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ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Estructura de las apoproteínas, biosíntesis y metabolismo de
lipoproteínas.
Clasificación de Fredrickson.
Alteraciones en el metabolismo de los Quilomicrones.
Deficiencia de lipoproteín lipasa y Síndrome de Quilomicronemia.
Estructura, función y deficiencia de LPL y apo CII. Cuadro clínico.
Diagnóstico y tratamiento.
Deficiencia de Lecitin colesterol acil transferasa. Características de la
enzima. Cuadro clínico y anormalidades clínicas y tisulares.
ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
En un omnívoro como el ser humano, se ingieren calorías en exceso en
la fase anabólica del ciclo alimentario, seguido por un período de
equilibrio calórico negativo en que el organismo utiliza sus reservas de
carbohidratos y grasas.
Las lipoproteínas (LP) median este ciclo transportando los lípidos del
intestino como quilomicrones (Q) y a los hepáticos como lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL), para su oxidación en gran parte de los
tejidos y al tejido adiposo para su almacenamiento.
Los lípidos son movilizados de este último tejido como ácidos grasos
libres (AGL) fijados a la albúmina sérica.
Las anormalidades del metabolismo de los lípidos se presentan en los
sitios de producción o en los de utilización de las LP, causando varios
tipos de Hipo e Hiperlipoproteinemias.
La más común es la Diabetes sacarina, donde la deficiencia de Insulina
causa la movilización excesiva de AGL y la subutilización de Q y VLDL
que conduce a Hipertrigliceridemia.
La mayor parte de los demás trastornos patológicos que afectan al
transporte lipídico, se deben de manera primaria a Defectos
Hereditarios en la síntesis de la porción apoproteica de la LP, de las
enzimas clave o de los receptores de LP.
Algunos de estos defectos causan Hipercolesterolemia y Aterosclerosis
prematura.
Los depósitos excesivos de grasa causan la Obesidad, la cual puede
deberse a termogénesis defectuosa inducida por la alimentación en el
tejido adiposo pardo.
FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES
APOLIPOPROTEINAS
Apolipoproteinas
A-I
Función
Activa la enzima Lecitina Colesterol Acil Transferasa;
Rol estructural en la HDL.
HDL
HDL
A-II
Papel estructural en algunas subfracciones de HDL.
Q
B-48
B-100
CII
E
Papel estructural; necesario para el ensamblaje y
secreción de los Quilomicrones.
Ligando para el receptor de LDL; Papel estructural de
VLDL, IDL, LDL; necesario para el ensamblaje y
VLDL
secreción de VLDL.
Activa la Lipasa Lipoproteica.
LDL
Ligando para los receptores hepáticos de los
remanentes de quilomicrón y de los receptores de LDL.
Principales enzimas en el metabolismo de las
lipoproteínas
Enzima
Localización
Función
Lipoprotein Lipasa
(LPL)
Endotelio de los
capilares del tejido
muscular y adiposo
Hidrólisa triglicéridos de
Quilomicrón y VLDL
Lecitina Colesterol Acil
transferasa
(LCAT)
Plasma
Esterifica el colesterol
libre sobre la superficie
del HDL
Lipasa Hepática
(LH)
Higado
Hidrolisa los triglicéridos
dentro de las partículas de
HDL.
Proteína de
transferencia de Esteres
de colesterol
(PTEC)
Plasma
Intercambia colesterol por
TG con las lipoproteínas
ricas en TG
Fenotipo Fracción lipídica alterada Fracción lipoproteica
Alterada
• I TG > 1000 mg/dl QM
• IIa C total >300 mg/dl, LDL
• IIb C total, TG, VLDL,LDL
• III C total, TG (300-500 mg/dl), IDL(b VLDL)
• IV TG (200-1000 mg/dl), VLDL
• V C total (>300 mg/dl) y TG (>1000mg/dl), VLDL, QM (+pre b lipoprot)
Secreción de VLDL
VLDL
IDL
LDL
HIPERTRIGLICERIDEMIA
Lipoprotein lipasa
Síntesis apoC-III
Genotipo E2
Falla Poligénica
Receptor-LDL
HIPERLIPIDEMIA MIXTA
HIPERCOLESTEROLEMIA
Síntesis apoA-I
HDL
Expresión ABCA-1
Lipoprotein lipasa
COLESTEROL-HDL BAJO
SINDROME DE QUILOMICRONEMIA
• Dentro de los defectos genéticos de la vía exógena de metabolización
de las lipoproteínas, describiremos la Hipobetalipoproteinemia y
Abetalipoproteinemia conjuntamente con la Enfermedad por retención
de quilomicrones.
• Las dos primeras heredadas en forma homocigota se caracterizan por
la no producción de quilomicrones, VLDL y LDL que contengan apoB.
Esto ocasiona una malabsorción de grasas y una deficiencia de
