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Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y antifibrinolíticos.
Aspectos fisiológicos
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Detiene y limita los sangrados y coágulos.
Cada vez que hay un cese en la continuidad lo primero que se va a observar es
vasoespasmo en el sitio, para disminuir el flujo sanguíneo y minimizar las perdidas
sanguíneas.
Al mismo tiempo comienzan a exponerse moléculas subendoteliales (colágeno), el
colágeno es el que se encarga de activar las plaquetas: al unirse con el GP Ia. La
plaqueta libera mediadores, que activan otras plaquetas, que a su vez activan otras
y estas liberan mediadores…
La degranulación plaquetaria también me va a activar factores de coagulación.
Vamos a tener entonces la vía extrínseca e intrínseca, que básicamente son
proteasas, que convierten/activan el siguiente factor de coagulación, en forma de
cascada.
 La vía de activación por contacto (intrínseca): cuando hay una lesión en un vaso se
van a empezar a activar los factores, en este caso empieza por el: XII XIIa
(activado) XIa IXa Xa. El factor Xa marca el punto donde confluyen las 2
vías de la coagulación y es el encargado de convertir la protrombina  trombina.
La trombina luego sirve como enzima para transformar el fibrinógeno fibrina.
La fibrina luego formará los polímeros de fibrina y se empieza a formar el coagulo.
Una vez que se empieza a formar el trombo hay mecanismos para inhibir o evitar la
extensión del trombo. La antitrombina III, lo que hace es inhibir la acción de la trombina y no
se produce el paso de protrombina a trombina, evitando el paso de fibrinógeno a fibrina.
Factores anticoagulantes (proteína C, S): los cuales inhiben el factor VIII y Va (otros
factores de coagulación adicionales). El Va ayuda al paso de protrombina a trombina. Inhibe el
VIIIa que cataliza la reacción hacia el factor Xa. Entonces:
1. Ruptura del endotelio y exposición del colágeno al lecho vascular
2. Colágeno activa la cascada de la coagulación y a la plaqueta.
3. La cascada de la coagulación + agregación plaquetaria = coagulo
Desde el punto de vista terapéutico se puede modular en muchos puntos:
Podemos observar que las diferentes cascadas de coagulación confluyen en el factor X,
entonces sobre esto podemos tener inhibición directa sobre este factor, luego las heparinas
que actúan activando la antitrombina III y también sobre el factor X, y algunos fibrinolíticos
que son los que actúan sobre la fibrina. Es decir hay muchos blancos terapéuticos.
Antiagregantes Plaquetarios
La plaqueta es el que empieza toda la reacción, podemos modular su agregación, para
evitar que se forme el coagulo. Se utiliza en profilaxis de eventos coronarios o AVCs, es decir
en el lecho arterial, no funciona tan bien en profilaxis de trombosis del lecho venoso. Las
plaquetas circulantes están su forma inactiva, cuando el endotelio se “rompe” o cesa su
continuidad, hay exposición de moléculas del espacio subendotelial como el colágeno, este
colágeno se une al GP Ia, que a la vez activa a la plaqueta y esta va a liberar diferentes
mediadores que incluyen: ADP, Tromboxano A2 (TXA2) y serotonina (5-HT). Los anteriores
activan a su vez a otras plaquetas, la siguiente plaqueta activada va a liberar más de estos
factores y también va a comenzar a expresar la proteína (receptores) GPIIb-IIIa, esta proteína
es lo que permite que las moléculas de fibrina enlace 2 plaquetas, por lo tanto pueda haber la
agregación plaqueta, si no lo tengo la plaqueta no va a formar el coagulo. Uno de los
principales factores que permiten la expresión de la GPIIb-IIIa es el ADP que se une al
receptor P2Y12, el TXA2 y la serotonina en 5HT.
Farmacológicamente la plaqueta se puede modular: inhibiendo la activación de P2Y12,
bloqueando el GPIIb-IIIa, evitar la síntesis de mediadores, bloqueando al receptor 5-HT,
bloqueando el receptor del TXA2, etc.
Clasificación de los Antiagregantes Plaquetarios según mecanismo de acción:
1.Por interferencia en la vía del ácido araquidónico: básicamente la aspirina.
–Inhibición del COX: AAS
–Inhibición de tromboxano sintasa: no existen fármacos que modulen esto.
–Bloqueo de receptores PGH2/TXA2: tampoco hay fármacos disponibles
–Mecanismos duales
2.Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa:
–Inhibición por mecanismo ADP dependientes: ticlopidina, clopidogrel
–Antagonistas del complejo GPIIb-IIIa: abciximab
3.Modulación de mecanismos relacionados con AMPc y GMPc:
–Modulación de ciclasas: prostaciclina
–Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
1. Interferencia en la vía del Ácido Araquidónico:
Aspirina
Más viejo de todos, más ampliamente utilizado, más barato, etc. Su costo/eficacia es la
razón de su amplio uso y su mecanismo antiagregante se conoce hace más de 100 años. Inhibe
la COX, la cual produce diferentes moléculas: prostaglandinas, prostaciclinas y TXA. Estas
moléculas tienen diferentes efectos sobre la agregación plaquetaria:
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El TXA2 produce activación plaquetaria, vasoconstrictor
Las PCs y PGs inhiben la activación/agregación plaquetaria y vasodilatador.
