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Actualidad científica
Avances farmacológicos
MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
Inmunosupresión
Papel de los micofenolatos
El objetivo de la farmacoterapia inmunosupresora consiste en encontrar el equilibrio entre la
prevención del rechazo agudo, la supervivencia del injerto y la frecuencia de efectos adversos.
El primer fármaco que contenía ácido micofenólico (MPA) como molécula farmacológicamente
activa, aprobado para la prevención del rechazo del aloinjerto renal, fue el micofenolato mofetil
(MMF), que tras su administración se fragmenta y se convierte en MPA. MMF supone
una valiosa aportación al arsenal terapéutico inmunosupresor, ya que reduce las tasas de
rechazo agudo y proporciona una mayor supervivencia del injerto.
l área de los trasplantes se mantiene como una de las más
innovadoras y pioneras de la medicina actual. Con los trasplantes se
prolonga la vida, pero es necesario
garantizar el éxito del injerto y su
supervivencia mediante inmunosupresores adecuados y en la cantidad
necesaria para reducir su potencial
toxicidad. Es necesario establecer un
tratamiento inmunosupresor a largo
plazo, y se ha conseguido una notable reducción de la incidencia de
rechazo del injerto.
El concepto de trasplante se remonta miles de años en el tiempo.
Hay evidencias de reconstrucción
de narices con colgajos de piel a
cargo del cirujano hindú Susrata
que datan del año 800 a.C. El primer trasplante de riñón de un donante cadáver se llevó a cabo en
Ucrania en 1933, mientras que el
primer trasplante de órgano sólido
de donante vivo se realizó con éxito
en Boston en 1954, y fue un trasplante de riñón entre gemelos homocigóticos.
Desde entonces, se han realizado
notables avances, que han sido posibles gracias al desarrollo de potentes
fármacos inmunosupresores, diseñados para impedir que el receptor rechace el órgano trasplantado.
La ciclosporina, que inhibe la activación y proliferación de los linfo-
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citos T, fue el primer éxito farmacológico, en 1983. Tras ella se han
desarrollado otros fármacos inmunosupresores útiles para el trasplante.
Los regímenes inmunosupresores se
han desarrollado utilizando diferentes fármacos dirigidos a bloquear los
linfocitos B y T en diferentes fases,
con el fin de proporcionar la inmunosupresión más completa.
Se han utilizado con éxito en tratamientos inmunosupresores varios
fármacos, como los inhibidores de
la calcineurina, los inhibidores de
los factores de crecimiento de los
linfocitos T y de los linfocitos B, y
también los anticuerpos policlonales
y monoclonales.
En los últimos 30 años se han
producido importantes avances en el
campo de la inmunosupresión, tanto para los pacientes con un trasplante reciente como para el mantenimiento de pacientes trasplantados.
La ciclosporina es la base de muchos
tratamientos inmunosupresores y se
utiliza con gran éxito en combinación con el inhibidor de la inosina
monofosfato dehidrogenasa
(IMPDH), y ácido micofenólico
(MPA), administrado como micofenolato mofetil (MMF). Se ha demostrado que el MMF ofrece un
beneficio a corto y largo plazo. Sin
embargo, los fármacos disponibles
que contienen MPA se han asociado
con efectos secundarios no deseados, como infecciones, efectos secundarios hematológicos y gastrointestinales. En algunas ocasiones, estos efectos secundarios se manejan si
se reduce la dosis de MPA, si se interrumpe temporalmente o si se
suspende.
El MMF es un profármaco que
contiene MPA como parte activa. El
MMF es un inhibidor de la síntesis de
novo de los nucleótidos de purina.
En la práctica clínica se utilizan
diversas combinaciones de fármacos
inmunosupresores para conseguir
una protección más eficaz frente al
rechazo agudo y en la supervivencia
del injerto a largo plazo.
A pesar del aumento del número
de fármacos inmunosupresores, la supervivencia del injerto a largo plazo
y los efectos secundarios continúan
siendo un problema. Es necesario
encontrar el equilibrio entre el grado
de inmunosupresión necesaria para
prevenir el rechazo del injerto y la
frecuencia de efectos adversos.
Respuesta inmunitaria
La finalidad de la inmunosupresión
a corto y a largo plazo consiste en
inhibir la activación de la respuesta
inmunitaria natural de los linfocitos
T y B a la estimulación antigénica
por parte del donante.
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g
A
Los mecanismos de acción más
comunes de los fármacos inmunosupresores que se utilizan con mayor
frecuencia son:
• Impedir que la calcineurina active la
producción de interleucina (IL)-2.
• Impedir la unión de la IL-2 a los
receptores de la IL-2 activados.
