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Jerarquía en la señalización hormonal Estímulo sensorial procedente del ambiente Sistema Nervioso Central Acetilcolina Hipotálamo Factores de liberación Dianas Primarias Hipófisis anterior Tirotropina Dianas intermedias Tiroides H.Tiroidea Dianas finales Hígado Islotes del páncreas Insulina Glucagón Hígado Músculo Médula adrenal Adrenalina Hígado Músculo Clasificación química de las hormonas 1. Péptidos y proteínas. Oligopéptidos. Endorfinas, vasopresina, hormona liberadora tiroidea H. Polipeptídicas. Glucagón, Insulina H proteicas. Hormona de crecimiento, renina Glucoproteínas. Hormona estimulante de los folículos (FSH), H luteinizante (LH), H estimulante del tiroides (TSH), Eritropoyetina. 2. Catecolaminas (derivadas de la Tirosina). Adrenalina, noradrenalina, dopamina 3. Esteroides y derivados (precursor : colesterol). Cortisol, Aldosterona, VitD, testosterona, Estradiol, progesterona. 4. Hormonas Tiroideas (derivadas de la Tirosina). Tiroxina (T4) y Triiodotironina (T3) 5. Otros derivados de aminoácidos: Serotonina y Melatonina (Trp) 6. Derivados del ácido araquidónico: Prostaglandinas y leucotrienos 7. Oxido Nítrico? Propiedades de los principales tipos de hormonas Esteroides Retroinhibición de la síntesis Sí Almacenamiento Poco Mecanismo de secreción Difusión Unión a proteínas plasmáticas Vida en plasma Tiempo de acción Receptores H Tiroideas Sí Catecolaminas Sí Sí Semanas un día días Proteolisis Exocitosis Exocitosis Sí Sí horas días Horas-días H peptídicas días Nucleares Nuclear o citoplasmáticos Raramente minutos minutos/horas Membrana plasmática No segundos segundos Membrana plasmática Mecanismo de acción hormonal (hormonas hidrosolubles) Hormona Receptor Receptores acoplados a Proteínas G Proteína intermedia Modificación de actividad enzimática ligada a membrana Segundo mensajero Receptores con actividad quinasa Modificación Proteínas efectoras Efecto Biológico CICLO DE LAS PROTEINAS G HETEROTRIMERICAS GDP GTP INACTIVACION ACTIVACION GDP GTP SUBUNIDADES GS Gi Gq Transducina Estimula Adenilato Ciclasa Inhibe Adenilato Ciclasa Estimula PLC Estimula Guanilato ciclasa Estructura del receptor β Adrenérgico N II III I IV V VII VI C Estructura del receptor de Insulina N Cadena α N C Cadena β Dominio con actividad enzimática C ESTRUCTURA DE LOS PRINCIPALES SEGUNDOS MENSAJEROS HORMONALES Ca2+ NH2 O N N CH2 H -O —P H O CH2 H H O OH H -O —P AMP Cíclico N N H2N O N HN N N O Iones Calcio O H H H OH O GMP Cíclico Adenilato Ciclasa ATP Fosfodiesterasa cAMP AMP O H 2C — O — C — R 1 | R 2— C — O — C — H | H2C — OH O 1,2 Diacil Glicerol O3P 2- H O H OH OH H PO32- O H H OH O PO23 H Inositol 1,4,5 trisfosfato Proteínas con actividad enzimática ligadas a membrana ADENILATO CICLASA C GTP N AMPc ATP FOSFOLIPASA C PIP2 DAG GTP PLC IP3 FORMACION DE SEGUNDOS MENSAJEROS LIPIDICOS SEÑAL Fosfatidil Inositol 4,5P2 Fosfatidil Colina Fosfolipasa C Fosfolipasa A2 Ac. Grasos Insaturados Inositol1,4,5P3 Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa C Fosfatidato Diacilglicerol Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Ca2+ Esfingomielina Diacilglicerol Ceramidas RESPUESTAS CELULARES Sitios de corte de los principales tipos de Fosfolipasas A1 O H 2C — O — C — R 1 | R2— C — O — C — H O | H C 2 — O— P — O — X A2 | O C D O Ceramida — P — Colina C PROTEINAS EFECTORAS SEGUNDO MENSAJERO PROTEINA EFECTORA cAMP cGMP Calcio DAG IP3 PKA PKG Calmodulina/PKC PKC Receptor ER ACTIVACION de PKA por AMP cíclico Subunidades reguladoras Proteina qunasa A inactiva cAMP Subunidades catalíticas Subunidades catalíticas activas EL Inositol Tris fosfato provoca la salida de iones calcio del ER IP3 Ca2+ RECEPTOR de IP3 Vesículas del retículo endoplasmático ACTIVACION por iones calcio a través de Calmodulina Calmodulina Calcio Quinasa inactiva Quinasa Activa Secuencias consenso para proteína quinasas Quinasa Secuencia consenso PKA PKG PKC Calmodulina quinasa Fosforilasa b quinasa X R (R/K) X (S/T) X X (R/K)3 X (S/T) X X (R/K1-3, X0-2) (S/T) X0-2, R/K 1-3) X X R X X (S/T) X K R K Q I (S/T) V R Receptor de insulina quinasa Receptor de EGF quinasa TRDIYETDYYRK TAENAEYLRVAP Centros de fosforilación de la glucógeno sintasa 3 2 A B A B C 1 4 5 A B COOH Quinasa Centros fosforilados Inactivación PKA 1A, 1B, 2, 4 + PKG Fosforilasa b quinasa 1A, 1B, 2 + 2 + PK dependiente de Calmodulina 1B,2 G sintasa K3 3A, 3B, 3C G sintasa K4 2 + Caseína quinasa II 5 - Caseína quinasa I Al menos 9 centros Proteína quinasa C 1A + +++ ++++ + Mecanismo de acción del glucagón La hormona se une a su receptor e induce la interacción de éste con la proteína G R GDP RR GDP La interacción estimula el intercambio GDP/GTP R GTP La subunidad activada se disocia R La hidrólisis del GTP vuelve el sistema a la posición de reposo GTP E interacciona con la AC, que se activa y sintetiza cAMP R GTP Mecanismo de acción de la insulina G Glut4 ras SOS GRb2 SHC P Glut4 MITOGENESIS P IRS-1 P PI3K PI34P2 Activación de PKB (AKT) Quinasas Fosfatasas Mecanismo de acción de la insulina G Glut4 ras SOS P GRb2 SHC P IRS-1/2 P P ? PI3K Glut4 MITOGENESIS PI3P Activación de PKB (AKT) Fosfatasas PI Mecanismo de acción de hormonas esteroides y tiroideas Receptor Hormona NUCLEO HRE Promotor Complejo HR Gen activo CITOPLASMA Efectos de la insulina sobre el metabolismo energético Efecto Enzima diana Entrada de glucosa (músculo) Entrada de glucosa (hígado) Síntesis de Glucógeno (hígado, músculo) Glucolisis hasta AcetilCoA (hígado, músculo) Síntesis de Acidos Grasos (hígado) Sintesis de TAG (tejido adiposo) Transportador de glucosa Glucoquinasa Glucógeno sintasa PFK-1 y PyrDH AcetilCoA Carboxilasa Lipoproteín lipasa Degradación de Glucógeno (hígado, músculo) Glucógeno fosforilasa Efectos del glucagón sobre el metabolismo energético Efecto Degradación de glucógeno (hígado) Síntesis de Glucógeno (hígado) Glucolisis hasta AcetilCoA (hígado) Gluconeogénesis hepática Degradación de TAG (tejido adiposo) Enzima diana Glucógeno fosforilasa Glucógeno sintasa PFK-1 y PyrDH F1,6 BisPasa y Pyr qunasa Triacilglicerol lipasa Efectos de la adrenalina sobre el metabolismo energético Efecto Degradación de glucógeno (hígado y músculo) Síntesis de Glucógeno (hígado y músculo) Glucolisis hasta piruvato (músculo) Gluconeogénesis hepática Degradación de TAG (tejido adiposo) Enzima diana Glucógeno fosforilasa Glucógeno sintasa PFK-1 F1,6 BisPasa y Pyr quinasa Triacilglicerol lipasa Secreción de glucagón frecuencia cardíaca, presión sanguínea, dilatación de conductos respiratorios Secreción de insulina