Entonces ¿cómo logro el efecto antigregante si bloqueo la producción de las 3 moléculas? No
es dosis dependiente, más bien el efecto antiagregante final se debe que en la plaqueta el
principal producto es el TXA2, entonces como la plaqueta no tiene núcleo y la inhibición es
irreversible, entonces la capacidad de síntesis del TXA2 en la plaqueta se ve inhibida
permanentemente, en el endotelio puede seguir sintetizando COXs (debido a que sigue
teniendo núcleo y aparato de Golgi, a diferencia de la plaqueta), por lo tanto sigo produciendo
PGs y PCs; entonces al final de cuentas genero una inhibición permanente sobre la producción
de TXA2 en la plaqueta y el endotelio sigue capaz de sintetizar PCs y PGs, generado el efecto
antiagregante.
Si el paciente requiere cirugía, debo suspender la aspirina 7-8 días de antelación, por
la vida media de la plaqueta. La aspirina acetila un residuo de serina, que previene el acceso
hacia el sitio activo de la COX, por lo tanto no puede lograr su función enzimática. Inhibe la
COX inclusive desde el megacariocito.
La aspirina es rápidamente absorbida en el TGI, con un Tmax: 30-40 min después de la
administración, por lo tanto es útil en un evento agudo. Las dosis como antigregante son
diferentes a las dosis que se utilizan como antiinflamatorios, la dosis antiagregante es mucho
menor: 80-320 mg/día. La de antiinflamatorio es de: 3g/día.
El efecto antiagregante empieza en los primeros 60 min.
Efectos adversos en dosis de antiagregante:
 Sangrado Gastrointestinal
 Ulcera Péptica
Esto se debe a que las PGs producen un aumento del flujo sanguíneo en la mucosa
gástrica para que haya una mayor producción/liberación de moco y bicarbonato, entonces
perdemos parte de la defensa de la mucosa gástrica, ocasionado un mayor riesgo de ulcera
péptica y sangrado gástrico. El usar aspirina es un ejercicio de riesgo/beneficio: el riesgo de
sangrado digestivo alto es de 1.4% anual, el riesgo cardiovascular son datos a 10 años, por lo
tanto el riesgo de sangrado digestivo alto a 10 años es de 14%, es decir: 1 de 7 personas que
toman aspirina en 10 años sangra, lo cual no es nada despreciable y posiblemente letal.
Una mujer joven que tome aspirina no tiene un beneficio real, pero si un riesgo
considerable de efectos adversos. Por lo tanto para la profilaxis de eventos cardiovasculares el
riesgo cardiovascular del paciente debe ser mayor del 15%.
2.Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa
Tienopiridinas (inhibición por mecanismo ADP dependiente):
Ticlopidina
El primer grupo terapéutico que existió fueron las tienopiridinas y el primer
represéntate de este fue la ticlopidina. El mecanismo de acción no bloquea el GP IIb-IIIa, más
bien bloquea el P2Y12 para evitar que se exprese el GP IIb-IIIa. Al evitar que se exprese se
inhibe el fenómeno de agregación plaquetaria y retracción del coagulo, es decir se inhibe el
enlace entre plaquetas.
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Se absorbe bien VO y su absorción mejora en presencia de alimentos.
Alta unión a proteínas
Efecto dura hasta 5-6 días luego de ser suspendido (un poco menos que la
aspirina), debido a que es irreversible.
El problema de la ticlopidina son los efectos adversos:
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Hemorragia, náuseas, y diarrea en 10%; neutropenia en 1%. Estos 4 son los
más importantes.
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Reacciones dérmicas en forma de urticaria
Trastornos hemorrágicos
Trombocitopenia, anemia aplásica, PTT
Debido a los anteriores el uso de la ticlopidina cayo en desuso, al menos de que
el paciente no tolere la aspirina. En los 90s salió el clopidogrel, el cual tiene menos
efectos adversos.
Clopidogrel (es una tienopiridina)
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Nuevamente bloquea el P2Y12, inhibiendo la expresión de GP IIb-IIIa, evitando
así la agregación plaquetaria.
La ventaja del clopidogrel sobre la ticlopidina es la cantidad de efectos
adversos, el clopidogrel tiene mucho menos, especialmente en cuanto a la
supresión de la medula ósea; no vamos a tener neutropenia, trombocitopenia y
anemia aplásica (si puede haber efectos hematológicos, pero el riesgo es
sumamente bajo, a tal punto que el riesgo de neutropenia es de 0.05%
comparado al 1% de la ticlopidina).
Es una prodroga, que una vez que se absorbe: a nivel hepático se convierte en
un metabolito activo a través del CYP3A4 y 3A5. Si tenemos inhibidores de
estos citocromos el efecto del clopidogrel se puede perder.
