéutico.
• No es mielodepresora
• No frena el crecimiento óseo
en niños.
• No es teratogénica
• Niveles terapéuticos:
– 100 – 200 ng/ml
• Nefrotoxicidad
• Hipertensión (50%) asociada
a retención de líquidos
• Hipertricosis (15 – 20%)
• Hiperpotasemia (25%)
• Hepatotoxicidad
• Reacciones gastrointestinales
• Temblor y parestesias
(disestesias)
• Hiperplasia gingival
• Hiperglicemia
• Hiperlipidemia
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Ciclosporina
• Aplicaciones terapéuticas
• Prevención de rechazo de trasplantes
– Riñón, corazón, hígado y páncreas. Médula ósea
• Enfermedades autoinmunes
 Uveítis no infecciosa, resistente a corticosteroides
 Psoriasis grave
 Dermatitis atópica grave
 Síndrome nefrótico primario
 Artritis reumatoide
 Nefropatía lúpica
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Tacrólimo
• Macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensis.
• Inmunosupresión similar a ciclosporina.
• Se une con inmunofilinas:
 Proteínas fijadoras de FK (FKBP)
• 100 veces más potente para inhibir IL-2 e IFNγ.
• Se administra VO o IV.
• Biodisponibilidad oral muy variable.
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Tacrólimo
• Metabolismo hepático
 Citocromo P-450
 Excreción biliar.
• Nefrotoxicidad.
• Hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión
arterial, hipercolesterolemia.
• Diabetogénico
 Inhibe síntesis y secreción de insulina.
• Trasplante. Psoriasis. Uveítis.
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