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PREVENCION DEL
CARCINOMA COLORRECTAL
Dr. José Luis Tamayo de la Cuesta
Servicio de Gastroenterología
Hospital General de Culiacán
HOSPITAL GENERAL DE CULIACAN
Carcinoma Colorrectal (CCR)
• En toda la población de los los EU es el tercer cáncer más
comúnmente diagnosticado.
• Segunda causa de muerte por cáncer.
• Puede prevenirse mediante la detección oportuna y extirpación de
los pólipos adenomatosos.
• La supervivencia es significativamente mayor si es detectado en
estadios tempranos (90% a 5 años).
• En México es el 2° cáncer más frecuente de aparato digestivo y
ocupa el décimo lugar de todos los tumores malignos.
• En México la frecuencia va en ascenso a diferencia de lo que sucede
en países industrializados
Carcinoma Colorrectal (CCR)
• Afecta en la misma proporción a hombres y mujeres de todas las
razas.
• La mayoría de los CCR se desarrollan en un pólipo colónico
preexistente.
• La historia natural es de larga evolución.
• Emerge de la progresión de varias mutaciones en los genes que
controlan el crecimiento celular y la reparación del DNA.
• La identificación y extirpación temprana de las lesiones precursoras
(pólipos) previene el cáncer del colon.
Carcinoma Colorrectal (CCR)
Factores de Riesgo
• Un factor de riesgo es todo aquello que aumenta las probabilidades
de que una persona desarrolle una enfermedad.
• Tener uno o hasta varios factores de riesgo no necesariamente
significa que se padecerá de la enfermedad.
• algunas personas que adquieren la enfermedad pueden no tener
factores de riesgo conocidos.
• Aún cuando una persona con cáncer colorrectal tiene un factor de
riesgo, a menudo es muy difícil saber cuánto pudo haber contribuido
ese factor de riesgo al cáncer.
• Existen varios factores de riesgo que pueden aumentar las
probabilidades que tiene una persona de presentar pólipos o cáncer
colorrectal.
Carcinoma Colorrectal (CCR)
Factores de Riesgo
• Factores de riesgo no modificables:
– Edad (>50 a)
– Antec. personal de CCR o pólipos adenomatosos
– Antec. personal de EEI
– Antecedentes familiares de CCR
– Síndromes hereditarios
• Poliposis adenomatosa familiar (FAP)
• CCR hereditario no asociado a poliposis (HNPCC)
– Antecedentes étnicos y raciales
• Judíos de Europa oriental (Ashkenazi)
• Raza negra en USA
Carcinoma Colorrectal (CCR)
Factores de Riesgo
• Factores relacionados con los estilos de vida:
– Alimentación (carnes rojas y carnes procesadas)
– Inactividad física
– Obesidad
– Tabaquismo
– Consumo excesivo de alcohol
– Diabetes tipo 2
• Factores con efectos inciertos y controversiales:
– Turno de trabajo nocturno
– Tratamiento previo para otros cánceres.
Carcinoma Colorrectal (CCR)
¿Qué lo origina?
• Oncogenes: genes que aceleran la división celular
• Genes Supresores Tumorales: desaceleran la división
celular o causan la muerte oportuna de las células.
• El cáncer puede ser causado por mutaciones en el ADN que
“activan” los oncogenes o “desactivan” los genes supresores de
tumores.
– Mutaciones Hereditarias
– Mutaciones adquiridas
Carcinoma Colorrectal (CCR)
Mutaciones genéticas hereditarias
• Mutación del gen supresor tumoral APC
– Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)
– Síndrome de Gardner
• Mutación del gen supresor tumoral STK-11
– Síndrome de Peutz-Jeghers
• Mutaciones de enzimas reparadoras del ADN
– MLH1, MSH2, MSH6 PMS2 en el HNPCC o Sdr. de Lynch
Carcinoma Colorrectal (CCR)
Mutaciones genéticas adquiridas
• No hay una sola vía para cáncer colorrectal que sea la misma
en todos los casos
• En muchos casos, la primera mutación ocurre en el gen APC, lo
que causa un aumento en el crecimiento de células
colorrectales debido a la pérdida de este “freno” en el
crecimiento celular
• Puede que mutaciones adicionales ocurran en los genes
– K-Ras
– P53
– SMAD4.
