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Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y antifibrinolíticos
Dr. Chen
Fisiología de la coagulación:
 Su principal función es detener los sangrados.
 Cuando nos cortamos o hay una solución de continuidad lo primero que
hace el organismo es producir vasoespasmo en el sitio donde está la lesión
con el objetivo de disminuir el flujo sanguíneo que llega a este sitio y
minimizar las perdidas sanguínea.
 Luego en el sitio de la lesión endotelial se adhieren las plaquetas a
macromoléculas como el colágeno en la región subendotelial. Normalmente
no se encuentran expuestas estas macromoléculas.
 Se produce una agregación plaquetaria
 Se activan factores de coagulación locales que llevan a la formación de un
coagulo de fibrina.
Existen 2 vías, una de contacto y otra extrínseca:
La vía de activación por contacto (intrínseca), cuando se presenta la lesión, va a
empezar a activar los factores XII XIIa (activado) XIa IXa Xa (en este punto
confluyen las 2 vías de la coagulación y es el encargado de convertir protrombina
trombina). La trombina luego sirve como enzima para transformar el fibrinógeno
fibrina. La fibrina luego formara los polímeros de fibrina y empieza a formar el
coagulo.
Una vez que se empieza a formar el trombo hay mecanismos para inhibir o evitar
la extensión del trombo. La principal es la antitrombina III, lo que hace es inactivar
a la trombina y no se produce el paso de fibrinógeno trombina., por otra parte se
tienen los factores anticoagulantes (proteína C, S) los cuales inhiben el factor Va el
cual ayuda al paso de protrombina a trombina, y también puede inhibir el paso
final del factor VIIIa hacia el factor Xa.
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Este sistema se encuentra en homeostasis entre los factores que se activan y los
que se encargan de limitar el proceso.
Del punto de vista terapéutico existen diversos blancos:
Hay inhibidores directos del factor Xa (son de los anticoagulantes orales nuevos),
también otros que actúan sobre la unión del antitrombina III (heparinas de bajo
peso molecular y las no fraccionadas), otros con acción sobre la trombina
(inhibidores de trombina) y los que actúan sobre la fibrina (fibrinolíticos), y
algunas heparinas de bajo peso molecular pueden actuar sobre el factor tisular.
1. Antiagregantes plaquetarios
El que empieza y termina
el ciclo es la plaqueta,
cuando se da la ruptura
del endotelio, se expone
el colágeno y el factor
Von Willebrand, se ponen
en contacto con la
plaqueta
(en
la
glicoproteína Ia y Ib
respectivamente) y la
activan. Cuando se activa
libera ADP, TXA2 y 5-HT.
Los cuales a su vez
actúan
sobre
otras
plaquetas y las activan.
Una vez que se activan las otras plaquetas expresan la glicoproteína IIb/IIIa (GP
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IIb/IIIa), por medio de la cual se unen las plaquetas por medio de la fibrina y se da
la agregación plaquetaria, se vuelve una cascada y se potencia cada vez más el
efecto.
Se puede actuar sobre la GP IIb/IIIa (se evita la agregación plaquetaria), sobre el
tromboxano 2 (TXA2), sobre la serotonina (5-HT) y eventualmente también sobre
los receptores de ADP. Además otro de los blancos es el receptor P2Y12, donde se
une el ADP.
Clasificación:
Por interferencia en la vía del ácido araquidónico:
–Inhibición del COX: AAS
–Inhibición de tromboxano sintasa
–Bloqueo de receptores PGH2/TXA2
–Mecanismos duales
Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa:
–Inhibición por mecanismo ADP dependientes: ticlopidina, clopidogrel
–Antagonistas del complejo: abciximab
Modulación de mecanismos relacionados con AMPc y GMPc:
–Modulación de ciclasas: prostaciclina
–Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
Interferencia en la vía del ácido araquidónico
Aspirina (AAS)
El más viejo, inhibe las COX, la cual a través del ácido araquidónico me facilita la
formación de prostanoides y a través de la tromboxano sintetasa, se puede generar
TXA2, por otra parte los prostanoides a través de la prostaciclina sintetasa genera
PGI2. El efecto de estas dos sustancias son antagónicos: tromboxano produce sobre
el lecho vascular vasoconstricción y es proagregante, mientras que prostaciclina
produce vasodilatación y tiene efecto antiagregante plaquetario.
La aspirina se une de forma irreversible, por medio de una acetilación y bloquea la
producción de ambas sustancias (disminuye la producción de ambos). ¿Por qué se
utiliza entonces si me está limitando los efectos antiagregantes de la prostaciclina?
R/ Se utiliza porque las plaquetas al no tener núcleo, ni aparato de Golgi no pueden
sintetizar proteínas (como la COX), entonces están bloqueadas irreversiblemente
hasta que mueran (vida media: 7-10 días). Por otro lado la prostaciclina puede
seguirse formado en las células endoteliales (predominantemente producen PGI2).
Si se desea revertir el efecto antiagregante de la aspirina, en caso de un paciente
que va a realizarse una cirugía electiva, se debe suspender el tratamiento días
antes (lo que dure la vida media de la plaqueta), para entonces se han formado
nuevas plaquetas que no están inhibidas.
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El efecto antiagregante es realmente rápido, por eso se utilizan agudamente como
por ejemplo ante un a evento coronario agudo, más o menos dentro de una hora se
empieza a notar el efecto antiagregante, ayuda a disminuir las complicaciones
asociadas al infarto (evita que el trombo se extienda).
Recordando, en la plaqueta lo que se produce principalmente es TXA2 y tiene un
efecto procoagulante y el endotelio principalmente PGI2, en la plaqueta es
irreversible y no se recupera, en cambio en el endotelio sigue la producción de
prostaciclina.
La aspirina específicamente, produce una acetilación de un residuo de serina y
bloquea el acceso del ácido araquidónico al sitio activo de la COX. Así mismo de
bloquea la COX del megacariocito (bloqueo arriba en la génesis de la plaqueta).
Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, Tmáx: 30-40min, el efecto
inhibitorio se observa a la primera hora después de administrada la primera dosis
oral.
Efectos adversos en dosis contra la agregación plaquetaria (dosis bajas 80320mg/día):
1. Sangrado gastrointestinal
2. Úlcera péptica
La tasa de sangrado digestivo alto asociado a la aspirina puede llegar a ser tan alta,
en poblaciones no seleccionados como 1.4%/año.
Por otra parte cuando se habla de riesgo cardiovascular se saca en un período de
10 años usualmente, entonces en 10 años el riego de sangrado es de 14% (10 x
1.4%/año). Por este motivo no se debe de utilizar aspirina en prevención primaria
para todo la población, solo en los que tengan un alto riesgo cardiovascular (>15%
a 10 años plazo), en el cual el riesgo/beneficio está a favor de la prevención del
evento cardiovascular.