vitaminas liposolubles, lo que conduce a una degeneración retiniana y
espinocerebelosa y a hemólisis.
• La abetalipoproteinemia es un trastorno autosómico recesivo
infrecuente debido a un defecto en la secreción de apoB. Se ha
descubierto que la anomalía genética reside en el gen que codifica una
enzima microsomal de transferencia de triglicéridos. Los heterocigotas
presentan una concentración normal de lipoproteínas.
 La hipobetalipoproteinemia es causada por una anomalía del gen de la
apoB.
 Es un trastorno autosómico dominante relativamente raro que
ocasiona una disminución de la concentración de LDL circulantes y
predispone a una larga vida en los heterocigotas.
 La frecuencia de los heterocigotas es de cerca de 1 en 1000.
 La enfermedad por retención de quilomicrones (de Anderson), se
caracteriza por malabsorción intestinal, ausencia de apoB-48 en la
circulación y una baja concentración de LDL circulantes.
 Es un trastorno autosómico recesivo raro y no es causado por defecto
del gen de apoB.
Estructura y función de lipoprotein-lipasa y apoC- II
 LPL es sintetizada en diferentes tejidos, pero la mayor parte se
encuentra presente en tejido adiposo y músculo estriado.
La enzima se sintetiza en las células parenquimales y es secretada y
transportada hacia la superficie endotelial de los capilares sanguíneos,
donde se une a heparán sulfato.
LPL es necesaria para la eficiente hidrólisis de los TG de Q y VLDL.
Para ser activa requiere de la presencia de un activador proteico apo
CII sobre su superficie.
Es una glicoproteína que se encuentra como un homodímero y tiene un
peso molecular de 60.000 daltons.
Se ha clonado y secuenciado un cDNA para LPL humana que codifica
para una proteína madura de 448 aminoácidos.
El locus para LPL humana ha sido mapeado y ubicado en el
cromosoma 8.
LPL es un miembro de la familia de enzimas con actividad de serina
esterasas.
Un alto grado de homología existe entre el sitio catalítico de LPL y el de
la lipasa hepática, lipasa pancréatica y LCAT.
En tejido adiposo la actividad enzimática es inducida por insulina y
aumenta en condiciones anabólicas.
En músculo, la actividad permanece alta, incrementa bajo condiciones
catabólicas.
Estos cambios en la actividad contribuyen al almacenaje de los ácidos
grasos de los TG en tejido adiposo en el estado postprandial y ayudan a
proveer estos ácidos grasos a los músculos en contracción en el estado
postabsortivo.
Apo CII es sintetizada en el hígado y secretada al plasma.
Se une a los lípidos a través de hélices anfipáticas sobre el extremo
amino terminal de la proteína.
Esta apoproteína recicla entre HDL y las LP ricas en TG: Q y VLDL.
La porción carboxilo terminal de apo CII se une a un sitio específico de
LPL lo que lleva a la activación enzimática.
El gen que codifica para apo CII tiene 4 exones y 3 intrones, se
encuentra en el cromosoma 19 y está íntimamente relacionado con los
genes que codifican para apo E y apo CI.
El gen presenta 3320 nucleótidos, mientras que el mRNA deducido del
cDNA tiene solamente 494 nucleótidos de longitud.
Cuadro clínico
En las deficiencias de LPL y apo C- II se comprueba un defecto del
procesamiento de las VLDL y los quilomicrones ricos en triglicéridos.
Otras características son la pancreatitis aguda y los xantomas
eruptivos.
El riesgo de aterosclerosis no está aumentado.
Generalmente se presenta en la infancia con dolores abdominales tipo
cólico, que semejan una pancreatitis, también se observa
hepatomegalia.
La organomegalia ocurre como resultado de la captación de los TG por
los macrófagos, los que se convierten en células espumosas, esto se
puede revertir con un descenso de la grasa dietaria.
Ya que la deficiencia de apo CII resulta en la deficiencia funcional de
LPL, no es sorprendente que las manifestaciones clínicas sean
similares.
Aunque los síntomas aparecen a mayor edad (13-60 años).
Los dos son trastornos autosómicos recesivos infrecuentes.
Se han descripto varios defectos en los genes de la LPL (cromosoma
8p22) y la apoCII (cromosoma 19q13).
La variación genética en estos 2 loci contribuye de manera
significativa a la variación lipídica plasmática normal.
DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA LIPOPROTEIN
LIPASA