Prevención del carcinoma colorrectal
¿Por qué realizar medidas preventivas de escrutinio?
1.
Es frecuente y la mortalidad es elevada si no se identifica y trata
de manera temprana.
2.
Tiene una lesión precursora fácilmente identificable y de lento
crecimiento, el adenoma, cuya extirpación evita la progresión al
cáncer.
3.
Una vez que se desarrolla tiene una progresión relativamente
lenta y curable con cirugía (Dukes A y B) a los estadios que no lo
son (Dukes C y D).
4.
Se dispone en la actualidad casi en forma generalizada, de los
estudios recomendados para su prevención.
Etapificación del carcinoma colorrectal
AJCC/TNM
Sobrevida a 5 años
Dukes
Astler-Coller
(T1-2,N0,M0)
A
A, B1
93%
IIA (T3,N0,M0)
B
B2
85%
IIB (T4,N0.M0)
B
B3
72%
IIIA (T1-
C
C1
83%
C
C2, C3
64%
C
C1, C2, C3
44%
D
8%
O
I
2,N1,M0)
IIIB (T34,N1,M0)
IIIC (Any
T,N2.M0)
IV (Any T, any
N, M1)
* AJCC American Joint Committee on Cancer
Prevención del carcinoma colorrectal
• Prevención o profilaxis primaria: Se encarga de
identifica y modificar los agentes etiológicos de la
enfermedad.
• Prevención o profilaxis secundaria: Se encarga de
realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad,
identificando lesiones preneoplásicas y neoplásicas
tempranas, tanto sintomáticas como asintomáticas, ya
que la detección precoz mejora el pronóstico.
Prevención del carcinoma colorrectal
Profilaxis primaria
• Dieta, ejercicio y peso corporal adecuado.
– Disminuir la grasa de la dieta de 40 a 30% del total de las
calorías, utilizando ácidos grasos monoinsaturados (omega 3 y 6)
– Selenio, diotioninas, terpernos y carotenoides reducen los
radicales libres de oxígeno en la superficie de la mucosa del colon
– Dieta rica en fibra y baja en grasa es protectora.
– Reducir ingesta de alimentos curados con sal, encurtidos y
ahumados.
– Limitar aditivos de los alimentos con sospecha o evidencia de ser
carcinógenos.
– Limitar el consumo de alcohol.
Prevención del carcinoma colorrectal
Profilaxis primaria
• Fecapentaenos: Son unas sustancias altamente insaturadas
producidas por la microflora intestinal con una alta actividad
mutagénica.
• Se ha establecido una relación entre los niveles de fecapentaenos en
las heces y la incidencia de pólipos y tumores colónicos.
• Los niveles intraluminales de fecapentaenos son reducidos por las
vitaminas C y E y por la fibra de la dieta (celulosa y salvado).
Prevención del carcinoma colorrectal
Profilaxis primaria
• El calcio se une a los ácidos grasos y a los ácidos biliares ionizados y
los hace insolubles reduciendo los efectos proliferativos de estos sobre
las células epiteliales del colon.
• Se ha comprobado que la administración de suplementos de calcio y
vit. D a sujetos asintomáticos procedentes de familias con HNPCC
reduce de forma considerable la proliferación celular.
• Se ha demostrado que el calcio suplementario y la vit. D suprime la
actividad de la ornitino descarboxilasa de la mucosa en pacientes con
pólipos adenomatosos.
• Algunos estudios , sobre todo en mujeres sugieren que una dieta
con alto contenido en magnesio reduce el riesgo de CCR.
Prevención del carcinoma colorrectal
Profilaxis primaria
Terapia de reemplazo hormonal (TRH)
• El uso de estrógenos y progesterona como TRH puede reducir el
riesgo a desarrollar CCR en mujeres posmenopáusicas, a pesar de
que las neoplasias detectadas en mujeres bajo TRH con frecuencia
se encuentran en etapas avanzadas.