Ej. En mujeres jóvenes que tienen un riesgo a 10 años plazo, probablemente menor
de 1% contra un riesgo de sangrado de 14%. Y la aspirina reduce el riesgo relativo
de 30-40% y si el riesgo absoluto es de 1% quiere decir que está reduciendo entre
0,3 -0,4 el riesgo vs 14% riesgo de sangrado. NO SE DA A TODO EL MUNDO, SOLO
A LOS QUE TIENEN ALTO RIESGO O AL MENOS 15% DE RIESGO.
Las dosis más altas para obtener el efecto antiinflamatorio de la aspirina, puede
llegar a producir un síndrome llamado salicísmo (intoxicación por ácido salicílico).
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Interferencia en el complejo GP IIb/IIIa
Tienopiridinas
Ticlopidina
Fue el primer agente del grupo terapéutico de las Tienopiridinas (evitan la
expresión del receptor GP IIb/IIIa al bloquear el receptor P2Y12. Que como ya
vimos es el receptor de ADP, cuando se une a este produce la activación de la
plaqueta. La unión de las Tienopiridinas es irreversible y evita la agregación
plaquetaria.




Inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del coagulo.
Se absorbe bien por VO y mejora en presencia de alimentos.
Alta unión a proteína.
Efecto dura hasta 5-6 días después de suspendido.
El problema con la Ticlopidina son los efectos adversos, realmente no se utilizaba a
principios de los 80´s ni 90´s por estos efectos:
Sangrados
hasta en 10% de los pacientes
Náuseas
Diarreas
Neutropenia,1% de los pacientes
Reacciones dérmicas en forma de urticaria
Trastornos de hemorrágicos
Anemia aplásica
Trombocitopenia
Purpura trombótica trombocitopénica
Clopidogrel (Plavix)
Es un derivado con menos efectos adversos, especialmente relacionados a la
supresión de médula ósea. Es uno de los más utilizados.
 Riesgo más bajo de problemas hematológicos, pasa de 1% de riesgo a
menos 0.001.
 En comparación aspirina el riesgo de sangrado digestivo altos es mucho
menor. Esto básicamente porque la aspirina disminuye las prostaglandinas
a nivel gástrico (PGs: aumentan el flujo sanguíneo, disminuyen la secreción
de ácido, aumentan la producción de bicarbonato y moco), con este fármaco
no se inhiben las prostaglandinas entonces no se tiene este riesgo.
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 Es ligeramente más eficaz en la prevención de eventos coronarios en
comparación a aspirina, el riesgo absoluto es diferente en menos de 1%
entre los 2 medicamentos.
 Es una prodroga
 Se convierte rápidamente en su metabolito activo por medio de CYP3A4 y
3A5, se ha visto en estudios in vitro, cuando se tienen inhibidores de los
citocromos se puede producir menos metabolito activo. Hay cierta
inhibición de la formación del metabolito cuando se usa
concomitantemente estatinas lipofílicas, hay controversia con Atorvastatina
(es una de las estatinas más usadas a nivel mundial). Las estatinas están
indicadas para pacientes con enfermedad coronaria, entonces esta
potención es relevante, los estudios hasta el momento indican que NO hay
ningún problema con usar clopidogrel y estatinas.
 Existe otra interacción que sí es muy relevante y es con el uso de
inhibidores de bomba de protones (IBP), estos inhiben los citocromos y no
permiten que se forme el metabolito activo. Si hay estudios que indican que
el uso de IBP disminuyen la eficacia del clopidogrel clínicamente, el IBP que
aparentemente tiene menor riesgo de interactuar es pantoprazol, todos los
demás pueden inhibir el paso del clopidogrel al metabolito activo.
 El efecto se observa a las 2h, no es tan rápido por lo que en situaciones que
se requiere alcanzar concentraciones terapéuticas rápidamente hay que dar
dosis de carga.
Prasugrel





Mayor riesgo de sangrado en comparación con clopidogrel.
Desde el punto de vista de eficacia es ligeramente mejor o neutro.
Mayor beneficio en prevención de evento vascular.
Inicio de acción más rápido, puesto que no es una prodroga.
Mayor uniformidad de acción, la inhibición de plaquetas es más uniforme
con el clopidogrel pueden haber plaquetas que son más sensibles que otras.
 Menor riesgo de trombocitopenia.
No Tienopiridinas (actúan sobre el mismo sitio)
Cangrelor
 Uso IV, solo en síndromes coronarios agudos
 Inicio de acción más rápido porque no necesita ser metabolizado
 Puede usarse en vez de dar una dosis carga de clopidogrel
Ticagrelor
 Uso oral, puede usarse de forma crónica.
 Mayor eficacia pero mayor riesgo de sangrados comparados con clopidogrel
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Modulación de mecanismos relacionados con AMPc y GMPc:
Dipiridamol
 Es un inhibidor de fosfodiesterasa, no permite el paso de AMPc a ADP, si no
hay ADP no se activan las plaquetas.
 Se acumula AMPc (tiene ciertos efectos vasodilatadores)
 Se usa poco, excepto en pacientes alérgicos a alguno de los otros, o cuando
el riesgo de efectos adversos es más alto.
 Puede producir: cefalea, diarrea, flushing y palpitaciones
 Eficacia es muy limitada (no tiene muchos estudios)
Antagonistas del receptos GP IIb/IIIa
El complejo es el que permite la unión de las plaquetas, se puede modular a través
de aminoácidos o anticuerpos monoclonales.
Abciximab
 Es el primero que aparece
 Es un anticuerpo monoclonal, quimérico rata/humano (50/50) contra el
receptor GP IIb/IIIa.
 Se usa de forma IV
 65% se va a unir al receptores plaquetarios, inhibe rápidamente, se utiliza
en síndromes coronarios agudos.
 Entre 1-2% de trombocitopenia por precipitación de plaquetas, el riesgo es
mayor en la reexposición del fármaco.
Tirofiban
 Es un derivado no péptido de la tirosina.
 Excreción biliar y renal. En presencia de insuficiencia renal la vida media se
prolonga.
 El tiempo de sangrado se prolonga en combinación con aspirina.
 Podría causar también precipitación de plaquetas y trombocitopenia severa
reversible.
Eptifibatide
 Heptapéptido cíclico
 Eliminación predominantemente renal
 Prolonga los tiempos de coagulación en pacientes que usan heparina, lo que
sugiere un efecto inhibitorio en la generación de trombina
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 Aumente el riesgo de complicaciones hemorrágicas y trombocitopenia.
Estos últimos 3 casi no los vamos a usar, son más de uso agudo para angioplastia,
colocación de Stent, en unidades coronarias y se usan por 72h normalmente, luego
se detiene su uso.