Rara.
Autosómica recesiva.
Un homozigoto en un millón.
Niveles de Apo C-II normales.
Triglicéridos altos > 1,000 mg/dl
HDL bajo
LDL bajo
VLDL alto
Quilomicrones elevados.
1
Via endógena
Hígado
2
LDL
VLDL
IDL
Q
rQ
Q
IDL
VLDL
Via exógena
Lipoprotein Lipasa
DIAGNOSTICO - Deficiencia de LPL
Bioquímico:
oEn la hiperquilomicronemia se observa que los niveles de VLDL no
están aumentados.
oUna forma de determinarlos es refrigerando el plasma por varios días;
los Q flotarán en la parte superior del tubo dejando el resto del plasma
claro si no hay aumento de VLDL.
oLa ausencia de causas secundarias de hipertrigliceridemia (diabetes,
alcohol, terapia estrogénica, ciertos agentes antihipertensivos)
incrementa la posibilidad de una deficiencia de LPL.
oUn diagnóstico presuntivo se puede hacer si se produce un marcado
descenso de los TG plasmáticos después de una semana de consumir
una estricta dieta baja en grasas.
oEn esta instancia también puede considerarse una deficiencia de apo
CII.
El diagnóstico definitivo para la deficiencia de LPL requiere del ensayo
específico de determinación de la actividad de LPL en plasma post-
heparina.
La cosanguinidad es común en esta deficiencia.
Con el desarrollo de la técnica de ELISA, para medir la
inmunoreactividad de LPL en plasma, es posible demostrar que la
actividad plasmática postheparina y la masa en los heterocigotas es
intermedia entre los controles y los deficientes.
Molecular:
Se ha observado que muchos pacientes parecen sintetizar LPL
inmunoreactiva que no tiene actividad catalítica, por esto se debería
esperar que estos enfermos presenten pequeños cambios en la
secuencia de nucleótidos del gen.
Con el desarrollo reciente de sondas de cDNA para LPL, el diagnóstico
molecular es posible, ya que se están estudiando las distintas
mutaciones.
Tratamiento:
-Es predominantemente por restricción de la grasa dietaria.
-El objeto de esta terapia es reducir la quilomicronemia a un nivel
asociado con la mejora de los síntomas y signos de este síndrome.
-A menudo la restricción de un15% de las grasas es suficiente para
mantener los niveles de TG por debajo de los 1000 a 2000 mg/dl.
DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA
APOLIPOPROTEINA C-II
Rara.
 Autosómica recesiva.
 Un homozigoto por un millón.
 Deficiencia o ausencia de APO C-II
 Hiperquilomicronemia.
 Los heterozigotos tienen hipertrigliceridemia leve pero no
quilomicronemia ni pancreatitis.
 Tratamiento: Infusión de plasma normal
(con Apo C-II).