Muchas de las estatinas son inhibidores del 3A4, lo cual es bastante conflictivo ya que
muchos pacientes con riesgo cardiovascular van a estar tomando estatinas junto a
antiagregantes plaquetarios. Esto ha sido controversial, especialmente con una de las
estatinas más utilizadas: la atorvastatina, que en los estudios in vitro se observó que
bloqueaba la conversión del clopidogrel hacia el metabolito activo, sin embargo en estudios
clínicos se observo que los pacientes que toman atorvastatina + clopidogrel la prevención de
eventos cardiovasculares era igual a la de los pacientes que tomaban únicamente clopidogrel.
Es decir el efecto in vitro clínicamente no se presenta, es decir la interacción con estatinas no es
tan relevante.
Los inhibidores de bomba: tienen cierto efecto inhibitorio sobre el CYP3A4, hay
estudios que muestran que prácticamente todos los inhibidores de bomba van a tener un
efecto negativo sobre la prevención, esto fue lo que se encontró:
Un grupo A utiliza: inhibidor de bomba y clopidogrel, otro grupo (B) solo usa
clopidogrel, el grupo A tiene una tasa de eventos cardiovasculares mayor que el grupo B. Sin
embargo en estudios bien controlados prospectivos el efecto de los inhibidores de bomba no
se presenta. El punto de todo esto es que: el panorama de los inhibidores de bomba ya no es
tan claro, pareciera que hay varios datos que orientan que muchos de estos fármacos pueden
interactuar negativamente. El inhibidor de bomba que sale “mejor parado” de estos estudios
es el pantoprazol, porque es el único que no se metaboliza a través del CYP3A4, todos los
demás inhiben el CYP3A4.
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El efecto del clopidogrel es bastante rápido: se observa a las 2 horas. Hoy en día
se usan dosis de carga para pacientes con cualquier evento agudo.
Cuando se compara con aspirina el clopidogrel es ligeramente más efectivo,
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con esto nos referimos a 0.1-0.2% más efectivo, pero es mucho más seguro a la
aspirina en cuanto a sangrado digestivo, entonces ¿por qué no se usa más
ampliamente? ¿o por que no ha desplazado completamente a la aspirina? Debido
a los costos, el clopidogrel original anda alrededor de 30 000 colones, mientras
que la aspirina 1000 colones, esto no justifica la pequeña ganancia en eficacia.
Donde es más eficaz que la aspirina es en la trombosis post-stent, es la
principal indicación para el uso del clopidogrel.
Han surgido derivados del clopidogrel, con ciertas diferencias, uno de estos
derivados es el plasugrel.
Prasugrel (diferencias con el clopidogrel)
Mayor riesgo de sangrado vs mayor eficacia: tiene un mayor riesgo de sangrado
digestivo comparado con el clopidogrel, pero no tanto como la aspirina. La diferencia con el
clopidogrel es que el efecto inhibitorio sobre la plaqueta es más potente, en estudios este
efecto se vio reflejado en disminución de la tasa de eventos vasculares y reducción en la tasa
de muerte, a pesar de mayor riesgo de sangrados digestivos.
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Tiene un inicio de acción más rápido.
Un efecto más uniforme, o más predecible.
Desde el punto de vista de neutropenia el riesgo es aún menor que el
clopidogrel, que ya por si era bajo.
La vida media es más corta, por lo tanto requiere una administración BID.
Nota: Hay pruebas para determinar cual es más eficaz, pero se usan únicamente en
investigaciones. No son de uso practico.
No Tienopiridinas
Cangrelor
 Uso intravenoso
 Inicio de acción más rápido: debido a que es una droga activa, por lo tanto no
requiere metabolización y además es IV.
 Limita su uso a procedimientos agudos (SindCorAgu), debido a que es IV
Ticagrelor
 Oral
 Más eficaz comprado al clopidogrel, pero nuevamente esta eficacia lo paga con
un aumento del riesgo de sangrado digestivo. Entonces el clopidogrel,
prasugrel y ticagrelor tienen un riesgo/ beneficio muy similares.
Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa:
Abciximab
No inhibe la P2Y12 (como los anteriores), es un antagonista del receptor GP IIb-IIIa. El
abciximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (humanos y ratas) contra el GP IIb-IIIa.
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Uso IV, por lo tanto es de uso agudo: revascularización, eventos coronarios
agudos.
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65% del ac se unen a receptores plaquetarios. El problema es que todos los
fármacos que bloquean el receptor directamente, al pasar por el sistema
reticuloendotelial estas plaquetas se aclaran con mucha mayor rapidez debido
a su mayor tamaño, por lo tanto termina haciendo trombocitopenias,
traduciéndose en mayor probabilidad de sangrados. 1-2% de los pacientes que
lo usan terminan haciendo trombocitopenia y el riesgo es mayor con la
reexposición al fármaco.
Tirofiban
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Es un derivado no peptídico. Derivado del aminoácido: tirosina.
Tiene excreción renal y biliar.
Vida media se prolonga en insuficiencia renal, prolongando los tiempos de
sangrado.
Cuando se combina con aspirina el tiempo de sangrado se prolonga.