2. Heparinas
Introducción:
Hay 2 tipos: las heparinas convencionales o no fraccionadas y las heparinas de bajo
peso molecular, cuando se hace referencia a la palabra heparina (como tal) vamos
a tomarla como la convencional.
 Las heparinas son glucosaminoglucano que se encuentra en gránulos
secretoras de células cebadas.
 Compuesta por un polímero de residuos de ácido D-glucurónico y N-acetilD-glucosamina10-15 cadenas, cada una con 200-300 unidades que se unen
a una proteína central para dar un proteoglicano que luego sufre
modificaciones hasta obtener fragmentos de 5-30 kDa. Esta variabilidad
desde 5-30 kDa propicia que el comportamiento es variable (heterogéneo),
podría tener un lote donde hayan una de 5kDa y otras de 30kDa, lo que hace
el efecto no reproducible, el efecto terapéutico de las heparinas
convencionales es muy variable.
 Como son polisacáridos al ser ingeridas van a ser degradas por las enzimas,
por lo tanto son de uso IV.
 Es obtenida de mucosa intestinal de cerdos o pulmones de bovinos, que son
ricas en células cebadas, como son de origen animal podría producir
reacciones alérgicas en algunas personas (es poco frecuente), así mismo nos
ayuda con la variabilidad porque no es lo mismo tomarla de un pulmón de
una res o otra.
 Las heparinas de bajo peso molecular: 1-10 kDa se aíslan de la heparina
mediante técnicas de extracción–Farmacocinética y mecanismo de acción
diferente. Estas van a tener nombres propios según la técnica de extracción
que se utilizó.
Mecanismo de acción:
 Utiliza a la antitrombina III como cofactor para inhibir la trombina, al unirse
a la antitrombina hace que la afinidad hacia la trombina aumenta hasta
x1000 veces, al tener menor actividad de la trombina disminuye el paso de
fibrinógeno hacia fibrina y se da el efecto anticoagulante.
–Inhibe proteasas de factores de coagulación activados de la vía intrínseca y
común: trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa, calicreína. Se vigila la acción con el
TP(extrínseca) y el TPT (intrínseca).
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 Induce un cambio conformacional de la antitrombina para lo cual requiere
una secuencia de pentasacáridos. Requiere al menos 18 monosacáridos
para activarla. Las heparinas convencionales tienen una extensión muy
larga como para poder actuar sobre el factor Xa por ejemplo.
 Las heparinas de bajo peso molecular pueden actuar directamente sobre el
factor Xa, en cambio las convencionales no tienen esta propiedad.
 Se une a sitios que contienen lisina en antitrombina
 Sacáridos de menor longitud no logran producir el cambio conformacional y
logran únicamente catalizar la inhibición del factor Xa por la antitrombina.
Entonces lo que quiere decir es que el efecto de las heparinas de bajo peso
molecular termina siendo menor sobre la antitrombina III y los otros
factores. Es por ésta razón que el TPT no se prolonga tanto con las
heparinas de bajo peso molecular, lo que debería medirse para ver su efecto
sería el factor Xa, sin embargo no se puede medir y no es necesario porque
como ya se habló las heparinas de bajo peso molecular tienen una respuesta
terapéutica que no es variable y es reproducible a diferencia de las
convencionales.(SI TENGO EL TPT BAJO NO SIGNIFICA QUE NO ESTOY
TENIENDO EFECTO TERAPÉUTICO PORQUE, ESTA HEPARINA TAMBIÉN
ACTÚA DIRECTAMENTE SOBRE EL FACTOR Xa).En las heparinas
convencionales si se puede valorar el efecto terapéutico solo midiendo en
TPT.
 Sólo 1/3 de la heparina convencional administrada se une a la antitrombina
III.
–El resto (2/3)a dosis usuales no tiene efecto.
–A dosis altas pueden unirse al cofactor de heparina II(CHII) y puede producir
algunos efectos adicionales.
–A dosis todavía más altas reduce la formación (no la actividad) de Xa
El complejo heparina/AT inactiva factores trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa
La inhibición de trombina también se puede producir de forma independiente de
la acción de AT
La acción sobre Xa depende directamente de la acción de AT
Moléculas de heparina con <18 sacáridos pierden capacidad de unirse a Xa y
trombina simultáneamente
Farmacocinética:
Vida media varía según la dosis administrada: a dosis bajas la vida media es más
corta, porque se depura y se desintegra en el sistemareticuloendotelial,
dependiendo de la fagocitosis (en el hígado, bazo, etc.), lo que sucede es que se
satura fácilmente, por lo que a mayor dosis la vida media se va prolongando. A
dosis muy altas la vida media no se prolonga más porque empieza a tener
excreción renal.
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Se vuelve complicado:
por ej. un paciente al que le doy 2000-3000 U de heparina, con una vida media de
3h, le mido en TPT (debe estar 2-3 veces por encima de límite superior) y no es
suficiente, entonces le aumento la dosis, y se lo subo a 4000 y inmediatamente me
sube la vida media. El TPT pasa de estar en el límite inferior, a estar 4 veces por
encima del limite superior. La relación con el aumento de la dosis NO es lineal. Hay
una potenciación mayor del efecto terapéutico.
Las heparinas convencionales por ser una mezcla heterogénea, una vez que se
administra subcutáneo, la biodisponibilidad es variable, porque dependiendo del
tamaño de la molécula se absorberá más lento o más rápido.
No se absorbe a través de mucosa intestinal
Heparinas de bajo peso molecular tienen vidas medias más largas, su vida media es
más predecible, cuando se aumenta la dosis no se va a prologar tanto su vida
media. En el espacio subcutáneo su absorción es más homogénea y los efectos
secundarios sobre todo sangrados, son menores.
Resistencia a la Heparina
Existe una condición que se llama resistencia a la heparina en la que hay
algún grado de deficiencia de origen congénito de actividad de Antitrombina III
(por más que trate de acelerar la antitrombina, no voy a tener el efecto). Algunas
personas tienen mas actividad del S.R.WE que aumenta la velocidad de eliminación
de la heparina. Por otro lado, las enzimas lo que hacen es catalizar una acción, si la
trombina me cataliza el paso de fibrinógeno a fibrina.
Eventualmente si tengo mucho fibrinógeno, incluso sin la reacción catalítica
el fibrinógeno igual pasa fácilmente a fibrina; pero no quiere decir que en ausencia
de trombina, el fibrinógeno no se va a convertir a fibrina. Las variaciones
individuales pueden hacer que la actividad sea diferente. También puedo tener
aumento en la eliminación de heparina, por ejemplo, por activación del sistema
retículo endotelial, variables genéticas que aceleren la excreción renal, macrófagos
que por alguna razón sean más activos en la eliminación. Además, puedo tener
aumento en las proteínas ligadoras de heparina que hace que la fracción libre sea
menor.
