Download Enfermedad de Parkinso Etiopatogenia

Aspecto molecular en la
Enfermedad del Parkinson.
Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología.
Hospital DIPRECA.
Dr Chana.
Neuronas espinudas medias del
putamen.
Estimulación no fisiológica del
receptor de dopamina.

El sistema dopaminérgico nigroestriatal opera
tónicamente.

La actividad en estas neuronas es de una frecuencia
modal 4 Hz, excepto cuando son interrumpidas
brevemente por disparos fásicos bursts (en primates)

Schultz W, et al, Rev Neurol 1994, 150: 634 – 9.

La cantidad de transmisor liberado refleja la
frecuencia de descarga
el receptor DA
intrasináptico es expuesto a concentraciones estables de
dopamina.

La mayoría de los receptores dopaminérgicos son
extrasinápticos.
Yung et al, Neuroscience 1995, 65: 709 – 30.
 Caillé et al, Brain Res 1996, 730: 17 – 31.


Y son activados por difusión de la DA desde la
hendidura sináptica al espacio extracelular.

Zoli et al, Brain Res 1998, 26:136 – 47.

Normalmente las concentraciones de DA permanecen
dentro de un rango bajo y estable.
Skirboll et al, Exp Neurol 1990, 110: 187 – 93.
 Sarre et al, Arch Pharmacol 1994, 350: 15 – 21.


Esta situación cambia en EP cuando los receptores de
DA entran en contacto con dosis y patrones de
estimulación no fisiológicas .
Juncos et al, Ann Neurol 1989, 25: 473 – 8.
 Mouradian et al, Ann neurol 1989, 25: 523 – 6.


Lo primero que ocurre es la degeneración de neuronas
dopaminérgicas y caída de los niveles de DA
(apareciendo la clínica).

Luego se agrega la terapia con DA.

Al quedar pocas neuronas dopaminérgicas, las dosis
estándares someten a los receptores postsinápticos a
períodos intermitentes de alta estimulación.

La alta intensidad está demostrada por la excesiva DA
y su metabolito en LCR con terapia convencional

La intermitencia es la consecuencia de la pérdida
neuronal, la cual suprime los mecanismos de
almacenaje vesicular de DA.

La alta intensidad de estimulación no es más fisiológica
que la estimulación subumbral atendiendo a la
denervación dopaminérgica.

Por lo que la transmisión dopaminérgica se mantiene
no fisiológica se trate o no el paciente.

Cualquier tipo de estimulación anormal en los
receptores DA puede ser capaz de alterar la función de
las neuronas espinudas contribuyendo al severo
aumento de wearing – off fluctuations y diskinesias de
peak de dosis.
Neuronas espinudas medias
estriatales.

Tanto la estructura como la función de estas neuronas
se altera con la exposición crónica de sus receptores de
DA a estimulación no fisiológica.

En modelos animales los efectos funcionales incluyen
cambios en la DA receptor – linked signaling
afecta el estado de fosforilación
eficacia
sináptica de receptores glutamatérgicos ionotrópicos

La administración de 6 – OHDA en ratas produce EP, y
la terapia con DA crónica dada intermitentemente
produce en pocas semanas alteraciones motoras tipo on
– off fluctuaciones.

En aquellas que recibieron en forma continua no
desarrollaron estas manifestaciones motoras.

La denervación dopaminérgica y dosis intermitentes de
DA, produce de la sensibilidad de AMPA y NMDA.

Resultado, la estimulación glutamatérgica en estas
neuronas hace que aumente la metabolización de
GABA sintetasa.

Aumenta encefalina, dinorfina y neurotensina, en estas
condiciones, pero no en las estimuladas continuamente.

Observaciones neurofisiológicas y neurofarmacológicas
indican que las modificaciones de transmisor reflejan
un  en la tasas de descargas de las neuronas espinudas
medias.
Receptores glutamatérgicos
ionotrópicos.

Este receptor NMDA funciona ligado a un canal iónico
(Ca2+). AMPA (canales de Na+ y otros iones
monovalentes).

NMDA es un tetrámero, con subunidad NR1 y NR2 y
las isoformas NR2B y menos frecuente NR2A están en
estriado.

AMPA es un tetrámero con subunidad GluR 1 – 4. El
subtipo 4 es más frecuente en neuronas espinudas
medias.

La regulación de estos ocurre por fosforilación proteica
(sitios carboxi intracell).
– Fosforilación de tirosina
apertura.
– Fosforilación de serina/treonina
cierre.

Alteración en la fosforilación NMDA y AMPA +
denervación DA + estimulación intermitente
activación de cascada intracell que  expresión de
receptores DA y glutamina.
Cambios en la fosforilación de
receptor.


Tirosina.
Como resultado de la denervación DA + drogas DA
intermitentes
fosforilación de residuos de
tirosina en receptores glutamatérgicos.

NMDA NR2A y NR2B, no NR1, son directamente
fosforilados por tirosin kinasa.

Existiría relación entre fosforilación tirosina de
receptores NMDA y regulación dopaminérgica en la
regulación motora.

Aplicación de 6 – OHDA + inhibidor de tirosin kinasa
produjo menores efectos motores.

En rata modelos tratadas con levodopa
intermitentemente + inhibidor de tirosin kinasa,
normalizó las respuestas motoras y se atenuó la
fosforilación de NR2A y 2B.

Hiperfosforilación de residuos de tirosina en
NMDA, debido a activación de kinasa o
inhibición de fosfatasa contribuye a la
disfunción motora por denervación DA y TTO
intermitente
Tirosin kinasa.


Serina.
Fosforilación de residuos serina/treonina es afectado
tanto por denervación DA, como por TTO crónico de
dopaminérgicos.

Esta fosforilación ocurriría en NR2A, pero no en
NR2B.