Efectos adversos: trombocitopenias severas (debido a lo anteriormente
explicado).
Eptifibatide
 Heptapéptido cíclico.
 De eliminación renal
 Prolonga los tiempos de coagulación en pacientes que reciben otros
anticoagulantes (incluyendo Heparina).
 Aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas y trombocitopenia.
Nota: estos últimos 3 se vieron rápidamente debido a que se usan básicamente en eventos
agudos, en procesos de revascularización principalmente. Solo las personas que están en la
sala de hemodinamia los utilizan.
3.Modulación de mecanismos relacionados con AMPc y GMPc
Dipiridamol
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa cíclica (o bloqueo de la captación de adenosina),
inhibiendo la síntesis de ADP a partir del AMPc, produciendo también una acumulación de
AMPc intracelular: que tiene efectos antiagregante. Dipiridamol prácticamente no se utiliza
hoy en día, debido a una eficacia limitada y efectos adversos.
Efectos adversos incluyen:
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Cefalea
Flushing
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Diarrea
Palpitaciones
Su eficacia es muy limitada, una vez que aparecieron las tienopiridinas fueron descartadas
como una alternativa terapéutica.
Heparinas
Son glucosaminoglucanos, se encuentran usualmente en gránulos secretores de
células cebadas. El preparado farmacológicamente se encuentra en intestinos de cerdos y
pulmones de bovino (en su mucosas), que son muy ricos en células cebadas. Es una repetición
de residuos de acido D-glucorónico y N-acetil-D-glucosamina.
La heparina común (la endógena) tiene entre 10-15 cadenas, cada uno con 200-300 de
esos sacáridos que se unen a una proteína central, que resulta en un ptotreoglucano que luego
sufre modificaciones para obtener fragmentos más pequeños (entre 5-30 kDa).
A partir de esa heparina común y corriente, se pueden utilizar diferentes técnicas de
purificación y extracción, para tratar de homogenizar cada uno de estas cadenas que se van a
obtener.
La gran calificación que vamos a tener es:
a) Las heparinas convencionales, o no fraccionadas.
b) Las heparinas de bajo peso molecular o fraccionadas.
Las convencionales son las grandes y heterogéneas, que al purificarse obtenemos mezclas más
homogéneas de pesos moleculares más pequeños. A diferencia de las convencionales (cuando
decimos heparina hablamos de las convencionales) las de bajo peso molecular van a tener
nombre propio, según su técnica de extracción.
Las heparinas convencionales tienen un peso 5-30 kDa, las técnicas de extracción
permite obtener heparinas de pesos que varían entre 1-10 kDa. Esta diferencia entre el peso
molecular, le brinda mecanismos diferentes y propiedades farmacocinéticas diferentes.
Mecanismo de acción de las Heparinas:
Convencional: Las heparinas en general (recordar que si mencionamos heparina
hablamos de la convencional) lo que hace es activarme (mediante un cambio conformacional)
la antitrombina III, que inhibe la activación de la trombina y la trombina en sí. Estamos
inhibiendo una serie de proteasas de factores de coagulación activados, tanto de la vía
intrínseca como la vía común (Xa), entonces estamos inhibiendo: la trombina, Xa, IXa, XIa y
calicreína. Al actuar sobre la antitrombina lo que hacemos es aumentar 1000 veces la tasa de
reacción entre la antitrombina y la trombina.
Bajo peso molecular: El otro efecto grande es que actúan sobre el factor Xa, el cual es
critico para que haya conversión de la protrombina hacia la trombina.
Resulta que el mecanismo de acción es dependiente del tamaño molecular de la
heparina, las de bajo peso molecular me permite actuar directamente en el factor Xa, en
cambio la convencional, al ser más grande no produce tanto efecto en el Xa, si no más bien
sobre la antitrombina III, activándola y así inhibiendo la trombina.
Low Molecular Weight Heparine: LMWH
¿Como podemos medir el efecto de estos factores de la coagulación que estamos
inhibiendo (de la vía intrínseca)? Mediante la TPT: que mide la acción de la vía intrínseca. Si la
heparina convencional me activa la AT III, que inhibe la trombina y así inhibimos la vía
intrínseca. Entonces podemos monitorear la acción de la heparina mediante un TPT.
En cambio la de bajo peso molecular me actúa sobre el Xa, pero no logra actuar sobre
la AT III, ¿me va a prolongar el TPT? NO, ya que no actuamos sobre el resto de la vía intrínseca
(el Xa es de la vía común). Las de bajo peso molecular no se monitoriza por laboratorio.
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Las heparinas convencionales se ligan a la AT III en sitios que contienen Lisina.
Los sacáridos de menor longitud no producen este cambio en la AT, por lo
tanto no tiene un efecto importante en esta. Solo logran catalizar la inhibición
del factor Xa por la antitrombina.
Solo 1/3 de la heparina convencional administrada se liga con la AT. El resto de
la heparina a dosis usuales no tiene efecto.
A dosis altas pueden unirse al cofactor de la heparina II (CHII), que prolonga un
poco más el efecto anticoagulante.