Resumen de las Heparinas de bajo peso molecular (LMWHs):
Según la técnica de extracción que tengan las las LMWHs y la uniformidad de la
secuencia, vamos a tener diferentes nombres propios: Enoxaparina, Dalteparina,
Tinzaparina, Nadroparina y Danaparoid (los cuales se los pone el fabricante y
están patentados) cuentan con un mecanismo acción diferente ya que actúan
directamente sobre el Xa, NO sobre la Trombina. El efecto sobre Xa no se
monitorizan con TPT
Corresponden a un Farmaco de cinética más lineal, la absorción es mayor, la vida
media es más larga (por su eliminación renal), constante y predecible por lo que no
es necesario monitorizar el efecto de las heparinas de bajo peso molecular, por lo
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que la dosis depende de si quiero un efecto anticoagulante o de prevención de
trombosis. Si eventualmente quiero, la forma de monitorizar seria con el antifactor
Xa (midiendo directamente la actividad del Xa), pero no se hace frecuentemente ya
que no es práctico. .
Realmente no son heparinas distintas, sino que cada técnica de extracción tiene
diferentes secuencias de sacáridos más predecibles. Entonces, yo sé por ejemplo,
que entre un lote de Enoxaparina y el siguiente, el efecto es muy predecible, es
decir que dosis iguales producen el mismo efecto o efectos similares. No puedo
asegurar, en cambio, que 1 mg de Enoxaparina sea intercambiable con 1 mg de
cualquier otra, porque no está estandarizado.
Las HBPM entonces tienen mayor especificidad sobre el factor Xa, menos peso
molecular, tienen menos cargas negativas por lo que interactúan menos con
proteínas (sobre todo en el espacio subcutáneo), y la biodisponibilidad, por lo
tanto, es más predecible (por lo que no es necesario que sea monotorizada por
laboratorio), se elimina por vía renal (vida media plasmática más larga: permite
una administración subcutánea 1 vez por día) y tiene menos efectos adversos.
La ventaja de las heparinas de bajo peso molecular es que van a tener un efecto
más predecible que las heparinas convencionales. Por lo que no es necesario
monitorizar y reiterando para poder hacerlo sería monitorizando la actividad del
factor Xa
Efectos Adversos:
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El principal efecto adverso de todas las heparinas va a ser la prolongación del
tiempo de sangrado. Si anti coagulamos más de la cuenta el paciente va a sangrar
profusamente y por cualquier lugar del cuerpo.
Pero existen otros efectos adversos que son específicos de las heparinas, y dos
específicamente que hay que darle importancia y las de bajo peso molecular tienen
menor riesgo de producirlos:
 Trombocitopenia: se presenta de un 1-5% de los pacientes que utilizan
heparinas convencionales. Este riesgo es mayor con las heparinas
convencionales comparado con las de bajo peso molecular, porque hay una
unión de la heparina al factor plaquetario 4 (Pf-4), que lo que hace es
precipitar plaquetas. En segundo lugar, se da porque se producen autoanticuerpos contra plaquetas (por lo que se destruyen). El riesgo de
producir trombocitopenias de las HBPM es mucho menor que con las
convencionales, pero cuando se tiene trombocitapenia inducido por la
heparina convencional y se convierte a HBPM, 80% de los casos tienen
reacción cruzada. Entonces, si se espera a que aparezca para convertirlo a
HBPM, probablemente no funcione. Es un efecto reversible.
 Osteoporosis: tanto las heparinas de bajo peso molecular como las
convencionales activan a los osteoclastos (al unirse al osteoblasto) y al
activar el osteoclasto favorece la resorción ósea y osteoporosis. La actividad
sobre el osteoclasto es menor con las HBPM, por lo que el riesgo de
osteoporosis es menor con las mismas.
 Otros efectos adversos (menos frecuentes):
 Inhibición de la síntesis de aldosterona: está descrito este efecto, sin
embargo clínicamente no da mayor problema, a no ser que se utilicen dosis
muy altas.
 Elevación de transaminasas.
 Alergias: es de origen animal, por lo que si la técnica de extracción no es
idónea puede que se encuentran rastros de animales. Recordar que no es la
heparina por sí misma la que causa este efecto, son las proteínas animales.
Este efecto se da principalmente en las heparinas convencionales pero
puede darse con ambas.
La ventaja que van a tener todas las heparinas es que no cruza la placenta y, al no
cruzarla, su uso durante el embarazo es seguro (y en general, la mayoría de
medicamentos que se verán más adelante están contraindicados en el embarazo).
Antagonistas:
¿Qué hago si tengo un paciente que usa heparinas y esta anticoagulado y
empieza a sangrar? Por ejemplo que tenga un sangrado que no se pueda
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comprimir: suspendo heparina, y mientras pierde el efecto, se da doy un antídoto
de la heparina que es el sulfato de protamina (que lo vamos a ver en otra clase
cuando veamos diabetes), que es el mismo compuesto que viene en el pH. La
protamina es una proteína básica de bajo peso molecular que se une de forma
estrecha a la heparina, la liga y al no tener la heparina rápidamente se pierde el
efecto activador sobre la antitrombina III.
Lo que sucede es que es que el antídoto tiene efectos adversos. En 1% de los
pacientes pueden hacer alergias a la protamina, puede producir vasoconstricción
pulmonar, disfunción del ventrículo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia
transitoria lo que resulta bastante problemático. Por lo tanto, se utiliza
básicamente en sangrados asociados al uso de heparina que potencialmente ponen
en riesgo la vida del paciente, como en el caso de la vía subclavia o sistema
nervioso central. Si se trata de una vía periférica, es cuestión de hacer presión y se
acabó. Es decir, no todo sangrado asociado a heparina se trata con protamina.
Las heparinas tienen una serie de limitantes, por lo que se han buscado nuevos
blancos terapéuticos para evitar tantas interacciones.
Inhibidores directos del factor Xa:
Tratan de inhibir específicamente el Xa de una forma similar a como lo
hacen las HBPM.
El principal aquí se llama Fondaparinux (Arixtra®):
Este es un agente sintético ,con un peso molecular de 1728Dalton. Su
estructura correponde a un un pentasacárido, que se une rápidamente a la
trombina y lo que hace es inhibir el factor Xa. Tiene una vida media larga
(administración subcutánea una vez al día), de 17 horas; es superior a las
heparinas convencionales y similar a las de HBPM. Produce un cambio
conformacional en la antitrombina que aumenta afinidad por Xa casi 300 veces.
Una vez que se une al Xa y lo inhibe, el Fondaparinux puede liberarse y puede
actuar sobre otras moléculas de Xa.