TTO crónico agonista D1
serina en NR2A y  NR2B.
 fosforilación

TTO crónico agonista D2
NR2B y no afecta 2A.
 fosforilación
Efecto de inhibidor de Kinasa.

3 de los pples 2dos mensajeros (kinasa PKA, PKC y
CaMKII) están implicados en la alteración de la
fosforilación de serina en NMDA y AMPA en la
estimulación no fisiológica de receptores DA.

Inhibición de PKA y CaMKII en neuronas espinudas
medias de ratas modelos, limitó la eficacia
antiparkinsoniana, pero redujo las alteraciones
motoras por la terapia con levodopa.

Inhibición de fosfatasa 2A produce efectos inversos.

Lo anterior apoya la idea de que la
denervación DA y la estimulación
intermitente de receptores DA en
neuronas espinudas medias activan
cascadas internas que afectan el estado
de fosforilación de receptores
glutamatérgicos.

El resultante cambio en los input
corticales glutamatérgicos a las neuronas
espinudas medias modifica el output de
éstas lo que favorece la clínica
parkinsoniana y las alteraciones motoras
por el TTO a largo plazo.
Sensibilización del receptor
glutamatérgico.

Estimulación no fisiológica en los receptores
dopaminérgicos estriatales altera la eficacia de los
receptores glutamatérgicos como consecuencia de los
cambios en su fosforilación.

La sensibilidad de los AMPA y NMDA se altera con la
denervación DA y la manipulación farcológica.
NMDA RECEPTOR.

Este receptor se expresa ppalmente en las dendritas de
las neuronas espinudas medias estriatales.

Antagonismo de NMDA receptor  efecto
antiparkinsoniano y  alteraciones inducidas por
levodopa.

Este antagonismo tiene actividad preferencial sobre D2
(vía indirecta), por ej, amantadina (antagonista no
conpetitivo NMDA) tiene limitada acción
antiparkinsoniana (excepto en etapas tempranas), pero
gran  de diskinesias por levodopa.

La inhibición selectiva en NR2B es la que  las
diskinesias por levodopa.

Antagonismo selectivo NR2A potencia respuesta
antiparkinsoniana, pero  diskinesias inducidas por
levodopa.

Sensibilización de NMDA:
–  fosforilación de tirosina de subunidad NR2B junto con
fosforilación en serina de NR2A en D2 receptores es crucial
favorece aparición de parkinsonismo y alteraciones motoras
(diskinesias y fluctuación).

La  efectividad de antagonistas NMDA no selectivos,
se explica por que NR2A se encuentra en varias zonas
cerebrales.
AMPA receptores.

Estudios en ratas modelos sugieren que antagonistas de
este receptor  parkinsonismo y LID.

Algunos antagonistas (NBQX) potencian acción
antiparkinsoniana D1 y no actúan sobre D2. Acción
viceversa tiene el antagonista AMPA LY 293558.

Por ende, la capacidad de estos antagonistas de 
denervación parkinsoniana
influencia
sobre output D1 nigroestriatal y su capacidad de
mitigar LID
relacionada con efecto sobre
D2.
Receptor AMPA
Integración sináptica.

Las dendritas de las neuronas espinudas no sólo
reciben proyecciones dopaminérgicas de la sust nigra y
glutamatérgica de corteza.

También expresan receptores para 5 HT 2A, adenosina
A2a, adrenérgicos alfa 2, canibinoides CB – 1.

A través de cascadas de fosforilación – desfosforilación,
estos receptores modulan los efectos de la estimulación
DA no fisiológica sobre receptor glutamatérgico.
Receptores de adenosina A2a.

Este receptor está ampliamente en las neuronas
espinudas, ppalmente cerca de D2 receptores.

Actúa a través de la acción de PKA y PKC, afectando
la regulación de receptor glutamatérgico ionotrópico.

Las sust que bloquean este receptor tiene efecto
antiparkinsoniano y especialmente anti LID.

Baja la dosis de levodopa,  LID. Prolonga eficacia de
la X de levodopa ( fluctuaciones). Esto mediado por
modificación de la señal de las kinasas, afectando la
regulación del receptor glutamatérgico.

Receptor de adenosina
A2a.
Receptor de serotonina 5HT 2A.

También ubicado en las dendritas de las neuronas
espinudas medias.

Su estimulación activa cascadas con AMPc y kinasas
activadas por calcio (PKA y PKC).

Quetiapina (actividad anti 5 HT2A/C y D2, D3)
normaliza respuesta acortada a levodopa en tto
crónicos y  LID.  fosforilación en receptor
AMPA(efecto al estimular el receptor 5 HT 2A).
Conclusiones finales.

Estudios en modelos animales y pctes con EP,
sugieren que la estimulación no fisiológica de
receptores de dopamina, permite cambios
plásticos en neuronas espinudas medias
estriatales.

La aparición de EP y sus complicaciones
motoras, está asociado con la activación
aberrante de estas neuronas y fosforilación de
sus receptores glutamatérgicos ionotrópicos
NMDA y AMPA.

El resultado de la sensibilización de los
receptores AMPA y NMDA,  los inputs
excitatorios corticales hacia estas neuronas,
alterando el output estriatal motor.

La disregulación de las neuronas espinudas
medias por denervación DA y estimulación no
fisiológica contribuye a las alteraciones
motoras.
Estrategias farmacológicas.

1.- Protein kinasa, cuya anómala activación por
estimulación no fisiológica, modifica el estado
foasforilado de receptor glutamatérgico.

2.- Receptores glutamatérgicos ionotrópicos
cuya sensibilización altera el output estriatal.

3.- Cell de superficie capaces de modular
cascadas inducidas por receptores DA y
glutamatérgicos.