A dosis todavía más altas reduce la formación de Xa (no reduce su actividad).
La inhibición de la trombina también se puede producir de forma
independiente de la AT, pero este efecto no es tan importante. La acción sobre
Xa depende directamente de la acción de AT
Moléculas de heparina con <18 sacáridos pierden capacidad de unirse a Xa y
trombina simultáneamente
Farmacocinética de la Heparina no Fraccionada:
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No se pueden administrar por VO, ya que son sacáridos, se desintegrarían en la
mucosa intestinal.
La absorción de alto peso molecular termina siendo muy errática, esto me
producen un sesgo en la acción debido a una disponibilidad variable. Las de
bajo peso molecular tienen una absorción más predecible.
La vida media del fármaco va a variar según la dosis administrada, pero las
heparinas de bajo peso molecular tienen vidas medias más largas.
Se degrada y depura en el sistema reticuloendotelial, por lo tanto no requiere ajuste de
dosis en insuficiencia renal o hepática. Este sistema reticuloendotelial es saturable, entonces
su capacidad es limitada debido a una limitada cantidad de macrófagos. Entonces a una dosis
determinada de heparina, conforme la aumentamos se va saturando el sistema RE, que
ocasiona que la vida media se vaya prolongando. Si las heparinas están saturando el SRE
entonces cada vez me quedan menos macrófagos que sean capaces de depurar heparina,
entonces la heparina se va acumulando.
Entonces la curva: vida media vs dosis tiene una relación lineal ascendente, hasta que
llega un momento determinado, que es cuando se satura totalmente el sistema RE y el resto de
la eliminación va a depender del riñón y por eso es que la curva llega a un nivel valle. Entonces
si tengo una dosis muy baja puede ser que:
1) la absorción varié
2) la vida media sea más corta
Conforme aumento la dosis:
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la absorción se vuelve más errática
Y la vida media se me va a prolongar pero cada vez menos, conforme adquiere
importancia la eliminación renal. (ver grafico)
Entonces hay que tener claro que la Eliminación va ser:
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Rápida por mecanismo saturable: unión a receptores en endotelio y
macrófagos donde se despolimeriza. Parte lineal de la curva.
Lento no saturable: eliminación renal. Valle de la curva.
Este efecto con las heparinas convencionales va ser muy difícil de predecir. Por
ejemplo: ¿cuanto es que se busca con el TPT? ¿Cuanto por encima de lo normal? Se busca
entre 60-85s, que es de 2 a 3 veces lo normal. Pero resulta que le doy una dosis x de heparina,
entonces estamos con una infusión IV de heparina de 800 unidades/hora. Medimos el TPT a
las 6 horas y resulta que está en 45s, ¿ que hay que hacer? R/ aumentar la dosis, lo
aumentamos a 900 unidades/hora y a 6 horas lo volvemos a medir y resulto en 55s, entonces
todavía estamos cortos. Se le vuelve a subir la dosis, esta vez a 1000 unidades/hora pero de
repente se me disparo a 120s. El ejemplo es IV para obviar la absorción errática
anteriormente mencionada. Lo que paso es que para este paciente en particular llegamos al
punto de saturación del SER, por lo tanto se me prolongo la vida media y por lo tanto un
mayor efecto farmacológico. De esto se concluye que el efecto farmacológico a una dosis dada
de la heparina convencional es muy errático, no es para nada predecible. Inclusive a una
misma dosis voy a tener efectos diferentes entre individuo X e individuo Y.
En cambio las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM):
 Su vida media per se es más prolongada y no se modifica tanto, por lo tanto
es más predecible.
 La absorción a nivel subcutáneo también es más predecible.
 Esto ocasiona que la administración de estas heparinas sean más sencillo y
no requiera monitorización.
 Interviene en el Xa
 Más fáciles de administrar
 Se monitorizan con medición del factor Xa, pero esto nunca se hace. Solo se
debe de utilizar en las dosis adecuadas según el paciente y el uso que le
quiero dar, ya que de antemano (en estudios clínicos) está demostrado que
funciona. Hay una dosificación para cada heparina de BPM para cada
indicación.
Entonces con las no fraccionadas:
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Biodisponibilidad varia según dosis.
Niveles picos plasmáticos se producen a las 3 horas de la administración SC.
Otros factores que contribuyen a la Variación de los efectos de la Heparina:
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Solo 1/3 de heparina ejerce su efecto, pero según su preparado podemos tener
fluctuaciones (recordar que puede ser de 5kDa-30kDa).
La longitud de los polisacáridos me cambia el perfil anticoagulante y el perfil de
aclaramiento. Los de alto peso molecular se aclaran más rápidamente, porque
son más fácilmente capturados por los macrófagos.
Dosis pueden variar por presencia de proteínas de unión a heparina, que al
ligarse inactivan a la heparina.
Trombocitopenia:
•un 1-5% de los pacientes que usan heparinas convencionales. El riesgo mayor se explica
por la unión de la heparina al factor plaquetario 4 (Pf-4), que precipita plaquetas.