Hígado
Via endógena
2
LDL
VLDL
IDL
Q
rQ
Q
IDL
VLDL
1
Via exógena
Lipoprotein Lipasa
Deficiencia de apo CII
-Bioquímico: esta deficiencia se manifiesta con la disminución de la
actividad de LPL postheparina, en ausencia de apo CII. Con la adición de
apo CII a la mezcla de reacción, aquél descenso de actividad se corrige,
normalizándose. También se puede verificar por electroforesis de las
apoproteínas contenidas en VLDL y Q en geles bidimensionales.
-Molecular: esta deficiencia se hereda en forma autosómica
recesiva. El estado heterocigota es relativamente fácil de detectar ya
que los pacientes presentan la mitad de la cantidad normal de apo CII.
Los heterocigotas tienen generalmente niveles plasmáticos normales de
lípidos y lipoproteínas.

El gen de apo CII ha sido estudiado usando un grupo de enzimas de
restricción (BamHI, BglI, EcoRI, HindIIIy SstI), y se observó que un
polimorfismo TaqI (3,5 y 3,8 kb) existe en la vecindad de este gen.

Apo CII ha sido detectada por inmunoblot o por radioinmunoensayo.

Se ha observado en algunos pacientes la existencia de apo CII pero
que muestra una migración anormal cuando se hizo una electroforesis
bidimensional en gel.

Se reportó que la región de los aminoácidos 69 al 73 sobre el
extremo carboxilo terminal, relacionada con la activación de LPL, se
había perdido.
Tratamiento:
-
Es el mismo que para la deficiencia de LPL.
HIPERTRIGLICERIDEMIA
 La quilomicronemia se observa en otros estados
hipertrigliceridémicos en ausencia de anormalidades en el sistema de
LPL.
 La hipertrigliceridemia es clínicamente importante porque los
niveles plasmáticos de TG por encima de 2000 mg/dl predispone a la
pancreatitis.
 La presencia simultánea de una forma común familiar y una
adquirida de hipertrigliceridemia tal como diabetes mellitus, ciertas
drogas utilizadas para terapia (estrógenos) o el alcohol suelen conducir
a este desorden.
 El tratamiento generalmente se dirige hacia ambas formas congénita
y adquirida.
 Todas las manifestaciones clínicas del síndrome de quilomicronemia
son reversibles con la reducción de los niveles de TG plasmáticos.
 Generalmente requiere de dietas pobres en grasas y terapias
combinadas si el paciente es diabético.
•DEFICIENCIA DE LECITIN COLESTEROL ACIL TRASNFERESA
(LCAT) Características de la enzima
-LCAT es una glicoproteína de aproximadamente 63.000 daltons.
-Ha sido aislada y purificada.
-La estructura de esta enzima ha sido determinada por cDNA y clonado
genómico, el mRNA y la secuencia de aminoácidos.
-La proteína madura contiene 416 aminoácidos.
-LCAT se sintetiza en el hígado y circula en el plasma formando
complejo con HDL y la proteína que transfiere ésteres de colesterol.
-Es activada por apo AI.
-Controla indirectamente los niveles de colesterol libre y esterificado en
distintas células.
-Cataliza la transformación de un grupo acilo de fosfatidilcolina a
colesterol produciendo lisolecitina y colesterol esterificado.
-Esta reacción se produce en la superficie de HDL.
-Normalmente LCAT interviene en la maduración de HDL naciente, en la
eliminación del exceso de colesterol libre de LDL, VLDL y Q.
-Favorece el flujo de colesterol desde las membranas celulares a HDL.
-La enfermedad se hereda en forma autosómica recesiva.
-El defecto a sido localizado en el cromosoma 16.
CUADRO CLINICO
Anormalidades clínicas y tisulares
-Las anormalidades clínicas incluyen opacidad corneal, anemia, plasma
lechoso, frecuentemente proteinuria y aterosclerosis prematura.
-La falla renal puede ser una complicación que requiere tratamiento de
por vida.
Dentro de las anormalidades tisulares se observan:
• Células espumosas en médula ósea y riñón, e inclusiones laminares en
células del bazo.
•La membrana del glóbulo rojo presenta aumentada concentración de
colesterol libre y fosfatidilcolina.
•Las anormalidades en las lipoproteínas plasmáticas involucran a todas
las LP y afectan la composición, distribución y concentración.
•La llamada Enfermedad del Ojo de pescado (Fish eye), se presenta con
la deficiencia parcial en la actividad de LCAT.
•Caracterizada también por opacidad corneal y anormalidades en las LP
plasmáticas e hipertrigliceridemia.
•La concentración de HDL está reducida aproximadamente en un 10%
del normal y son partículas de menor tamaño.
DIAGNOSTICO BIOQUIMICO Y MOLECULAR

La actividad de LCAT en plasma se puede demostrar incubando el
plasma a 37º C y midiendo la disminución de la concentración de
colesterol libre plasmático.