La ventaja que tendría es que su vida media al ser un poco más alta permite
dar sólo una vez al día. La otra ventaja que tiene es que, al no ser derivado a
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heparina, el riesgo que tiene de efectos adversos tipo trombocitopenia y
osteoporosis es muchísimo menor.
La desventaja que tiene es que cuando se compara con las HBPM el riesgo
de sangrado es mayor. Entonces, un poco más de riesgo de sangrado pero menos
de trombocitopenia y un concomitante menor riesgo de osteoporosis.
El Idraparinux (derivado de Fondaparinux) es un análogo que tiene una vida media
a 80 horas y el potencial beneficio que tiene es una administración semanal. Este
no está aprobado ya que muestra una mayor tasa de sangrados.
El Fondaparineux es sintético con una estructura es homogénea, actúa
únicamente a nivel del factor Xa, una vez al día, vida media larga, no produce
trombocitopenia inducida por heparinas (puede ser una alternativa para los
pacientes que hacen trombocitopenia inducida por heparinas) y no produce
osteoporosis. La desventaja sigue siendo el darlo de forma subcutánea.
Hasta hace 5-6 años, el único fármaco oral que existía era Warfarina. Hoy en
día existen 2 grupos terapéuticos llamados orales. Uno de estos es un inhibidor del
Xa pero de forma oral, que es el Rivaroxaban.
Rivaroxaban
El Rivaroxaban se encuentra disponible a ni vel nacional en el marcado
privado. Este se une al Xa, tanto al que está libre como al que tiene unida la
antitrombina, e inhibe su acción, por lo que no permite que el Xa pase protrombina
a trombina y al no haber trombina no hay generación de fibrinógeno hacia fibrina,
por lo que se está evitando la formación del coágulo. Tiene inicio de acción rápido.
Su vida media va a variar dependiendo de la población de la que se hable; en
adultos jóvenes, su vida media de 5-9 horas, adultos mayores su vida media se
prolonga a entre 9-12h. 65% de excreción urinaria, por lo que se contraindica su
uso en pacientes con aclaramiento de creatinina muy bajo (cuando está menos de
15 cc/min).
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También se contraindica en pacientes con disfunción hepática severa
porque no hay estudios en ese contexto clínico. Uno de los problemas que va a
presentar es que se metaboliza a través de citocromos, básicamente citocromo 3A4
y 3A5, como si fuera el clopidrogrel. Aquí la interacción que se ha estudiado es que
los antifúngicos y midazólicos, que son inhibidores potentes de estos, me
aumentan el riesgo de sangrado.
No se puede usar Rivaroxaban con midazólicos y antifúngicos. Entonces,
hay que tener precaución en general con otros inhibidores y hay que saber por
dónde se metaboliza para tener cuidado. Contraindicado en embarazo y lactancia,
básicamente porque en estudios animales se ha visto que producen pérdidas
fetales, que es genotóxico.
Hay otros derivados de antiXa oral del rivaroxaban: Apixaban (aprobado en
Europa, no está en el país) y Betrixaban.
Anticoagulantes Orales
El clásico de los agentes orales es la Warfarina, y ésta corresponde al grupo
que son los cumarínicos. Los cumarínicos se llaman así porque todos son
derivados de 4-hidroxicumarina. El compuesto que se utiliza con más frecuencia a
nivel mundial es la Warfarina, sin embargo hay otros preparados cumarínicos que
en otros lados del mundo se utiliza como: Dicumarol, Fenprocumón, Acenocumarol
y Anisindiona. Los cumarínicos se utilizan también como raticidas (como el
Racumin™), ya que al anticoagular a la rata, la misma luego pasa por lugares
estrechos, tienen heridas y mueren desangradas.
Mecanismo de acción
Hay
factores de coagulación que son Vitamina K
dependientes: II, VII, IX y X, pero también
proteínas S, C y Z. Éstos para que se activen
deben sufrir una carboxilación en los residuos
de ácido glutámico para pasar de factores de
coagulación inactivos, a factores activos. El
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donante de este grupo carboxilo termina siendo la vitamina K. La vitamina K
activa, la forma quinol, es la que va a donar el grupo carboxilo para luego quedarse
en la forma 2-3 epóxido, que es la forma inactiva.
Esta forma inactiva para volver a activarse pasa por una forma intermedia
que es la quinona, la cual posteriormente pasa a quinol y así sigue donando el
carboxilo. La enzima limitante es la vitamina K epóxido reductasa que pasa de la
forma 2-3 epóxido a quinona. Los cumarínicos lo que hacen es inhibir la vitamina K
epóxido reductasa, bloquean ese punto y en determinado momento la forma activa
se va a gastar. Al gastarse la forma activa y no poderse regenerar, no se puede
donar el grupo carboxilo y, por lo tanto, no se activan estos factores K
dependientes.
El efecto anticoagulante de estos farmacos no es inmediato, sino que se
tiene que esperar a que se acabe la vitamina K activa y los factores de coagulación
que ya están activados. Además, el TP depende de factores de la vía extrínseca,
sobretodo el factor VII (es el que se determina a través del TP (tiempo de
protrombina)), pero éste el que tiene vida media más corta, por lo que una
prolongación del TP no necesariamente implica que tengo efecto terapéutico ya
que hay que esperar a que se acaben los otros factores de coagulación (en este
proceso intervienen otros factores como el factor II y IX que tienen vidas medias
más largas lo que va a producir que el efecto anticoagulante no sea evidente tan
rápidamente)
Entonces, en las primeras horas se puede tener una falsa sensación de
seguridad de que el TP se prolongo, que podría hacer que se asuma que el paciente
está anticoagulado cuando no está anticoagulado todavía.
Además, si estoy también inhibiendo proteína C y S cuya vida media es
más corta incluso que la del factor VII, paradójicamente en las primeras horas se
puede tener un estado pro-coagulante, lo cual es especialmente sensible en
aquellos pacientes que tienen deficiencias congénitas de proteínas C y S o niveles
muy bajos de las mismas.
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La forma en que se manifiesta esto es en necrosis cutánea. Si no se miden
rutinariamente las proteínas C y S antes de empezar a anticoagular a un paciente,
para evitar ese efecto pro-coagulante se puede anticoagular en las primeras 72
horas con heparina (se dan ambos medicamentos concomitantemente). Esto
resulta engorroso ya que si se usan heparinas convencionales es necesario
internar al paciente para estar haciendo cada 6 horas TP y estarle adecuando la
dosis, lo que dispara los costos y resulta incómodo tanto para el médico como para
el paciente.
Entonces, se le puede dar HBPM, pero aún así es incómodo para el
paciente. Lo otro que hace esto más difícil es que la vitamina K viene de las “hojas
verdes” (legumbres) y de la flora bacteriana intestinal, por lo que si el paciente
come más o menos vitamina K o produce más o menos, el efecto del medicamento
cambia. No se le puede decir al paciente, por ejemplo, que coma la misma cantidad
de espinaca todos los días, porque la que se produce en Cartago tiene diferente
cantidad de vitamina K que la que se produce en Pérez Zeledón.