•efecto reversible
•80% tienen reacción cruzada (ocurre también al pasa de convencional a HBPM)
Efectos
adversos
Sangrado.
•no es un efecto exclusivo de las heparinas como los otros dos,
sin embargo es el efecto más lógico.
Osteoporosis
•Activan el osteoclasto (al unirse al osteoblasto) favorece la resorción ósea
•Es menor con las HBPM, por lo que el riesgo de osteoporosis es menor con las
mismas.
•Obviamente exposición crónica.
Otros efectos adversos (menos frecuentes para ambas):
1. Inhibición de la síntesis de aldosterona
2. Elevación de transaminasas.
3. Alergias: ya que su extracción es de origen animal,
VENTAJA! (Para todas las heparinas) NO CRUZAN PLACENTA, entonces su uso
durante el embarazo es seguro
ANTAGONISTAS
¿Qué pasa si tengo un paciente que usa heparinas y empieza a sangrar de forma
importante que no puedo comprimir? Por ejemplo un sangrado digestivo.
1. Suspendo heparina
2. Dar antídoto de la heparina:
SULFATO DE PROTAMINA
La protamina es una proteína básica de bajo peso molecular que se une de forma estrecha a la
heparina, la liga y al no tener la heparina rápidamente se pierde el efecto activador sobre la
antitrombina III.
Efectos adversos.
 1% hacen alergias
 vasoconstricción pulmonar,
 disfunción
del
ventrículo
derecho,
 hipotensión sistémica
 neutropenia
transitoria
Indicado: sangrados asociados al uso de heparina que potencialmente ponen en riesgo la vida
del paciente
Dosis: UNICA según fórmula que depende de dosis inicial administrada y el tiempo.
Inhibidores directos del factor Xa
Fondaparinux (Arixtra®). Principal aquí
o Agente sintético (NO DERIVADO DE HEPARINAS) de 1728Da.
o Pentasacárido que se une rápidamente a la trombina
o Inhibe el factor Xa. Produce un cambio conformacional en la antitrombina que
aumenta afinidad por Xa casi 300 veces. Puede liberarse y puede actuar sobre
otras moléculas de Xa
o Tiene una vida media larga de 17 horas
o (administración subcutánea una vez al día)
o Riesgo de trombocitopenia y osteoporosis menor que HBPM, sangrado riesgo
mayor
El Idraparinux (derivado de Fondaparinux)
o Vida media a 80 horas
o Una administración semanal.
o No está aprobado ya que muestra una mayor tasa de sangrados.
Rivaroxaban (ANtiXa oral)
o Disponible en el marcado privado nacional.
o Se pega al Xa (tanto al que está libre como al que tiene unida la antitrombina), e
inhibe su acción. No permite que el Xa pase protrombina a trombina y al no
haber trombina, no hay generación de fibrinógeno hacia fibrina,
o Vida media dependiendo de la población: adultos jóvenes 5-9 horas, adultos
mayores 9-12h.
o 65% de excreción urinaria, por lo que se contraindica su uso en pacientes con
aclaramiento de creatinina muy bajo (cuando está menos de 15 cc/min) o con
disfunción hepática severa porque no hay estudios en ese contexto clínico.
o Metaboliza a través de citocromos, 3A4 y 3A5,
o Contraindicado en embarazo y lactancia, básicamente porque en estudios
animales se ha visto que producen pérdidas fetales, que es genotóxico.
o Derivados del rivaroxaban: Apixaban (aprobado en Europa, no está en el país)
y Betrixaban.
Anticoagulantes Orales
El clásico de los agentes orales es la Warfarina, y ésta corresponde al grupo que son los
cumarínicos. Los cumarínicos se llaman así porque todos son derivados de 4-hidroxicumarina.
El compuesto que se utiliza con más frecuencia a nivel mundial es la Warfarina, sin embargo
hay otros preparados cumarínicos que en otros lados del mundo se utiliza como: Dicumarol,
Fenprocumón, Acenocumarol y Anisindiona. Los cumarínicos se utilizan también como
raticidas (como el Racumin™), ya que al anticoagular a la rata, la misma luego pasa por lugares
estrechos, tienen heridas y mueren desangradas.
Factores de coagulación que son Vitamina K dependientes: II, VII, IX y X, pero también
proteínas S, C y Z. Éstos para que se activen deben sufrir una carboxilación en los residuos de
ácido glutámico. El donante de este grupo carboxilo termina siendo la vitamina K. La vitamina
K activa (forma quinol) dona el grupo carboxilo para luego quedarse en la forma inactiva (2-3
epóxido) Esta forma inactiva para volver a activarse pasa por una forma intermedia que es la
quinona, la cual posteriormente pasa a quinol. La enzima limitante es la vitamina K epóxido
reductasa
Los cumarínicos lo que hacen es inhibir la vitamina K epóxido reductasa, en determinado
momento la forma activa se va a gastar. Al no poderse regenerar, no se puede donar el grupo
carboxilo y, por lo tanto, no se activan estos factores K dependientes.