• La TRH también disminuye el riesgo a desarrollar osteoporosis, pero
también puede incrementar algunos riesgos, incluyendo enf.
Cardiovascular, trombosis y Ca de mama o CaCu.
• La decisión de utilizar TRH deberá discutirse de manera individual
haciendo un balance entre los posibles riesgos y sus beneficios.
Prevención del carcinoma colorrectal
Profilaxis primaria
Fármacos Antinflamatorios no Esteroideos (AINE)
• Estudios han demostrado que el consumo regular de aspirina y otros
AINE (naproxén, ibuprofén) disminuye el riesgo a desarrollar CCR y
pólipos adenomatosos.
• Otros estudios han demostrado que el uso de aspirina puede
prevenir el crecimiento de pólipos en sujetos que han sido operados
de CCR o en quienes ya se le han extirpado previamente pólipos.
• Celecoxib ha sido aprobado por la FDA para reducir la formación
de pólipos en sujetos con FAP .
– Efectos adversos en aparato digestivo
– Incrementa el riesgo cardiovascular????
Efecto de la administración durante 6 meses de celecoxib
(inhibidor de COX-2) en 77 pacientes con poliposis
adenomatosa familiar del colon
Steinbach G. et al.
New Engl J Med 2000;342:1946-52
Quimioprevención en la carcinogénesis del CCR
Jänne PA & Mayer RJ
N Engl J Med 2000;342:1960-1968
Reducción del riesgo de CCR
Estudio prospectivo en 3,121 sujetos asintomáticos en edades
entre los 50 a 75 años
Odds Ratio
95% CI
Uso diario de AINES
0.66
0.48-0.91
Vitamina D, por 100 IU
0.94
0.90-0.99
Fibra y cereal por 1 g
0.95
0.91-0.99
•
Riesgo incrementado:
– Elevado consumo de grasa de
carnes rojas
•
Riesgo disminuído::
– Mayor actividad física
– Ingesta diaria de multivitaminas
– Elevada ingesta de calcio
•
No
–
–
–
asociación demostrada:
IMC
Colecistectomía
Hipercolesterolemial
Lieberman DA, et al. JAMA. 2003;290:2959.
Prevención del carcinoma colorrectal
Profilaxis secundaria
•
El escrutinio o tamizaje de manera regular, es una de las
estrategias más poderosas para la prevención del CCR.
•
Detecta pólipos que pueden ser extirpados oportunamente o
tumores en estadios tempranos (curables).
1.
Escrutinio en sujetos con riesgo promedio
–
2.
Individuos de 50 años de edad que no presentan factor de riesgo
adicional.
Escrutinio en sujetos con riesgo elevado
–
–
Poliposis adenomatosa familiar (PAF)
Cáncer colorectal hereditario sin poliposis (Sdr. De Lynch)
Prevención del carcinoma colorrectal
Pruebas de detección
• Sangre oculta en heces: estudios han demostrado que esta prueba
reduce un 30% el número de muertes por cáncer colorrectal cuando
se realiza cada año o cada dos años en personas de 50 a 80 años.
• La sigmoidoscopia: puede encontrar tumores o pólipos en el recto y
en el colon distal. Los estudios sugieren que los exámenes selectivos
de detección regulares con sigmoidoscopia después de los 50 años
pueden reducir el número de muertes por cáncer colorrectal.
• La colonoscopia puede encontrar tumores cancerosos o
precancerosos en todo el colon.
• El enema de bario con doble contraste: La investigación ha probado
que puede no detectar pólipos pequeños.
• El examen rectal digital
Prevención del carcinoma colorrectal
Estudios emergentes
• Colonografía por TC (colonoscopía virtual):
• Biomarcadores en Heces: DNA total, mutaciones genéticas,
hipermetilación.
Eficacia de la colonoscopía virtual: resultados del mayor
estudio publicado con resultados similares a la colonoscopía
Escrutinio de 1,233 adultos asintomáticos (promedio de edad 57.8 años)
Sensibilidad (%)
Virtual Colonoscopy
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93.8
93.9
87.5
10 mm
Colonoscopy
91.5
8 mm
88.7
92.3
6 mm
Tamaño del pólipo
Pickhardt PJ, et al. N Engl J Med. 2003;249:2191.