Entonces lo que se le dice al paciente es que no coma hojas verdes. Por otro
lado, si por ejemplo el paciente toma un antibiótico oral que desde el punto de
vista cinético no interactúa con el fármaco pero que barre con la flora bacteriana
intestinal y, por lo tanto, me altera la producción endógena de vitamina K y me
altera el efecto de la Warfarina.
El otro punto importante es que la vitamina K no se utilizan únicamente
para activar proteína de la cascada de la coagulación sino que hay otras proteínas
en diferentes partes del cuerpo que requieren activación con vitamina K. Una de
esas proteínas es la Gla. Cuando el ácido glutámico se carboxila lo que le permite es
unirse al calcio, el cual es un cofactor que se requiere para la activación de la
cascada de la coagulación.
No tiene efecto sobre las proteínas ya carboxiladas por lo que su acción se
retrasa hasta que se acaben las mismas. Entonces, otras proteínas como la Gla, que
está en distintos sitios incluida la matriz ósea, requieren de vitamina K para
activarse. Si no se tiene una cantidad adecuada de esa proteína Gla activa no va a
haber mineralización ósea, por lo que Warfarina va a dar osteoporosis. Si se da al
principio del embarazo, la misma cruza placenta e interfiere con la mineralización
ósea y la formación de hueso, por lo que produce malformaciones congénitas. La
Gla también está presente en el factor sulfactante por lo que, en buena teoría, si se
da Warfarina al final del embarazo puede producir retraso en la maduración
pulmonar. Entonces la Warfarina está completamente contraindicada en el
embarazo.
Es un fármaco que se absorbe bien, cerca del 100%. La presencia de
algunos alimentos pueden reducir su absorción. Es uno de los medicamentos que
se usa de ejemplo por alta unión a proteínas, 99% unido a proteínas plasmáticas,
por lo que si agrego un segundo fármaco que desplace a la Warfarina de su unión a
proteínas, va a aumentar la fracción libre de la misma y, por lo tanto, aumenta el
efecto anticoagulante y hay mayor riesgo de sangrados.
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No pasa por leche materna pero sí cruza placenta; en general no se usa
mucho en lactancia. Se metaboliza tanto en hígado como en riñón; los metabolitos
inactivos se eliminan por orina y heces. Tiene una vida media de 25-60 horas, lo
que permite jugar con la dosificación y hacer dosificaciones intermitentes. Por
ejemplo, si se quiere dar al paciente 5,7 mg de Warfarina, en lugar de fraccionar 0,7
mg, le digo al paciente que tome 5 mg hoy, 5 mañana y 7 pasado mañana, que es el
equivalente a tomarse 5,7 todos los días.
Relación dosis-respuesta
El metabolismo hepático de la Warfarina se produce a través de muchos
citocromos, por lo que es de mucho cuidado y complica bastante las cosas, ya que
producen muchas interacciones con el metabolismo. Existen distintos isómeros de
la Warfarina (R, S), los cuales se van a metabolizar por vías diferentes y pueden
producir problemas diferentes. Es importante notar que no van a ser solamente
farmacocinéticos, también hay factores farmacodinámicos que afectan:
 A nivel hepático se puede inhibir el isómero S (citocromo CYP2C9), por
ejemplo, con Metronidazol, Trimetropin sulfa, Sulfinpirazona o
Fenilbutazona. Entonces los antibióticos inhiben el metabolismo y barren la
flora intestinal. Con el isómero R pueden haber interacciones con
Cimetidina o con inhibidores de bombas de protones (los cuales todo el
mundo usa como si nada) o con los dos (R, S) con amidarona. Al inhibir el
citocromo hay menos metabolismo y, por lo tanto, la vida media se prolonga
y hay mayor riesgo de sangrados.
 La dieta también puede interferir a este nivel, principalmente a nivel de
consumo de vitamina K (legumbres verdes) esto debido a que se va a
absorber directamente la forma quinona de la vitamina K y nos vamos a
saltar la inhibición que hace la warfarina.
 Drogas que interfieren con la absorción como antiácido, una resina que se
usa como hipoglicemiante, inductores o inhibidores enzimáticos, drogas
que desplazan la unión a proteínas. La lista de interacciones de Warfarina
es una de las más largas que existen, por lo que al recetar un segundo
fármaco a alguien que toma Warfarina es importante revisar las
interacciones.
 Enfermedades concomitantes: si se tiene un paciente con insuficiencia
hepática, se prolonga la vida media del fármaco y el problema es que no se
puede medir la función hepática de forma sencilla como se hace con la
renal.
 Si hay tanta variación en el efecto, para poder asegurarse que el paciente
está anticoagulado (que no esté ni menos ni más de la cuenta), es
importante que esté monitorizando al paciente.
 Factores Farmacocinéticos.
 Factores Farmacodinámicos.
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Interacciones
Como regla general, toda interacción viene de algo que interfiera en la
captación o metabolismo del medicamento o de la vitamina K. Cualquier cosa que
tenga que ver con la síntesis, función o depuración de cualquier factor involucrado
en hemostasis o fibrinólisis. Por ejemplo, si le combino aspirina a la Warfarina, el
riesgo de sangrados va a ser mayor a cada uno individualmente. Además si se tiene
una solución de la integridad de cualquier superficie epitelial, el riesgo de
sangrado va a ser mayor en caso de alguna lesión.
Efectos adversos
 Hemorragia (sangrado), este es el principal efecto adverso.
 Durante primer trimestre de embarazo:
Síndrome caracterizado por hipoplasia nasal y calcificaciones
epifisiarias punteadas.
 Durante II y III trimestre:
Anormalidades del SNC y puede ocurrir hemorragia fetal o neonatal.
 Durante el embarazo una paciente debe dejar la warfarina y utilizar
heparina, entre estos dos medicamentos debe haber un traslape en el uso,
no se puede suspender uno para comenzar con el otro porque puede darse
complicaciones.
 Necrosis cutánea: si se inactivan las proteínas C y S (las cuales tienen una
vida media bastante corta) vamos a tener efectos protrombóticos durante
las primeras horas. Este efecto protrombóticos se va a manifestar
clínicamente como necrosis cutánea. Rutinariamente no se miden niveles de
proteínas C y S para determinar que personas tienen niveles bajos, por lo
tanto lo que se hace al iniciar el tratamiento es anticoagular con heparinas y
luego se permite un periodo de 72 horas de traslape entre heparinas y
warfarina. Mientras se inhiben los factores que son vitamina K
dependientes está protegido con el efecto anticoagulante de la heparina por
si tuviera el paciente deficiencia de proteínas C y S.
