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BOLILLA 10 • HORMONAS: SU PAPEL EN LA REGULACION METABOLICA. Características generales. Clasificación. Propiedades. Acción Hormonal. • RECEPTORES: Características Tipos de Receptores. Sistemas de transmisión de señales: AMP cíclico. , fosfatidil-inosiltol-bifosfato. GMP cíclico, Calcio, Proteína-Tirosina quinasa. • Principales Hormonas reguladoras de las vías metabólicas: insulina, glucagón, adrenalina, glucocorticoides: Biosíntesis, Secreción, Degradación. Acciones metabólicas sobre los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. • RECEPTOR: Son macromoléculas cuya función es reconocer y fijar moléculas que provienen del exterior de la célula. • LIGANDO: Molécula que se fija al receptor: Hormona, Neurotrasmisor, etc. • AGONISTA: Estructura semejante al agente fisiológico. Produce respuesta • ANTAGONISTA: Se fijan al receptor pero. No producen respuesta RECEPTORES • Son de naturaleza proteica (generalmente glucoproteínas) • Codificado en el genoma, se transcriben a ARNm y se sintetiza en ribosoma • En aparato de Golgi se produce el procesamiento y glicosilación final • Los R de membrana, se insertan en la membrana plasmática • Pueden reciclarse ó degradarse UNION LIGANDO-RECEPTOR (L-R) • • • • Especificidad Reversibilidad Alta afinidad Saturabilidad k1 L + R [R] [L] KD= [RL] k2 k2 =k 1 RL Número de Receptores • Varía según el tipo de célula (10.000-20.000) • No todos los receptores están ocupados • Por marcación radiactiva de la hormona puede determinarse y cuantificar los HR • Son regulados por la célula • Pueden disminuir por alteraciones patológicas (mutaciones, procesos autoinmunes) TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU LOCALIZACIÓN •Fijan hormonas polipeptídicas e icosanoides RECEPTORES DE MEMBRANA RECEPTORES CITOPLASMATICOS •Fijan factores de crecimiento ó factores mitógenos •Fijan proteínas plasmáticas u otras sustancias que penetran a la célula con el receptor. Hemoproteínas citosólicas (receptores guanilato ciclasa activados por NO y CO) Hormonas esteroideas RECEPTORES NUCLEARES Hormonas esteroideas(E;A;P), H. tiroideas, Glucocorticoides, Mineralocorticoides RECEPTORES DE MEMBRANA • Receptores b-adrenérgicos • Receptor de factor de crecimiento • Receptor de insulina • Receptor de acetilcolina RECEPTORES DE MEMBRANA Asociados a PROTEINAS G Extremo amino con C.Polisac. 3 asas a cada lado de la membrana Espacio extracelular 1 2 3 4 Espacio intracelular ó citosólico Extremo C-terminal interaccionan con Prot.G 5 6 7 7 hélices a transmembrana Mecanismos de receptores Acoplados a Proteínas G 1º Mensajero LIGANDO RECEPTOR Complejo H-R Proteína GGDP inactiva AMPc GMPc Proteína G-GTP activa Molécula efectora inactiva Molécula efectora activa Dvdos. del Inositol Algunos diglicéridos Molécula precursora 2º Mensajero Ion Calcio RESPUESTA PROTEINAS G • Capacidad de Unirse a Nucleótidos de guanina(GDP ó GTP) • Se encuentran ubicadas del lado interno de la membrana plasmática • Son heterotriméricas: a, b, g • La subunidad a se fija a la membrana por el N-terminal (GliCOO-) • La subunidad g se fija a la membrana por enlace tioéster, Cterminal (Cys-cadena isoprenoide) • La subunidad a tiene actividad GTPasa • Hay Proteínas G estimuladoras (Gs) e Inhibidoras (Gi) y subunidades as y ai. Las Proteinas Gq contienen aq RECEPTOR ADRENERGICO ACOPLADO A PROTEINA G ACCION DE LA TOXINA DEL COLERA Gs normal con actividad GTPasa Gs ribosilada con inhibición de la actividad GTPasa Estructura de la Adenilato Ciclasa M1 M2 Gi y Gs controlan