Estudios multicéntricos publicados recientemente que
comparan colonografía por TC vs colonoscopia
Autor/año
Pickhardt et al
2003
Cotton et al
2004
Rockey et al
2005
Sujetos
(n)
Sensibilidad
Pólipos ≥ 6 mm
Sensibilidad
Pólipos ≥ 10 mm
1233
86%
92%
615
32%
52%
614
49%
53%
Pickhardt PJ, et al. N Engl J Med. 2003;349:2191.
Cotton PB, et al. JAMA. 2004;291:1713.
Rockey DC, et al. Lancet. 2005;365:305.
Meta-Análisis: amplia variabilidad en la sensibilidad
reportada de la colonoscopia virtual.
Meta-Análisis de 33 estudios (6,393 pacientes)
Tamaño del pólipo:
100
90
80
< 6 mm
6 to 9 mm
> 9 mm
92
93
97
85
70
70
%
60
50
48
40
30
20
10
0
Sensitivity
Specificity
Mulhall BP, et al. Ann Intern Med. 2005;142:635.
Prevención del carcinoma colorrectal
Pruebas de detección
Carcinoma colorrectal
Enema baritado con doble contraste
Impacto del antecedente familiar de cáncer
de colon sobre el riesgo a desarrollarlo
Riesgo aproximado de cáncer durante toda la vida
Población general de los EUA
6%
Un familiar de primera línea con CCR
Incrementa 2-3 veces
Dos familiares de primera línea con CCR
Incrementa 3-4 veces
Familiar de primera línea con CCR
diagnosticado a edad ≤ 50 años
Incrementa 3-4 veces
Familiar de segundo o tercer grado CCR
Incrementa aprox. 1.5 veces
Dos familiares de segundo grado con CCR
Incrementa 2-3 veces
Un familiar de primer grado con un pólipo
adenomatoso
Incrementa aprox. 2 veces
Adaptado de Winawer S, et al. Gastroenterology. 2003;124:544.
Escrutinio del cáncer colorectal
Recomendaciones de la AGA para sujetos con riesgo promedio.
•
Plantear las diferentes opciones de escrutinio a mujeres y mombres de >50
años de edad:
– Discutir las ventajas y desventajas de cada una de las opciones y darles la
oportunidad de que ellos seleccionen la prueba.
OPCIONES DE ESCRUTINIO:
•
SOH cada año ( en 3 muestras consecutivas)
•
Sigmoidoscopia flexible (SF) cada 5 años
•
Combinación de SOH annual y SF (cada 5 años)
– colonoscopia Realizar primero SOH: en caso positivo se requiere
•
Colon por enema doble contraste cada 5 años
•
Colonoscopia cada 10 años
•
Evidencia insuficiente con las nuevas pruebas
Winawer S, et al. Gastroenterology. 2003;124:544.
Escrutinio del cáncer colorectal
Recomendaciones del ACG para sujetos con riesgo promedio.
• Estrategia preferida de escrutinio
– Colonoscopia cada 10 años
• Alternativa:
– Sigmoidoscopia flexible cada 5 años + SOH anual:
en donde por cualesquier motivo no se disponga de
colonoscopia.
• Otras estrategias:
– CxE doble contraste cada 5 años + SOH anual:
Sitios que cuenten con radiólogos interesados y con
experiencia en esta técnica.
Rex DK, et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:868.
Distribución del Cáncer Colorectal
Transverso
15%
Ascendente/
Ciego
25%
Descendente
5%
Sigmoides
25%
Rectosigmoides
10%
Recto
20%
Solamente la mitad de todos los cánceres del colon se
encuentran dentro del alcance del sigmoidoscopio flexible
Bresalier RS. Capítulo 115. En Sleisenger & Fordtran’s
Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. 2002:2215.
Carcinomas Colorectales Hereditarios
Cancer con componente
potencialmente heredable
•
Poliposis Adenomatosa Familiar
– Gen APC
20%
•
80%
Cancer Colorectal Hereditario sin
Poliposis
– MMR genes: hMSH2, hMLH1,
hMSH6, hPMS1, hPMS2
Cáncer esporádico
Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.
