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INMUNOMODULADORES EN ENFERMEDADES REUMATICAS
Dr. Salas / Transcripción por Jorge Rodríguez R.
A manera de introducción al tema, cuando un antígeno, ya sea endógeno o exógeno, llega
al receptor de linfocitos se van a desencadenar una serie de reacciones o eventos como la
liberación de interleucinas 1-3-4 (producen procesos inflamatorios), Factor de Necrosis
Tumoral, entre otras sustancias.
En el caso de que se quieran tener una supresión de la respuesta inflamatoria, desde hace
mucho tiempo expertos en el área han buscado posibles puntos en el proceso
anteriormente descrito en los cuales se pueda interrumpir la respuesta. Uno de los
primeros puntos fue el bloqueo de la unión del antígeno y el receptor de linfocitos; luego
se propuso intervenir en el ADN y el ARN de los linfocitos, teniendo así repercusión a nivel
de la proliferación y metabolismo de los mismos; finalmente por medio del bloqueo de las
interleucinas. Lo importante acá, es que se han desarrollado una serie de fármacos que
pueden actuar en estos puntos para modular la respuesta inmune. Recientemente, se han
estudiado fármacos que actúan sobre la vía del mTOR, por ejemplo: Sirulimus, Everolimus,
con los que también se podría interferir en dicha respuesta.
Es importante además tener en cuenta el concepto de la inmunidad innata y la inmunidad
adquirida. En el caso de la inmunidad innata, no requiere exposición previa y se da por
medio de la fagocitosis, acidez gástrica y enzimas digestivas, piel, sangre (lisozimas,
complemento, linfocitos citotóxicos); mientras que en el caso de la inmunidad adquirida se
requiere de una exposición previa y es más específica de un antígeno, teniendo tanto una
respuesta humoral (anticuerpos) como celular.
A la hora de estudios los fármacos inmunomodulares y tomando en cuenta el punto en el
cual intervienen, se tiene la siguiente clasificación:
Unión a
Antiproliferativos y
inmunofilinas
antimetabolitos
Ciclosporina
Azatioprina
Glucocorticoides
Prednisona
Anticuerpos
Específicos
Globulina
Tacrólimo
Micofenolato de
Prednisolona
antilinfocitaria
Sirolimus
mofetilo
Globulina antitimocítica
Ciclofosfamida
Muromonab CD3
Metotrexate
Inmunoglobulina
Clorambucilo
antiRh0
Talidomida
Daclizumab
Mizoribina
Basilixima
Brequinas
GLUCOCORTICOIDES

Fármacos: en este grupo se tienen la Prednisona y la Prednisolona. La prednisona al
pasar por metabolismo hepático se convierte en Prednisolona, la cual es una forma
activa de la primera

Uso: prevención de rechazo de trasplantes y en tratamiento de enfermedades
autoinmunes

Efectos Adversos:
o Retraso en el crecimiento en niños
o Necrosis avascular del hueso
o Osteopenia y osteoporosis (bloqueo de absorción de calcio a nivel intestinal y
vitamina D)
o Cataratas
o Diabetes idiopática
o Hipertensión
o Miopatía
o Síndrome Cushingoide

Como dato importante, cuando se utilizan glucocorticoides con ciclosporina, que
consigue una disminución de la toxicidad de la ciclosporina
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

Fármacos: la representación clásica del grupo es la Ciclosporina

Mecanismo de Acción: difunden a las células T uniéndose a la ciclofilina, inhibiendo
la codificación de la IL-2 por la calcineurina (dependiente de calcio), por lo que se
evita la proliferación linfocítica, principalmente CD4+.
Ciclosporina

Farmacocinética:
o Se puede administrar tanto por VO como IV, pero la VO tiene una
biodisponibilidad muy variable de 20-50%
o T½: 5-8 horas (5-18 horas según el Goodman)
o Medir niveles plasmáticos es obligatorio, esto con el fin de evitar posible
toxicidad y además son necesarios para Individualizar la dosis en ciertos casos
o Metabolismo hepático por CYP3A
o Interacciones: Rifampicina induce el CYP3A, mientras que la Eritromicina lo
inhibe
o Alimentos ricos en grasos pueden disminuir su biodisponibilidad

