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Fisiopatología de las fluctuaciones
motoras en la Enfermedad de
Parkinson
Dr Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología USACH
DIPRECA.
Dr Pedro Chaná.
Neuronas espinudas medias del
putamen.
Fisiopatología.
Función de los ganglios basales.

Motor.
 Oculomotor.
 Asociativa.
 Límbico.

Neuropéptidos:
– Vía directa: dinorfina y sustancia P.
– Vía indirecta: encefalina.

La pérdida de neuronas dopaminérgicas inicia una
serie de cambios en la función neuronal que resulta en
temblor, bradiquinesia y rigidez.

El TTO con levodopa es lo más costo – beneficioso.
Pero su uso crónico está complicado por el desarrollo
de fluctuaciones motoras y diskinesias.

Este riesgo ha sido asociado a:
– Edad.
– Dosis de L – dopa.
– Severidad de la enfermedad.

Hipótesis:
– El TTO que ofrezca más estimulación continua
dopaminérgica puedría disminuir el desarrollo de
fluctuaciones motoras y diskinesias
Fisiología de los ganglios basales.

Existen 2 vías que regulan a través de diferentes
segundos mensajeros.

D1, estimula la adenilciclasa que sintetiza AMPc.
D2, inhibe a esta enzima,  los niveles de AMPc.


Los niveles de AMPc regulan la actividad de la protein
kinasa AMP c – dependiente, la cual fosforila canales
iónicos y modula la expresión génica.

La dopamina regula diferencialmente la vía directa e
indirecta, las cuales trabajan juntas en la regulación
del movimiento.

La vía directa favorece el movimiento,  la inhibición
tónica del output de los ganglios de la base, la indirecta
lo disminuye  la inhibición por medio del output.

Los niveles disminuidos de dopamina, producen una
alteración en el normal funcionamiento de los ganglios
basales, produciendo una acción estimulatoria a nivel
del output.
– Existe una tendencia de la descarga neuronal a sincronizarse
en los 20 Hz (en la ausencia de TTO) y > de 70 Hz (en TTO).

El mecanismo por el cual el TTO con L – dopa altera el
patrón de descarga de neuronas dopaminérgicas es
desconocido.
– No se sabe si las fluctuaciones motoras se debe a denervación
crónica de neuronas dopaminérgicas, efecto de TTO crónico
de l – dopa o ambos.

Estudios a nivel celular han demostrado que la
adaptación celular al TTo crónico con L – dopa incluye:
– Cambios en neurotransmisión.
– Expresión de receptores.
Alt funcionales en
proteínas de transducción.
Adaptaciones celulares en la
Enfermedad de Parkinson.

Los cambios a largo plazo son dependientes de
alteraciones en la expresión génica.

La activación del receptor dopaminérgico
 los
niveles de AMPc
 la activacuión de
la PKA
 la activación de CREB.

Esto culmina en la activación de un factor de
transcripción preexistente o formación de novo.

Factores de transcripción:
– Proteínas que se unen a sitios específicos de DNA que se
encargan de regular la expresión de ciertos genes.
– Esta unión puede aumentar o disminuir la expresión de un
gen.

CREB, que pertenece a una familia de factores de
transcripción (leucine ziper), es activado por la
fosforilación de PKA.

El CREB fosforilado regula la expresión río debajo de
genes target como fos.
– Los niveles de c – fos, c – jun y otros están relacionados con
IEGs (genes inmediatamente precocez).

El RNA mensajero fos, es traducido a proteina c – fos,
que está asociada a la familia Jun, formando un
complejo que se une a una secuencia de DNA conocida
como activador de proteina – 1.

Se ha reportado en modelos animales que los niveles de
IEGs, neuropéptidos y receptores de neurotransmisores
están alterados en PD.
– Es claro en la depleción de dopamina.
– Tb se ha visto que en TTO con agonistas cambian los patrones
de expresión génica.

No es claro si los cambios en el patrón de expresión
génica produce las fluctuaciones motoras, pero ambos
eventos se han correlacionado.
Inmediate Early Genes.