 Pigmentación reversible de coloración azul en plantas y los lados de los
dedos de los pies. Se produce 3-8 semanas después de iniciar el tratamiento
y es reversible (desaparece espontáneamente). (El Dr. nunca lo ha visto).
Valoración de laboratorio
El TP refleja la acción del factor II, principalmente del VII, y un poco del X.
Como refleja la acción del VII y lo estamos inhibiendo con Warfarina, entonces se
monitoriza con TP. El problema con el TP es la forma en que se mide, ya que se
asume que el primer paciente que llega ese día tiene una actividad del 100% (es el
control). A partir de ahí se comparan todos los pacientes que lleguen contra ese
primer paciente. Lógicamente esto me lo hace muy variable de día a día y de
laboratorio en laboratorio. Un día yo puedo ser el control y otro día puede ser
cualquier otra persona, lo que da mucha variabilidad.
Con el fin de estandarizar un poco esto, existe un control estándar para
ese TP que es el INR (International Normalized Ratio). Lo que se hace es tomar el
TP de este paciente (el primero que vino) vs el TP de un reactivo (el estándar
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internacional) y se saca la relación dividiendo el valor que le da al paciente entre el
valor del reactivo, entonces quito la variabilidad del primer control. Digamos que
el TP del paciente X me da en un 60% (quiere decir que tuvo un TP del 60% del
obtenido por el primer paciente), y luego comparo el valor estándar mundial con el
del control y me da un 30%, por lo tanto divido 60%/30% y me va a dar un INR de
2. Al ser una relación INR no va a tener unidades (todo se cancela). Entonces, la
forma de vigilar el efecto de la Warfarina es con el IRN, que deriva del TP.
El INR es, entonces, la razón entre el TP del paciente y un TP obtenido por
método estándar, el cual está calibrado a nivel mundial.
La prolongación inicial de TP no es indicación directa del efecto antitrombótico,
porque el efecto puede durar varios días en instaurarse ya que el factor II y X al
tener vidas media más largas siguen funcionando.
La Warfarina no es sencilla de utilizar, hay muchas interacciones, muchos
cuidados que debe de tener el paciente, muchas limitaciones en el estilo de vida, la
parte dietética, que hacen que el efecto de la Warfarina sea muy variable. Es la
primera elección en casi todo debido a su costo (10% de cualquier otro).
El TP se usa para calcular las dosis del fármaco, para ver si está
anticoagulado o no, aunque en las primeras horas se sabe que aún no se tiene el
efecto anticoagulante, sí se puede ver el efecto sobre dosificación. Mientras tanto,
se tiene anticoagulado con otras cosas, con HBPM, heparinas convencionales,
Fondaparinux, entre otras. En esas 72 h de traslape, usualmente ni se mide el TP
inicialmente, pero si se quiere medir sirve para ver si la dosis que se está dando va
por la dirección correcta o si de repente el TP ya está muy prolongado o el INR está
muy alto, se puede bajar la dosis. Entonces se puede empezar a ajustar un poco la
dosis. (Recordar que en las primeras 72 h no está anticoagulado por la Warfarina).
Como es tan complicado el uso de Warfarina, surge la necesidad de crear
nuevos agentes orales que sean más fáciles de usar. Ahí surgen el Rivaroxaban y el
Dabigatrán.
Dabigatrán
El Dabigatrán es un anticoagulante de administración oral cuyo efecto
consisten en bloquear directamente el efecto de la trombina (factor IIa.) Si se
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bloque la trombina, no se puede pasar de fibrógeno hacia fibrina, y por lo tanto, ahí
es donde confluye finalmente sobre el Xa y el IIa, toda la cascada de la coagulación.
Entonces, no importa lo qué tan activa esté la cascada atrás, si al final de cuentas
no se permite la conversión de fibrógeno a fibrina, no hay formación del coagulo.
El Dabigatrán es una prodroga que requiere activación y lo que hace es inhibir
directamente a la trombina en su sitio activo y no permite entonces la actividad de
la trombina.
El Dabigratán permite actuar sobre la trombina que está unida al coagulo y
se puede inhibir la acción de esa trombina, diferente a las heparinas que actúan
únicamente sobre la fracción libre. La inhibición es reversible, por lo que una vez
que se suspende, el efecto del fármaco se revierte por completo en
aproximadamente 24 horas. La curva dosis-respuesta es más predecible.Tiene una
vida media larga (14-17h) permitiendo administración una vez al día y el inicio de
acción es a la hora.
Es de eliminación renal, de casi un 80%, lo que hace que en pacientes con
insuficiencia renal haya que tener precaución con el uso. Entonces, en pacientes
con aclaramiento de 30-50cc/min requerimos disminuir la dosis, lo mismo en
adultos de más de 75 años (por la caída fisiológica de la función renal), y en
aquellos con aclaramiento menor de 30 cc/min está contraindicado su uso.
Estudios en animales demuestran que es genotóxico ya que en diversos estudios
producjo pérdidas fetales), por lo que está contraindicado en el embarazo. La otra
ventaja en comparación con la Warfarina y el Ribaroxaban es que este
medicamento no tiene interacciones con citocromos. Como su eliminación es
principalmente renal (no hepática), la posibilidad de que haya interacciones con
otros medicamentos es muchísimo menor. Lo que sí hay que tomar en cuenta es el
ajuste de la dosificación en presencia de insuficiencia renal.
Según el análisis de los datos comparativos con Warfarina, desde el punto de vista
de la eficacio del fármaco en “accidentes vasculares cerebrales” y embolismos, son
bastante similares. Pero cuando se evalúan efectos adversos, dígase
hospitalización, sangrados mayores o sangrados gastrointestinales, en general el
riesgo de sangrados con Dabigratán comparado con Warfarina es menor, porque el
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efecto es más predecible y tiene menos interacciones. Si el paciente tiene la misma
eficacia, sangra menos y se hospitaliza menos, tiene menor riesgo de muerte.
Trombolíticos
A través de la actividad de la plasmina el trombolítico se encarga de
disolver coagulos, ya que principalmente digiere fibrina, asi que la función de
estos por excelencia se da a travez de la plasmina; es el trombolítico fisiológico,
endógeno, que todos nosotros tenemos. Usualmente está en la forma inactiva que
es el plasminógeno y se activa (pasa a plasmina) mediante el activador de
plasminógeno tisular (t-PA), el cual puede ser inhibido por el inhibidor del
activador del plasminógeno tisular. Una vez activo en forma de plasmina, lo que
hace es convertir la fibrina (que es la matriz sobre la que se depositan todos los
elementos celulares para formar el trombo) que ya se formó (el coagulo que se
formó) y lo pasa a productos de degradación de la fibrina, lo fibrinolisa.