Genética Molecular
Anormalidades en la
metilación
Síndromes hereditarios:
anormalidades de
APC
hMSH2
hMLH1
APC
hMSH2
hMLH1
inactivación
Epitelio
hiperproliferativo
Colon normal
K-ras
18q
p53
mutación delección delección
Acumulación
posterior de
anormalidades
genéticas
Adenoma
Carcinoma
Adaptado de Bresalier RS. Chapter 115. In Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal
and Liver Disease. 7th ed. 2002:2215.
Images courtesy of Subhas Banerjee, MD.
Manifestaciones de la PAF
• Causada por mutaciones del
gen APC
• Cientos o miles de pólipos
adenomatosos
• Riesgo de cáncer cercano al
100% si no se realiza una
colectomía
• La edad promedio del
diagnóstico de cáncer de
colon es a los 39 años
Recomendaciones de escrutinio y
vigilancia de pacientes con PAF
APC gen
mutación +
individuos
en riesgo
APC gen
mutación Genotipo no
disponible
SF annual iniciando a la
edad de 12 años
SF a la edad de 25 años
Edad 12:
SF cada año
Edad 25:
SF cada 2
años
Edad 35:
SF cada
3 años
Edad 50:
continuar
escrutinio para
individuos con
riesgo
promedio
Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.
Manifestaciones del CCHNP
• Causado por una mutación de uno de los 5 genes MMR (mismatch
repair genes): MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.
•
Riesgo durante la vida a desarrollar CCR 70%-80%
• Promedio de edad al diagnóstico de CCR a los 44 años
• Son comunes tumores múltiples en el colon y de localización proximal
(colon derecho) comparado con la población general con cáncer de
colon
• Otros tumores pueden ocurrir: eg, genitourinarios (endometrial,
ovarico, uretero, pelvis renal), gástrico, intestino delgado y páncreas.
Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.
Criterios de Amsterdam II para CCHNP
• Al menos 3 familiares con cáncer asociado a CCHNP
(CCR, intestino delgado, endometrial, uretero, prlvis
renal, etc)
– Uno de ellos deberá ser familiar de primer grado de
los otros dos miembros
• CCR que afecta cuando menos a 2 generaciones
• Al menos un paciente diagnosticado antes de los 50
años de edad.
Bresalier RS. Chapter 115. In Sleisenger & Fordtran’s
Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. 2002:2215.
Recommendaciones para escrutinio y vigilancia
de pacientes en riesgo de CCHNP
Mutation + del gen MMR
•Colonoscopia cada año
•Considerar colectomía profiláctica (± salpingooforectomía)
•Otras pruebas de escrutinio descritas a continuación
Mutación – del gen MMR
•Considere colonoscopía a la edad de 25 años
Genotipo no disponible
• Colonoscopía cada 1-2 años iniciando a los 25 años o 5 a 10 años antes de la edad de
inicio del familiar más joven con CCR. Colonoscopía anual después de los 40 años.
• Examen físico annual con FOBT, EGO, y pruebas rutinarias.
• MUJERES: examen pélvico y US transvaginal y/o CA-125 iniciando a los 25 años de edad
• Considere esophagogastroduodenoscopía annual si existe historia familiar de CA gástrico
• Considere US y citología urinaria si existe historia familiar de CA de uretero
Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.
Escrutinio: Mensajes Clave
• CCR es una neoplasia frecuente con una larga fase asintomática
• La supervivencia es elevada si es detectado tempranamente.
• Puede prevenirse por medio de la deteción and extirpación de
adenomas precursores.
• Todas las personas de 50 años de edad y mayores deberán someterse
a escrutinio de manera regular.
• Los sujetos con riesgo elevado deberán hacerlo a edades tempranas
”En lugar de estar buscando que prueba es la mejor de
todas, los médicos deberán de asegurarse de que todos
los pacientes que sean candidatos, se sometan a
cualesquier tipo de prueba de escrutinio para CCR que se
encuentre disponible.”