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Herpes Zoster
Dra. Claudia Vujacich
Simposio Infectología en la Práctica Diaria
Miami Beach – Florida
Septiembre 2003
Herpes zoster
Patogénesis
Lesiones de
varicela
Lesiones de
zoster
Ganglio anexo a
la raíz dorsal
(virus latente)
Neuronas
sensitivas
Epidemiología
Incidencia
2 (1,5-3) casos cada 1.000 personas/año en HIV (-)
[500.000 casos/anuales en EE.UU.].
>75 años: incidencia >10 casos cada 1.000 personas/año.
Riesgo / vida: 10-20%.
>>> riesgo en personas con alteraciones de inmunidad
celular (neoplásicos, transplantados, HIV).
No se justifica buscar la neoplasia oculta en
personas >60 años sanos que desarrollan herpes
zoster.
En inmunocompetentes la posibilidad de zoster
recurrente es <5%.
Epidemiología
Incidencia de Herpes zoster en HIV (+)
La incidencia es de 29,4 cada 1.000 personas/año vs 2 cada 1.000
personas/año; en HIV (-) controles.
Se justifica pedir HIV en pacientes <50 años con herpes
zoster.
El H. zoster en HIV (+):
es una infección “satélite”, no marcadora, que no implica
progresión de la infección por HIV;
la incidencia de neuralgia posherpética ajustada a la edad no
difiere de los HIV (-).
Herpes zoster en HIV
Recurrencias frecuentes.
Tratamiento más prolongado hasta
resolución de las lesiones.
Aciclovir (Val – Fam sin estudios
controlados).
Enfermedad ocular: Necrosis Retiniana
Aguda (ARN).
Cepas resistentes (raro): trat. foscarnet.
Diagnóstico
Clínico.
Laboratorio:
IFD VZD (>sensibilidad, <costo, <tiempo
que el cultivo viral, permite diferenciación de
HSV).
PCR detecta VZV DNA en fluidos y tejidos.
Complicaciones del H. Zoster (I)
Sobreinfección bacteriana. Gangrena
superficial.
Complicaciones oculares (zoster oftálmico).
Herpes oticus.
Diseminación cutánea y visceral en HIC
(pneumonitis, encefalitis y hepatitis).
Herpes zoster oftálmico
Herpes zoster oticus
Complicaciones del H. Zoster (II)
Complicaciones neurológicas
Neuralgia posherpética.
Parálisis motoras de nervios adyacentes.
Mielitis transversa.
Sme. Guillain-Barré
Angeitis cerebral granulomatosa (vasculitis).
Tratamiento antiviral aniherpético (I)
Fundamentos
Acelera evolución de las lesiones.
Disminuye la intensidad y duración del dolor
agudo y del dolor crónico.
En HIC, disminuye el riesgo de diseminación
visceral del VZV.
Tratamiento antiviral aniherpético (II)
¿A quiénes tratar?
Preferentemente dentro de las 72 horas del rash,
tratar a:
Inmunocompetentes >50 años.
Pacientes con herpes oftálmico.
Pacientes con herpes oticus.
Todos los inmunocomprometidos.
Tratamiento antiviral antiherpético (III)
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
+++
+++
+++
Reducción del dolor agudo
++
+++
+++
Reducción del dolor crónico
+/?
++
++
Curación de lesiones
Tratamiento tópico sin evidencias científicas.
Aciclovir
Herpes virus
IC50 de aciclovir
HSV tipo I
0,1 µM
HSV tipo II
0,4 µM
VZV
2,6 µM
CMV
47,1 µM
Aciclovir
Farmacocinética
Absorción oral incompleta (aprox. 20%).
Vida media plasmática corta (2 a 3 horas).
Vida media de su metabolito intracelular corta
(<3 horas).
Baja unión a proteínas plasmáticas.
Pasaje a barrera hematoencefálica del 50%.
Excreción renal inalterada en un 80%
(requiere ajuste de dosis en insuficiencia
renal).
Valaciclovir
30
1000 mg VACV 3x/día (dosis recomendada)
800 mg ACV 5x/día
25
VZV Ic50
20
15
10
5
0
0
4
8
12
Tiempo (horas)
16
20
24
Valaciclovir
Dosis diaria de aciclovir en gramos
Famciclovir - Penciclovir
FAMCICLOVIR
PENCICLOVIR
Célula infectada
Penciclovir
Timidinkinasa viral
Célula no infectada
Penciclovir
(permanece sin
cambios y apto para
difundir afuera de la
célula)
Penciclovir-monofasto
Precursores
Enzimas celulares
Penciclovir-difosfato
Enzimas celulares
Nucleósidos
trifosfato
Penciclovir-trifosfato
Polimerasa de ADN viral
Inhibición competitiva
con el trifosfato de
deoxiguanosina
Síntesis de ADN viral
inhibido por penciclovir
Famciclovir / Penciclovir
Farmacología
Diacetil - 6 - deoxiderivado de Penciclovir.