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Se usan trombolíticos en el contexto de un evento cerebral vascular
isquémico (en condiciones específicas) y principalmente en infarto agudo del
miocardio. De esta manera se elimina el trombo con la consecuente se reperfunde
la coronaria y mejora la sobrevida de los miositos.
Esta era de los trombolíticos inició como tratamiento del IAM y hace que desde
hace 20 años ha cambiado radicalmente el pronóstico de estos pacientes.
Estreptoquinasa:
El primer trombolitico que surgió en el mercado fue esta proteína derivada
del Estreptococo β-hemolítico, y por lo tanto el riesgo de inducción de alergias es
alta. Esta alergia no ocurre con la primera dosis (sino que aquí sólo se sensibiliza,
produce anticuerpos antiestreptoquinasa), sino que al dar una segunda dosis se
puede producir cuadros de alergia que pueden llevar incluso a shock anafiláctico.
El otro problema que tienen es que produce un complejo covalente con el
plasminógeno que producen cambios conformacionales que llevan a la formación
de plasmina.
El problema de esto es que esta activación de la plasmina se va a producir
tanto en el plasminógeno que está pegado al trombo como al que está suelto, lo que
lleva a disolver cualquier coágulo que se tenga, produciendo un estado de lisis
sistémica que aumenta el riesgo de sangrado. Si se tiene una cirugía reciente o si el
paciente la semana pasada tuvo una úlcera que sangró no puedo trombolizarlo
porque va a reperfundir ese coágulo y va a volver a sangrar.
La vida media es de 40-80 minutos, lo cual es importante ya que si la vida
media fuera larga y tengo un sangrado mayor, a pesar de parar el fibrinolítico el
paciente va a seguir sangrando. Es por este motivo que se prefieren vidas medias
cortas, para que en el momento en que pare el fibrinolítico pare el efecto y por lo
tanto el riesgo de efectos adversos es menor. Si la preocupación es que se vuelva a
formar el trombo, lo que se hace es anticoagular al paciente con otro medicamento,
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por ejemplo HBPM. Un derivado de la Streptokinasa, la Anistreplasa, la cual llega a
ser lo mismo que la Estreptoquinasa, con la diferencia de que viene unido de una
vez al plasminógeno, pero a fin de cuentas era lo mismo.
El agente más empleado a nivel mundial es el rt-PA o Alteplasa ®, es el
mismo que fisiológicamente pasa de plasminógeno a plasmina, sólo que de forma
recombinante. Es la misma secuencia de aminoácidos del t-PA endógeno, es nada
más una forma recombinante. Histológicamente es una serina-proteasa que activa
al plasminógeno, pero esto lo hace únicamente en presencia de fibrina, por lo que
actúa únicamente sobre el plasminógeno unido al coagulo que me está dando el
problema en el momento. El riesgo de que lleve a un estado de lisis sistémica y de
sangrado es mucho menor comparado con la Estreptoquinasa.
Otra ventaja que tiene es que su vida media es de apenas 5-10 minutos, por
lo que una vez que se suspende el medicamento, el efecto revierte rápidamente, y
si se tiene un efecto adverso, se puede limitar el mismo. Esto ha hecho que el
Alteplasa sea el agente más usado a nivel mundial. La otra ventaja que va a tener es
que el riesgo de una alergia ante una segunda exposición realmente es muy bajo
(no tiene por qué haber). Entonces, si un paciente ya fue trombolizado con
Esteptoquinasa, la indicación es que la segunda vez se haga con Alteplasa (no
debería de hacerse con Estreptoquinasa). Incluso, en la medida de lo posible, si
está disponible, desde el inicio debería de hacerse con Alteplasa.
Otros tromboliticos:
 Uroquinasa que se obtiene de orina humana y se diferencia de la
Estreptoquinasa en su origen, lo que hace que la reacción alérgica es menor;
pero que igual convierte directamente el plasminógeno en plasmina y no es
superior a los demás.
 Reteplasa que hace un cambio en la secuencia de aminoácidos de la
Alteplasa, pero termina produciendo el mismo efecto (no tiene mayor
diferencia ni ventajas).
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Contraindicaciones:
El problema principal que van a presentar los fibrinolíticos es que
eventualmente produzcan sangrados. El cuidado que hay que tener es a la hora de
seleccionar al paciente. Si se selecciona bien al paciente y el paciente no tiene
contraindicaciones se minimiza el riesgo de sangrados. Las contraindicaciones
vienen en relación a tratar de disminuir ese riesgo de sangrado que se tiene con los
fibrinolíticos. Hay contraindicaciones absolutas y contraindicaciones relativas.
Contraindicaciones absolutas:
 Neurocirugías recientes, se puede lisar el trombo que está deteniendo el
sangrado, lo que produciría un problema más grave.
 Trauma cerebral (por ejemplo un politraumatizado con trauma cráneoencefálico y lo trombolizo es más probable que sangre).
 Hemorragia del SNC.
 Aneurismas intracraneales.
 AVC en los últimos 6 meses (si tengo un AVC de hace un mes y lo trombolizo
se puede reperfundir la arteria que se dañó y tengo más riesgo de
sangrados), salvo en los casos de AVC isquémico agudo (en las primeras 3
horas).
 Hemorragias internas reciente o activa.
 Hipertensión no controlada, con presiones diastólicas mayores de 110
mmHg, lo que aumenta el riesgo eventualmente de sangrados en SNC.
Contraindicaciones relativas:
 Cirugías en las últimas dos semanas.
 Trauma grave reciente.
 Punción en vasos no compresibles (el ejemplo de una vía subclavia, ya que
si sangra no se puede hacer presión para parar el sangrado).
 Endocarditis infecciosa porque aumenta el riesgo de perforación miocárdica
y de dar un taponamiento cardiaco.
 Embarazo o parto reciente por riesgo de sangrados en lecho placentario
(donde estaba el lecho placentario quedó un coágulo y si reperfundo eso
voy a tener un sangrado uterino masivo).
 Prácticamente la edad no se considera contraindicación actualmente, lo
importante es el estado funcional del mismo. Si es un paciente de 90 años
con buen estado funcional y sin ninguna otra contraindicación
probablemente se tromboliza. Si tengo un paciente de 60 años, encamado,
con AVC, no se tromboliza.
 Trastornos de la hemostasia (porque es más probable que el paciente
sangre).
No se usan fibrinolíticos para trombosis venosa profunda (TVP), ya que no
muestran mucha mejoría y no son procesos agudos sino más crónicos.
El principal riesgo en las TVP es un tromboembolismo pulmonar (TEP), que
por lo general no son severos. Se trombo-emboliza únicamente en casos de TEP
que compromete hemodinámicamente (compromete gasto cardiaco, retorno
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venosos). En casos leves, es mayor el riesgo que el beneficio, por lo que lo único
que se hace es anticoagular.
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