Toxicidad:
o Nefrotoxicidad: ajustar la dosis y medir niveles plasmáticos
o Temblor
o Hirsutimo
o Hipertensión
o Hiperlipidemia
o Hiperplasia gingival (recordar que la fenitoína también puede darla)
o Síndrome Urémico Hemolítico
o Hiperkalemia
o Hiperglicemia
o Hiperuricemia
Tacrolimus

Antibiótico macrólido

Mecanismo de acción:
o se une al FKBP-12 en el citoplasma de los linfocitos T e inhibe la calcineurina
y la activación linfocitaria
o Se describe como 100 veces más potente para inhibir IL-2 y el INF-γ

Farmacocinética:
o Se puede administrar VO o IV, sin embargo se prefiere IV porque alcanza
mejores concentraciones
o Hay que controlar los niveles plasmáticos porque es nefro-neurotóxico
o Tiene actividad sinérgica con ciclosporina
o Si se va a cambiar de ciclosporina a tacrólimus, se debe esperar 24h posterior
a la suspensión de la ciclosporina

Efectos Adversos:
o Nefrotoxicidad
o Neurotoxicidad
FARMACOS ANTIMETABOLITOS Y ANTIPROLIFERATIVOS
Sirolimus

Macrólido

Mecanismo de Acción:
o Forma un complejo con la inmunofilina FKBP-12 (no afecta la actividad de la
calcineurina)
o Inhibe la proteína kinasa mTOR (mammalian target of rapamycin) para
impedir la proliferación de linfocitos
o Inhibe la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1-S

Farmacocinética:
o Absorción oral rápida (1 hora)
o Se debe dar con alimentos
o Metabolismo por CYP3A4 (interacciona con Rifampicina)
o T½: 62 horas (1 dosis por día)

Efectos Adversos: Puede producir aumento del colesterol y triglicéridos, además de
que es importante vigilar la función renal si se adiciona a ciclosporina (por sí solo
no es nefrotóxico
Azatioprina

Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina

Mecanismo de Acción: Inhibe la síntesis de purinas y la proliferación linfocitaria B y
T

Farmacocinética:
o Se absorbe bien VO
o Eliminación renal
o Puede presentar interacciones con fármacos que inhiban la Xantino-oxidasa
como el Alopurinol, el cual inhibe su metabolismo y aumenta la actividad del
fármaco

Efectos Adversos:
o Aplasia medular (leucopenia muy frecuente)
o Alteraciones GI: dolor abdominal, diarrea y vómitos

Se utiliza con mucha frecuencia en pacientes con artritis reumatoidea y pénfigo
Micofenolato de Mofetilo

Éster del ácido mecofenólico, es un profármaco que da lugar precisamente al ácido
mecofenólico

Mecanismo de Acción:
o Inhibidor
no
competitivo
reversible
de
la
inosina-monofosfato
deshidrogenasa, implicada en la síntesis de nucleótidos de guanina
o Inhibe la proliferación de linfocitos B y T
o Inhibe la adhesión endotelial leucocitaria

Farmacocinética:
o Tiene buena absorción VO, pero esta se inhibe por antiácidos con Al y Mg
o Interacciona con la Colestiramina
o T½: 16 horas
o Unión a proteínas: 97%

Efectos Adversos:
o Leucopenia
o Trombocitopenia
o Diarrea
o Vómitos
o Cefalea
o Vértigo
o Debilidad muscular
o Aumenta el riesgo de cáncer del tracto gastrointestinal y de la mucosa oral
Ciclofosfamida

Prodroga de la fosfamida

Mecanismo de acción: actúa como citotóxico, ya que es un alquilante del ADN de
las células que se encuentran en fases de división celular, todas las células linfoides
son sensibles, pero los linfocitos B son más sensibles

Efectos Adversos:
o Cistitis hemorrágica que se presenta en un bajo porcentaje de pacientes, pero
el daño es permanente y predispone a cáncer transicional de vejiga, para
evitar
esto
se
usa
una
buena
hidratación
y
el
MESNA
(mercaptoetanosulfonato sódico)
o Toxicidad a médula ósea
o Alopecia
o Lesiones ováricas (infertilidad y menopausia precoz)
o Teratogénico
Metotrexate

Antibiótico citostático

Mecanismo de acción:
o Antagonista del ácido fólico, afectando la síntesis de purinas
o Inhibe la dihidrofolatoreductasa

Farmacocinética:
o Tiene una buena absorción oral, al igual que la azatioprina y dicha absorción
necesita de un transportador que se puede saturar, por lo que se recomienda
no usar más de 25 mg

