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FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA TUTORA: DRA. ROSA CAMPO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS 1. 2. 3. Fibrinolisis endógena Clasificación de fibrinolíticos Características de fibrinolíticos Estreptoquinasa Uroquinasa APSAC Prouroquinasa Activador tisular del plasminógeno y sus derivados 4. 5. 6. Indicaciones Contraindicaciones Resultados FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL PLASMINA Principal enzima del sistema fibrinolítico Precursor: plasminógeno (Arg 560 - Val 561) Funciones: - Degradar fibrina a PDF Fibrina - Degradar fibrinógeno circulante Ñññ - Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII - Inhibir adhesión plaquetaria Plaquetas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL Vía intrínseca: UK Vía extrínseca: t-PA ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO PAI-1 PLASMINA PLASMINÓGENO Antiplasmina α2 FIBRINA PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA: 1. Fibrinolíticos de 1ª generación: Estreptoquinasa (SK) Uroquinasa (UK) 2. Fibrinolíticos de 2ª generación: Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA) Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC) Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA) 3. Fibrinolíticos de 3ª generación: Reteplasa (r-PA) Tenecteplasa (TNK-tPA) Lanoteplasa (n-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS 1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos: - Estreptoquinasa (SK) - Uroquinasa (UK) - Anistreplasa (APSAC) 2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos: - Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados - Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed FIBRINOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN ESTREPTOQUINASA (SK) ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteína de Strept. ß-hemolítico grupo C (Ac anti-SK) Cadena polipeptídica. PM: 47 kDa. Precisa unión a plasminógeno (1:1) No fibrinoespecífico: fibrinógeno a 20% FARMACOCINÉTICA: [SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac antiSK] Efecto no directamente proporcional a dosis Excreción renal Dosis: 1.5 MU (30-60 min) = 543$ EFECTOS ADVERSOS: Complic. hemorrágicas: locales o HIC hTA y bradicardia Reacciones alérgicas: fiebre, rash, shock anafiláctico Clínica digestiva: náuseas, vómitos, dolor abdominal… Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed UROQUINASA (UK) ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa obtenida de células renales fetales 2 cadenas polipeptídicas. PM: 20 y 30 kDa. Activador directo de plasminógeno No fibrinoespecífico FARMACOCINÉTICA: Vm: 12-20 minutos. Efecto fibrinolítico proporcional a dosis Excreción vía renal Dosis: 1.5 MU en bolo y 1.5 MU en infusión (60-90 min) EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Reacciones alérgicas (raro) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed FIBRINOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o ANISTREPLASA (APSAC) ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa Centro catalítico cubierto protección frente a inhibidores No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK) FARMACOCINÉTICA: Vm: 60-90 minutos Dosis: 30 UI EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Hipotensión y bradicardia: - frecuente Reacciones alérgicas Molestias digestivas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (proUK) y SARUPLASA (rscu-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK) PM: 46 kDa. Activador directo de plasminógeno Fibrinoespecífico (a diferencia de UK) FARMACOCINÉTICA: Vm: 10 minutos. Excreción vía renal Dosis: infusión de 80 mg (1 h) EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Reacciones alérgicas (raro) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y ALTEPLASA (rt-PA) ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa sintetizada por células endoteliales Cadena polipeptídica. PM: 68 kDa. Por acción de proteasas: cadena única ► doble TROMBO CON FIBRINA 5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa Fibrinoespecífico FARMACOCINÉTICA: PLASMINÓGENO t-PA EFECTOS ADVERSOS: Vm: 2-8 minutos. Eliminación hepática Interacción: nitroglicerina ( efecto rt-PA) Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$ Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Complicaciones hemorrágicas Reacciones alérgicas e hTA Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570. FIBRINOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN RETEPLASA (r-PA) ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli Sin dominio Finger ni EGF ni K1. PM: 39 kDa. Fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: Vm: 15 minutos. Excreción renal Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570. TENECTEPLASA (TNK-tPA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Mutante triple de la rt-PA PM: 70 kDa. Fibrinoespecífico (> que rt-PA) Mayor resistencia a PAI-1 FARMACOCINÉTICA: Vm: 20 minutos. Eliminación hepática Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570. LANOTEPLASA (n-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1 PM: 53 kDa. Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: Vm: 30-45 minutos. Administración en bolo EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed NUEVOS FIBRINOLÍTICOS DESMOTEPLASA (bat-PA) t-PA aislado de la saliva del murciélago Carece de dominio Kringler 2 Más específica para fibrina que t-PA En estudio para ACV isquémico Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed INDICACIONES INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS IAM CON ELEVACIÓN DE ST ICTUS ISQUÉMICO TROMBOSIS CEREBRAL TEP TVP TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO TEP SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado: Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso) Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso Inicio prehospitalario (indicación clase IIa) FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-tPA ANTIAGREGACIÓN: AAS (150-325 mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en ≤ 75 años, dosis de mantenimiento en > 75 años: indicación IIa) ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa) Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47 CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS ACV hemorrágico o de origen desconocido en cq momento ACV isquémico en los 6 m. previos Traumatismo/cirugía/daño encefálico importante en las 3 sem. previas Alteración hemorrágica conocida Disección Ao AIT en los 6 meses previos ACO Embarazo o 1ª sem. posterior al parto Traumatismo o neoplasia en el SNC Sangrado GI en el último mes CONTRAINDICAC. RELATIVAS HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110 Enfermedad hepática avanzada EI Úlcera péptica activa Resucitación refractaria Punciones no compresibles Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47 RESULTADOS BENEFICIO DE FIBRINOLISIS ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO: MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS PACIENTES GRUPO SK GRUPO PLACEBO ESTUDIO GISSI 11712 10.7 % 13.0% ESTUDIO ISIS-2 17187 9.2% 12% Beneficio mantenido al menos 10 a. GISSI. Lancet 1986;1:397-402. ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60 Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA Metaanálisis de 23 ensayos randomizados: Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7% PCAT: Primary Coronary Stroke: 2% vs 1% Angioplasty Trialists HIC: 1% vs 0.05% Endpoint combinado muerte, reIAM no fatal y stroke: 14% vs 8% Sangrado >: 5% vs 7% A largo plazo: significativa mortalidad, IAM no fatal, e isquemia recurrente en ICP primaria Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13-20. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for AMI. JAMA 1997;278:2093-8. FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%) EFICAZ y SEGURA Numerosos estudios demuestran: - tiempo de isquemia - Beneficio sobre función cardíaca - RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%) CAPTIM (840 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria - No diferencias en mortalidad a corto plazo - incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2.1% p=0.004 MITI (360 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria - mortalidad (1.2% vs 8.7%), tamaño IAM (4.9% vs 11.2%) y FEVI (53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´ Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008. Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000;283:2686-92. The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008;34:405-416. The MITI Trial. JAMA 1993;270:1211-1216. TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST BENEFICIO 6-12 h, pero >12 h: no demostrado Estudio LATE (5711 pacientes): - rt-PA vs placebo 6-24h de evolución 6-12h: Mortalidad a 35 d: 8.9% frente a 11.97% p=0.02 12-24h: 8.7% frente a 9.2% p=NS Estudio EMERAS (4534 pacientes): - SK vs placebo No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas Metaanálisis de 22 ensayos clínicos: - Fibrinolisis vs control/placebo 6-12 h: absoluta de mortalidad 1.8% 12-24 h: absoluta de mortalidad 0.9 p=NS Tras 12 horas, riesgo de rotura (ppalmente ancianos) FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO LATE Study Group. Lancet 1993;342:759-766. EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993;342:767-72. Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996;348:771-775. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed RESULTADOS en SCACEST rt-PA vs SK: Estudio GUSTO (41021 pacientes): - Mortalidad: 6.3% vs 7.4% p=0.01 - Tasa de HIC: 0.72% vs 0.54% p=0.03 - Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6.9% vs 7.8% p=0.006 RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA: Estudio INJECT (6010 pacientes): - Equivalencia de efectividad en de mortalidad - Tasa de HIC 0.77% vs 0.37%, p=NS. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-82. INJECT Investigators. Lancet 1995;346:329-36. RESULTADOS en SCACEST RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada RAPID I (606 pac) RAPID II (324 pac) r-PA rt-PA p r-PA rt-PA p TIMI 2 a los 90´ 85% 77% NS 83% 73% <0.01 TIMI 3 a los 90´ 63% 49% 0.02 60% 45% 0.01 Mortalidad 1.9% 3.9% NS 4.1% 8.4% NS Estudio GUSTO-III (15059 pacientes): Mortalidad a los 30 d. : 7.47% frente a 7.24% p=0.54 Tasa de HIC: 0.91% frente a 0.87% p=NS Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7.91% p=NS Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 RAPID Investigators. Circulation 1995;91:2725-32 RAPID II Investigators. Circulation 1996;94:891-8 RESULTADOS en SCACEST TNK vs rt-PA: - Estudio TIMI 10B (886 pacientes): TIMI 3 a los 90´: 62.8% vs 62.7% p=NS Dosis máxima de 50 mg de TNK (≥ 90Kg) - Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): ≈ eficacia y seguridad Mortalidad a los 30 d. : 6.18% frente a 6.15% HIC: 0.93% frente a 0.94%. sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4.3% vs 5.5%) Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7.0% vs 9.2% p=0.0.2 Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 TIMI 10B Investigators. Circulation 1998;98:2805-14. Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354:716-22. RESULTADOS en SCACEST LANOTEPLASA vs ALTEPLASA: - Estudio InTIME-II (15078 pacientes): Supervivencia similar Tasa de HIC: 1.1% frente a 0.6% FACTORES DE RIESGO HIC - Edad avanzada - Sexo femenino - Bajo peso corporal - HTA - Enfermedad cerebrovascular previa The InTIME-II investigators. Eur Heart J 21:2005;2000. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed CONCLUSIONES FIBRINOLISIS EN NUESTRO CENTRO rt-PA (alteplasa) ACTILYSE ® r-PA (reteplasa) RAPILYSIN ® TNK METALYSE ® SK STREPTASE ® Coste similar Efectividad al menos igual Tasa de sangrado no cerebral Administración + cómoda Menor tasa de HIC Coste 5 veces menor GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !!!