• Interrumpir la cascada de la respuesta proliferativa desencadenada
por IL-2.
• Interrumpir la síntesis de ADN y
de ARN.
En la práctica, se utiliza una combinación de fármacos inmunosupresores, lo que implica a más de un
mecanismo, de manera que la respuesta inmunitaria se pueda suprimir lo más eficazmente posible.
Uno de los recientes logros en inmunosupresión utiliza con éxito la
inhibición de IMPDH para bloquear la síntesis de ADN, ARN o ambos, en el desarrollo de linfocitos T
y B y, con ello, impedir la proliferación celular en la respuesta inmune.
La IMPDH cataliza la conversión
de inosina (IMP) a guanosina monofosfato (GMP), que a su vez genera
guanosina trifosfato (GTP) para
ARN y deoxiguanosina trifosfato
(dGTP) para ADN. Durante el proceso, la nicotinamida adenina dinucleotido (NAD) se transforma en su
forma reducida, NADH. La IMPDH
no está implicada en las rutas alternativas de recuperación de las purinas.
El MPA y los micofenolatos en la inmunosupresión
El MPA es un inhibidor potente,
selectivo y reversible de la IMPDH.
Se aisló por primera vez en 1896.
Inicialmente se estudió como fármaco antibacteriano y antimicótico,
pero pronto se descubrieron sus
propiedades inmunosupresoras y su
potencial antineoplásico. Después se
ha descubierto que es eficaz en el
tratamiento de la psoriasis.
La inmunosupresión mediante
MPA se basa en el hecho de que los
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Mecanismos de acción para conseguir la inmunosupresión
Antígeno HLA
Receptor de linfocitos T
Activación de la producción de la IL-2 por parte
de la calcineurina
Ciclosporina
Tacrolimus
IL-2
IL-2
Receptor de la IL-2
Basiliximab
Daclizumab
Cascada de la respuesta proliferativa de la IL-2
Sirolimus
Everolimus
Síntesis de ADN/ARN
MMF/MPA
Azatioprina
División celular
linfocitos dependen en exceso de la
síntesis de novo de purinas para la
expansión clonal de las células B y
T. El MPA inhibe la IMPDH, enzima clave en la vía de síntesis de novo de las purinas y, por consiguiente, bloquea eficazmente la expansión clonal de los linfocitos B y T.
El mecanismo de acción del MPA
afecta preferentemente a los linfocitos, ya que otras células son capaces
de emplear vías alternativas de rescate para sintetizar nucleótidos.
El primer fármaco que contenía
MPA como molécula farmacológicamente activa que se aprobó para la
prevención del rechazo del aloinjerto renal fue el micofenolato mofetil
(MMF), que tras su administración
se fragmenta y se convierte en MPA.
Diversos estudios de registro, realizados en pacientes con trasplante renal, demuestran el beneficio de una
terapia basada en MPA para reducir
las tasas de rechazo agudo. La introducción de la terapia con MMF en
1995 aumentó significativamente la
supervivencia del injerto.
Se ha demostrado que MMF en
combinación con cefalosporina y
corticosteroides reduce la incidencia
de rechazo agudo, comprobado con
biopsia en trasplante renal hasta un
50% en comparación con azatioprina. La terapia con MMF también ha
demostrado reducir significativamente la pérdida tardía del injerto en los
pacientes con trasplante renal en
comparación con azatioprina. En el
C
tratamiento a largo plazo, MMF se
ha asociado con un 65% de reducción del riesgo de rechazo agudo tardío en comparación con azatioprina.
Se han observado diversos efectos
secundarios asociados al uso de
MMF, lo que puede limitar su utilización en el ámbito clínico. Los principales efectos son trastornos hematológicos, enfermedad linfoproliferativa, aumento del riesgo de infecciones
oportunistas —como citomegalovirus—, molestias gastrointestinales y
dolor abdominal. La incidencia de
estos efectos secundarios puede ser
mayor en los niños y puede hacer necesario la reducción de la dosis o la
suspensión del tratamiento.
En general, la intolerancia del paciente a estos efectos secundarios
obliga con frecuencia a reducir la
dosis, lo que puede poner en peligro la probada protección del injerto que proporciona el micofenolato.
Conclusión
MMF muestra una clara eficacia para reducir la incidencia del rechazo
y el fracaso del injerto a largo plazo.
A pesar de que esta eficacia pueda
verse comprometida por la reducción de las dosis necesarias debido a
la aparición de efectos secundarios,
MMF supone una valiosa aportación al arsenal terapéutico inmunosupresor, ya que reduce las tasas de
rechazo agudo y proporciona una
mayor supervivencia del injerto. ■
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