Corresponde a vía extrínseca entonces se mide TP. Este depende sobretodo del factor VII,
pero éste el que tiene vida media más corta, por lo que una prolongación del TP no
necesariamente implica que tengo efecto terapéutico ya que hay que esperar a que se acaben
los otros factores de coagulación
Efectos secundarios
EFECTO
Necrosis cutánea
Malformaciones congenitas
EXPLICACIÓN
Inhibiendo proteína C y S con
vida media más corta que el
factor VII se produce estado
procoagulante en las primeras
horas especialmente en pcts
deficientes de estas proteinas
La osteocalcina es Vit K
dependiente y necesaria para la
adecuada mineralización osea
Cruza placenta.
Síndrome
Inhibe la formación del factor
Osteoporosis
de
insuficiencia
OTROS
Evita al iniciar el tratamiento
anticoagular con heparinas y
luego se permite un periodo de
72 horas de traslape entre
heparinas y warfarina.
Durante primer trimestre de
embarazo: Síndrome
caracterizado por hipoplasia
nasal y calcificaciones
epifisiarias punteadas.
Durante II y III trimestre:
Anormalidades del SNC y puede
ocurrir hemorragia fetal o
neonatal.
respiratoria
Hemorragia
surfactante
Pigmentación reversible de
coloración azul en plantas y
los lados de los dedos de los
pies.
Se produce 3-8 semanas
después de iniciar el tratamiento
y es reversible (desaparece
espontáneamente).
Es el principal efecto adverso.
(El Dr. nunca lo ha visto).
Warfarina está completamente contraindicada en el embarazo.
Farmacocinetica
Absorción: cerca del 100%. La presencia de algunos alimentos pueden reducir su absorción.
Union a proteínas: 99% unido a proteínas plasmáticas. Si agrego un segundo fármaco que
desplace a la Warfarina va a aumentar la fracción libre de la misma y, por lo tanto, aumenta el
efecto anticoagulante y hay mayor riesgo de sangrados. No pasa por leche materna pero sí
cruza placenta
Metabolismo: principalmente hepático, los metabolitos inactivos se eliminan por orina y
heces.
Vida media: 25-60 horas (permite jugar con la dosificación y hacer dosificaciones
intermitentes) Si se quiere dar al paciente 5,7 mg de Warfarina, en lugar de fraccionar 0,7 mg,
le digo al paciente que tome 5 mg hoy, 5 mañana y 7 pasado mañana, que es el equivalente a
tomarse 5,7 todos los días.
Interacciones:
1. Isomero S metabolismo por CYP2C9 se inhibe con Metronidazol, Trimetropin sulfa,
Sulfinpirazona o Fenilbutazona
a. Isomero R Con el isómero R interacciones con Cimetidina o con
inhibidores de bombas de protones (los cuales todo el mundo usa como
si nada)
2. Con los dos (R, S) con amiodarona.
3. Dieta: no comer hojas verdes
4. Procesos que alteran la flora bacteriana intestinal (ellas también producen vit K)
ejemplo un antibiótico o diarrea.
5. Drogas que desplacen proteínas o sean inductores o inhibidores enzimaticos
Como regla general, toda interacción viene de algo que interfiera en la captación o
metabolismo del medicamento o de la vitamina K. Cualquier cosa que tenga que ver con la
síntesis, función o depuración de cualquier factor involucrado en hemostasis o fibrinólisis. Por
ejemplo, si le combino aspirina a la Warfarina, el riesgo de sangrados va a ser mayor a cada
uno individualmente. Además si se tiene una solución de la integridad de cualquier superficie
epitelial, el riesgo de sangrado va a ser mayor (cortadas, úlceras, e.o.)
Valoración de laboratorio
Se monitoriza con TP. El problema con el TP es la forma en que se mide, ya que se asume que
el primer paciente que llega ese día tiene una actividad del 100% (es el control). A partir de
ahí se comparan todos los pacientes que lleguen contra ese primer paciente. Lógicamente esto
me lo hace muy variable de día a día y de laboratorio en laboratorio.
Con el fin de estandarizar un poco esto, existe un control estándar para ese TP que es el INR
(International Normalized Ratio). Lo que se hace es tomar el TP de este paciente (el primero
que vino) vs el TP de un reactivo (el estándar internacional) y se saca la relación dividiendo el
valor que le da al paciente entre el valor del reactivo, entonces quito la variabilidad del primer
control. Digamos que el TP del paciente X me da en un 60% (quiere decir que tuvo un TP del
60% del obtenido por el primer paciente), y luego comparo el valor estándar mundial con el
del control y me da un 30%, por lo tanto divido 60%/30% y me va a dar un INR de 2. Al ser
una relación INR no va a tener unidades (todo se cancela). Entonces, la forma de vigilar el
efecto de la Warfarina es con el IRN, que deriva del TP.
El INR es, entonces, la razón entre el TP del paciente y un TP obtenido por método estándar, el
cual está calibrado a nivel mundial.
La prolongación inicial de TP no es indicación directa del efecto antitrombótico, porque el
efecto puede durar varios días en instaurarse ya que el factor II y X al tener vidas media más
largas siguen funcionando. 2 a 3 dias ya está anticoagulado usualmente.