Efectos adversos:
o Mielosupresión
o Alopecia
o Mucositits GI
o Neumonitis intersticial (independiente de la dosis)

Muy utilizado en el manejo de la enfermedad trofoblástica gestacional y primera
línea en el tratamiento de la Artritis Reumatoide
ANTICUERPOS ESPECIFICOS

Son dirigidos contra antígenos de la superficie de los linfocitos

Policlonales:
o son de sueros de caballo, conejo, oveja, cabra que son inyectados con la
globulina antitimocitos o antilinfocitos humanos
o Globulina Antitimocito: Gamma globulina purificada de suero de conejo
inmunizado con timocitos humanos

Monoclonales:
o Hibridomas
o Muromonab CD3: Anticuerpo monoclonal antiCD3 el cual se encuentra en los
linfocitos T humanos
o Daclizumab y Basiliximab: Antirreceptor IL-2 (anti-CD25)
INMUNOSUPRESION
En pacientes trasplantados se debe una inmunosupresión ya que la respuesta normal del
cuerpo humano ante el trasplante puede provocar el rechazo del mismo. Existen dos
métodos para realizar la inmunosupresión:
1. Inducción: anticuerpo monoclonal o policlonal antilinfocítico combinado con
inmunosupresores
2. Mantenimiento:
Inhibidor
de
Calcineurina
(ciclosporina
o
tacrolimus)
+
Glucocorticoide + Antimetabolito (azatioprina o micofenolato)
Anti TNF:

Tratamiento de Artritis Reumatoidea, Colitis Ulcerosa, Psoriasis

Fármacos: Infliximab, Etanercept.
Al realizar la inmunosupresión se tienen que tomar en cuenta los posibles riesgos que
conlleva, a saber: infecciones oportunistas como candida, tuberculosis, aspergilosis; así
como tumores secundarios como linfomas.
INMUNOESTIMULACION
Genera una estimulación de linfocitos B, T, monocitos y macrófagos.
Levamisol (con 5-fluoruracilo):

Tratamiento postcirugía de cáncer de colon

Retirado del mercado por provocar agranulocitosis letal
Talidomida:

Se utiliza en el eritema nodoso de la lepra y algunos tumores como Mieloma
Múltiple

Mecanismo de acción no está del todo claro, pero se plantea que puede disminuir
los niveles circulantes de TNFα y en algunos casos se describe que afecta la
angiogénesis

No darlo en mujeres embarazadas
BCG (Bacilo de Calmette-Guérin):

Se utiliza como inmunoestimulación en cáncer de vejiga en estadios muy tempranos
del tumor, principalmente por la reacción granulomatosa que genera en el tejido
Interferones

Se tienen los subtipos α, β y γ

Mecanismo de Acción:
o Antiviríasicos (hepatitis B o C)
o Inmunomoduladores, aumentando la fagocitosis por macrófagos y la
citotoxicidad de linfocitos T

Son muy conocidos en lo que es el tratamiento de la esclerosis múltiple y hepatitis

Indicaciones de los interferones:
o Alfa-2b:

Tumores (leucemia de células pilosas, melanoma maligno, linfoma
folicular, sarcoma de kaposi en sida).

Hepatitis B y para hepatitis C cuando se combina con ribavirina.

Efectos adversos:

Síntomas similares a los del resfriado

Cardiovascular: arritmias, hipotensión, miocardiopatía e IAM

SNC: depresión y confusión

Todos los INFα tienen como advertencia hipertensión pulmonar
o Beta-1a:

Esclerosis múltiple.

Efectos adversos frecuentes son los síntomas pseudogripales y
reacciones en el sitio de la inyección
o Gamma-1b:

Indicado para reducir la frecuencia y gravedad de las infecciones
importantes que acompañan a las granulomatosis crónicas y para
demorar la progresión de la osteopetrosis maligna grave.

Puede empeorar y generar muerte en fibrosis pulmonar idiopática.

Efectos adversos: cefaleas, exantema, molestias GI, anorexia, pérdida de
peso, mialgias y depresión
NOTA:
1. El doctor dio durante la clase mucho énfasis al mecanismo por el cual actúan a nivel
general (clasificación), a la vía de administración, las interacciones y a la toxicidad
(ya sea mielotóxico o nefrotóxico).
2. La transcripción contiene de manera adicional la información brindada en las
diapositivas de la clase y que el doctor no mencionó.