Alternativamente, colesterol libre marcado radiactivamente,
introducido en LP puede ser incubado con plasma o fracciones de
plasma y así se puede determinar la cantidad de ésteres de colesterol
radiactivo formado.

Técnicas inmunoquímicas revelan que las mutaciones conducirían a
la síntesis y secreción de enzima inactiva. Como resultado de esto, se
acumulan colesterol libre y fosfatidilcolina en plasma y se produce un
déficit de ésteres de colesterol plasmáticos.

El gen de LCAT ha sido clonado, y está dividido en 6 exones.

Los datos obtenidos de la hibridización por Southern blot sugieren
que hay un único gen para LCAT en el genoma humano.

Los estudios sobre muestras de ADN de diferentes pacientes no
relacionados revelaron que no existen grandes delecciones o rearreglos
en la secuencia de este gen.

Se han llevado a cabo estudios de linkage para varios sistemas
marcadores genéticos.

Algunos autores han usado anticuerpos monoclonales y un cDNA de
LCAT para estudiar varias familias con la deficiencia.

Cuando se estudió el DNA de muestras de pacientes con enzimas de
restricción, se obtuvieron fragmentos cuya longitud era similar a los
encontrados en los controles.
TRATAMIENTO
 Ya que hasta el presente no ha sido posible tratar la enfermedad
mediante la administración de la enzima por vía intravenosa, se ha
empleado transfusión de plasma o sangre total.
 Se ha implementado también tratamiento dietario, en particular
enfocado a disminuir las LDL que aparecen como grandes partículas y
relacionadas con el daño renal.
 Así se sugiere disminuir la ingesta de grasas.
 Se han debido realizar transplantes de riñón en muchos pacientes,
para solucionar el síndrome nefrótico, pero no revierte las
anormalidades de LP ni incrementa la actividad de LCAT.
 En algunos pacientes la opacidad corneal es tan intensa que es
necesario llevar a cabo el transplante de córnea.
DEFICIENCIA DE APO E2

ApoE2: menor afinidad al receptor LDL así sus
remanentes son retirados del plasma a velocidad
lenta
 Homocigotos
(E2/E2) subgrupo mas común 1%
 Desencadenado por: dieta rica en calorías y grasas,
DM, obesidad, Hipotiroidismo, nefropatía, deficiencia
de estrógeno, alcohol o hiperlipidemia combinada
familiar o hipercolesterolemia familiar



Adultez presentan: xantomas y cardiopatía
coronaria + vasculopatía periférica prematura
Rara vez antes de menopausia
Xantomas Tuberoeruptivos
 Racimos
de pequeñas pápulas en codos rodillas y nalgas =
uvas
XANTOMAS PALMARES: pigmentaciones blanco
amarillentas en pliegues de palmas
TRATAMIENTO

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

Dieta baja en colesterol y grasas
Reducir la ingesta de alcohol
Reducción de peso
Mujeres posmenopáusicas: inhibidores de la
reductasa de HMG-CoA, fibratos y niacina
DIAGNOSTICO

Niveles plasmáticos de col y Tg se elevan hasta que
los Tg llegan a 5.6 mol/L
 El
método tradicional diagnostico es: electroforesis de
lipoproteínas (banda beta amplia)
 Confirma: medición de VLDL-C por ultracentrifugación
además de calcular su índice (> 0.30)
Xantoma Tuberoso
Arco Corneal
Xantomas Eruptivos
Xantelasma
Xantoma Tendinoso
Xantoma Tendinoso
Xantoma Palmar
HIPERLIPOPROTEINEMIAS SECUNDARIAS