Primer paso hepático (no citocromo P450).
Disponibilidad oral de Penciclovir: 77% ( no afectado
por comidas).
Excreción renal (inalterada en su mayor parte).
Sin interacciones farmacológicas significativas.
Similar farmacocinética en ancianos.
Famciclovir / Penciclovir
Mecanismo de acción y actividad antiviral
Alta estabilidad intracelular
Vida media intracelular PC-TP 10 h (ACV-TP <1 h).
Altas concentraciones intracelulares
(PCV-TP) intracelular 30 veces >> que extracelular.
No depende de altas concentraciones
plasmáticas
Aciclovir depende de la mantención de niveles
plasmáticos mediante dosis frecuentes.
Estabilidad intracelular del Penciclovir-Trifosfato
comparado con aciclovir en células MRC
La alta estabilidad intracelular de Penciclovir-Trifosfato asociado a las
altas concentraciones intracelulares hace que su actividad antiviral
persista aún cuando descienden las concentraciones plasmáticas.
Duración del dolor asociado a Zoster
con Famciclovir y Aciclovir
El tratamiento con famciclovir dentro de las 48 horas del comienzo
del rash acortó significativamente la duración del dolor asociado a
Zoster comparado con aciclovir.
Herpes Zoster
Tratamiento recomendado
Droga
Tipo de
paciente
Valaciclovir
Normal
Dosis
Vía
Intervalo
Duración
(días)
1.000 mg
Oral
3/día
7
(2 compr.
c/8 h)
Famciclovir
Normal
500 mg (FDA)
Oral
3/día
7
(1 compr.
c/8 h)
Aciclovir
-Normal
-HIC
800 mg
Oral
5/día
7
10 mg/kg
EV
3/día
7
Tratamiento: ¿cuál es la realidad? (I)
1. Tratamiento subóptimo en el 50% de los casos de
Herpes zoster - Scott FT, et al. J Med Virol May 2003;70:S24-S30.
Errores de observación frecuente:
Terapias alternativas de eficacia no demostrada.
Uso inapropiado de antiherpéticos (tratamiento
tópico, dosis inadecuadas, tratamiento tardío).
Tratamiento: ¿cuál es la realidad? (II)
2. Los nuevos antiherpéticos Valaciclovir y
Famciclovir ofrecen ventajas farmacocinéticas y
de eficacia sobre el aciclovir en herpes zoster.
Sin embargo, son poco indicados comparados
con el aciclovir (desinformación médica?).
3. La mayor diferencia en cuanto a incidencia de
dolor crónico (NPH) se objetiva en aquellos
pacientes que NO recibieron ningún
antiherpético.
Neuralgia posherpética (NPH)
La complicación más importante / temida en
inmunocompetentes.
Incidencia global: 8% a los 30 días; 4,5% a
los 60 días, se incrementa con la edad.
Dolor de características neuropáticas más
alteraciones sensoriales (allodinia).
Factores que correlacionan con mayor intensidad
y duración de NPH en estudios clínicos
Mayor edad.
Dolor agudo severo.
Mayor área de lesiones.
Viremia (ADN-VZV presente en 66% de los casos
de zoster agudo, correlacionó positivamente con
persistencia del dolor a 6 meses) Scott FT, et al. J Med
Virol May 2003;70:S24-S30.
Ausencia de tratamiento antiviral antiherpético
durante el rash agudo.
¿Puede ser prevenida la NPH?
Tratamiento antiviral precoz.
En investigación: trat. temprano del
dolor agudo en pacientes de riesgo de
NPH (“pre-emptive antineuritic
treatment”).
Corticoides: sólo alivio en la etapa
aguda.
¿Puede ser prevenido el Herpes zoster?
Línea de investigación: Vacuna de VZV para
incrementar respuesta inmunológica específica.
Huéspedes normales >55 años.
Evaluación a 6 años incrementó significativamente
la respuesta celular in vitro a VZV.
Levin M, et al. J Infect Dis 1998;178:S109-12.
En niños HIV (+) que tuvieron varicela, estudio prospectivo
NIH.
CD4 >15%; estables en HAART.
Varicela por lo menos 6 meses antes.
Dos dosis semana 0 y semana 8.
Monitoreo de Ac y respuesta celular in vitro.
http://clinicaltrials.gov
Herpes en la Web
Sitios Web para médicos:
International Herpes Management Forum:
www.ihmf.org
Sitios Web para pacientes:
International Herpes Management Forum:
www.ihmf.org
Herpes Alliance: www.herpesalliance.org
Muchas gracias
[email protected]
USA