La inducción de c – fos, zif268 y ortos factores
transcriptores es seguido posteriormente por genes de
expresión tardía, lo que incluye cambios en
neuropéptidos.

En modelos animales cuando se adiciona cocaína
(agonista dopaminérgico) se indujo fos y IEGs en
estriado, lo cual fue más notorio en modelos de
depleción de dopamina.

En modelos de depleción de dopamina en ratas:
– El TTO con D1 agonista resultó en la inducción abundante de
IEGs. Lo que sugiere que la depleción de dopamina resulta en
alteraciones en la señal de mecanismos de transducción que
regula la expresión génica.

En ratas normales con TTO D1 y D2:
– Se observaron alteraciones de comportamiento (estereotipias).
– Lo niveles de c – fos se alteraron. Sinergismo?
– No se observó cuando se trataron con D1 y D2 en forma
separada.
– Los D1 agonistas produjeron una amplia expresión de c – fos.
No en D2.

Existe evidencia que en alteraciones en la expresión de
IEGs puede explicar complicaciones clínicas en PD,
esto dado por el hallazgo de mas de 40 IEGs inducidos
tras el TTO con agonistas D1.

Cambios en IEGs de estriados normales no se ha
demostrado.

Se ha postulado que las diskinesias resultan de
una activación aberrante de IEGs, lo que
produce cambios en la expresión génica al
activar receptores D1.
Neuropéptidos.

Cuando existe una depleción de dopamina en modelos
animales de PD se ha visto:
– Aumento en los niveles estriatales de mRNA de
preproencefalina (PPE) y disminución de preprotachykinina
(PPT).

Los niveles de PPE han sido correlacionado con
diskinesias severas.
– Esto reflejaría una anormal actividad de la vía indirecta,
implicando un desbalance que explicaría las complicaciones
motoras.

A animales lesionados con MPTP se les trató con D2
agonistas en pulsos o en forma contínua:
– Los tratados en forma pulsátil desarrollaron diskinesias y
elevaron niveles de PPE mRNA.
– Los tratados en forma continua desarrollaron tolerancia pero
no diskinesias.

Se ha observado que la estimulación continua con D2
agonistas reduce clínica de PD y los niveles de PPE
mRNA.

La administración de D1 agonistas produjo diskinesias
precoces y altos niveles de PPE.
– Éste se elevaría por  en la actividad glutamatérgica posterior
a denervación dopaminérgica.
Receptores de neurotransmisor.

En monos dañados con MPTP y no tratados con l –
dopa, los niveles de receptores D2 o están normales o
tienen leve upregulation. Mientras que los receptores
D1 no están claros.

Después del TTO con L – dopa u otro D2 agonista:
– D2 sufren downregulation o están en niveles normales. D1 no
afectados.

Se ha demostrado histoquímicamente que los niveles de
mRNA receptor D1 a nivel de estriado rostral están
disminuídos y los D2 aumentados en caudal.

La administración continua de D2 agonista en monos
MPTP indujo aumento de receptores D2 y la
estimulación pulsátil no.

Otros han demostrado que la continua ocupancia de
receptores D2 es requerida para mantener niveles
estables de mRNA D2.
Estimulación dopaminérgica
continua.

La teoría de la estimulación dopaminérgica continua
sostiene que el desarrollo de fluctuaciones motoras está
relacionado con estimulación pulsátil no fisiológica
estriatal y que el TTO continuo podría disminuir el
riesgo de aparición de éstas.

La administración continua de lisuride, apomorfina y L
– dopa disminuye dramáticamente las fluctuaciones
motoras en monos MPTP.
Conclusiones.

Cambios en el patrón de expresión génica ocurren
después de la depleción y TTO crónico de dopamina.

El mecanismo de administración de l – dopa puede
jugar un rol fundamental en el desarrollo de
fluctuaciones motoras.

La estimulación continua puede ser lograda por
combinación de L – dopa + agonistas u otros agentes
que aumenten la vida media de la L – dopa.