la actividad de AC C1a, C1b y C2a Se unen a moléculas reguladoras C1a NH3+ C2b C1b C2a COOATP Secuencia: N M1 C1a C1b AMPc + PPi M2 C2a Sitio catalítico C2b ESTRUCTURA DEL AMPc Activación de Proteína Quinasa A Modulador de sistemas de transporte 3´5´AMPc Es degradado por la fosfodiesterasa PROTEINA QUINASA A 4 AMPc ESQUEMA SISTEMA AMP cíclico Primer mensajero ESPACIO EXTRACELULAR Adenilato ciclasa CITOPLASAMA Fosfodiesterasa 2º mensajero AMPc Teofilina Cafeína 5´AMP Respuesta metabólica PKA inactiva PKA activa Proteína blanco fosforilada Calmodulina-CaM quinasa Ca++ Calmodulina Calmodulina-proteína quinasa Receptores acoplados a fosfolipasa C H PIP2 Receptor PLC DAG + IP3 GDP Gq IP2 GTP Fosafolipasa C PLC (+) Gq GTP GTP GDP Diacilglicerol Gq Ca++ IP3 PROTEÍNA QUINASA C Diacilglicerol y Ca++ + AARQ + GLIC Características de los receptores Proteína-Tirosina Quinasa • La unión de ligando a este tipo de receptores estimula la fosforilación del aminoácido tirosina de proteínas • Extremo N-terminal extracitoplasmático sirve de unión al ligando. Con actividad intrínseca Autofosforilación Receptores ProteínaTirosina Quinasa Asociados a T-Q extrínseca No posee actividad PT-Q RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA INTRINSECA L L Dominio T-Q P P P P Proteína con dominio SH2 RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA EXTRINSECA L Receptores de Citoquinas L Hormona de crecimiento Prolactina P P P P Cuando se forma la unión L-R se produce la Dimerización Interacción con tirosina quinasa citosólica El receptor fosforilado en tirosina favorece la unión de proteínas (SH2) CARACTERISTICAS DEL RECEPTOR DE INSULINA - EFECTO DE LA PROTEINA IRS • Glicoproteína integral de membrana • Actividad tirosina quinasa • 2 Subunidades a y 2 b unidas por puente disulfuro • Insulina se une a las subunidades a • Las subunidades b atraviesan la m.c. y posee el sitio tirosina quinasa • La proteína IRS interacciona con PI3K y forma PI3P(3,4,5) y éste activa PKB • PKB activa la fosforilación de proteína RECEPTORES P-TQ CON ACTIVIDAD INTRINSECA Unión de insulina al receptor Proteína Blanco ESPACIO EXTRACELULAR IRS1 Dominio tirosina quinasa Dominio carboxilo terminal Proteína blanco CITOSOL Sitios de auto-Pción Efecto intracelular de la insulina IRS1-2P Fosforilación de Glucógeno sintasa quinasa Activación de la síntesis de glucógeno ACCIONES DE LA PKB • Translocación de GLUT4. Activación del transporte de glucosa • Inactivación de la GSK. Activa síntesis de glucógeno. • Activación de la PFK2. Activación de la glicólisis • Activa la fosfodiesterasa. Inhibe la lipólisis • Activa piruvato deshidrogenasa y acetilCoA Carboxilasa RECEPTORES INTRACELULARES • ESTEROIDEOS • TIROIDEOS O NUCLEARES Glucocorticoides Mineralocorticoides Progestorona Andrógenos Estrógenos Hormonas tiroideas Metabolitos de Vitamina D Metabolitos de Retinoides Proliferador de peroxisomas RECEPTORES INTRACELULARES • Su ligando es una molécula que puede atravesar la membrana plasmática. • Se encuentran en Citoplasma y en el núcleo. • Algunas se encuentran inactivas formando complejos con proteínas Hsp90 y Hsp70 • En su forma activa (H-R) se une al ADN en sitios HRE • El Complejo H-R interacciona con Factores de Transcripción unidos al promotor. MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDEAS HORMONA Receptores inactivos Receptores activos Núcleo Citoplasma PROTEINA GUANILATO CICLASA Enzima receptor Receptor ANF Receptor Guanilina y endotoxina Dominio extracelular Dominio catalítico intracelular Enzima soluble activado por NO