Dabigatrán
Anticoagulante oral
Bloquear directamente el
efecto de la trombina, el
factor IIa. Si se bloque la
trombina, no se puede pasar
de fibrógeno hacia
El Dabigatrán es una
prodroga que requiere
activación y lo que hace es
inhibir directamente a la
trombina en su sitio activo y
no permite entonces la
actividad de la trombina.
Farmacocinetica
Vida media larga (14-17h) permitiendo
administración una vez al día y el inicio de
acción es a la hora.
Eliminación renal, de casi un 80%,
Entonces, en pacientes con aclaramiento de
30-50cc/min requerimos disminuir la dosis,
lo mismo en adultos de más de 75 años y en
aquellos con aclaramiento menor de 30
cc/min está contraindicado su uso.
Inhibición es reversible, por lo que una vez
que se suspende, el efecto del fármaco se
revierte por completo en aproximadamente
24 horas. La curva dosis-respuesta es más predecible. Inicio acción hora. Excreta 24h.
110 120ug. Igual q wafa o ligramente superior pero con 150mg da mas sangradods. Con 110
es muy similar pero s epuede perder eficacia con igual sangrados. Lo único mejor es que se
evian interacciones.
La otra ventaja en comparación con la Warfarina y el Ribaroxaban es que este medicamento
no tiene interacciones con citocromos. Como su eliminación es principalmente renal (no
hepática), la posibilidad de que haya interacciones con otros medicamentos es muchísimo
menor. Lo que sí hay que tomar en cuenta es el ajuste de la dosificación en presencia de
insuficiencia renal.
Trombolíticos o Fibrinolíticos
El trombolítico por excelencia es la plasmina; es el trombolítico fisiológico, endógeno, que
todos nosotros tenemos. Usualmente está en la forma inactiva que es el plasminógeno y se
activa (pasa a plasmina) mediante el activador de plasminógeno tisular (t-PA), el cual puede
ser inhibido por el inhibidor del activador del plasminógeno tisular. Una vez activo en forma
de plasmina, lo que hace es convertir la fibrina (que es la matriz sobre la que se depositan
todos los elementos celulares para formar el trombo) que ya se formó (el coagulo que se
formó) y lo pasa a productos de degradación de la fibrina, lo fibrinolisa. Factores como
inhibidor activador de plasminogeno, determina mas menos formación plasmina entonces
tiene efecto procoagulante. Entonces todos buscan producir plasmina.
Inició como tratamiento del IAM y hace que desde hace 20 años ha cambiado radicalmente el
pronóstico de estos pacientes. En avc el riesgo de sangrado es mayor que el beneficio
entonces no se puede utilizar en ellos.
El Fibrinolitico disuelve coagulos, usualmente lo fisiológico se activa el plasminogeno que
esta pegado a la fibrina, entonces solo se activa el pasminogeno pegado al coagulo. En lo
sintetico, como se activa el plasminogeno de todo el cuerpo, produce un estado de lisis
sistémico. El plasminogeno activo la plasmina en toda la circulación y aumenta riesgo de
sangrados.
El primero que surgió en el mercado fue la Estreptoquinasa, la cual es una proteína derivada
del Estreptococo β-hemolítico, y por lo tanto el riesgo de inducción de alergias es alta. Esta
alergia no ocurre con la primera dosis (sino que aquí sólo se sensibiliza, produce anticuerpos
antiestreptoquinasa), sino que al dar una segunda dosis se puede producir cuadros de alergia
que pueden llevar incluso a shock anafiláctico.
La vida media es de 40-80 minutos,
Derivado de la Estreptoquinasa era la Anistreplasa, la cual llega a ser lo mismo que la
Estreptoquinasa, con la diferencia de que viene unido de una vez al plasminógeno.
El agente más empleado a nivel mundial es el rt-PA o Alteplasa ®, es el mismo que
fisiológicamente pasa de plasminógeno a plasmina, sólo que de forma recombinante. serinaproteasa que activa al plasminógeno, pero esto lo hace únicamente en presencia de fibrina,
por lo que actúa únicamente sobre el plasminógeno unido al coagulo que me está dando el
problema en el momento. El riesgo de que lleve a un estado de lisis sistémica y de sangrado es
mucho menor comparado con la Estreptoquinasa. Otra ventaja que tiene es que su vida media
es de apenas 5-10 minutos, por lo que una vez que se suspende el medicamento, el efecto
revierte rápidamente, y si se tiene un efecto adverso, se puede limitar el mismo. Esto ha hecho
que el Alteplasa sea el agente más usado a nivel mundial indicado post infarto y post ictus.. La
otra ventaja que va a tener es que el riesgo de una alergia ante una segunda exposición
realmente es muy bajo (no tiene por qué haber). Entonces, si un paciente ya fue trombolizado
con Esteptoquinasa, la indicación es que la segunda vez se haga con Alteplasa (no debería de
hacerse con Estreptoquinasa). Elimina renal.
Existen otros trombolíticos:
1. Uroquinasa que se obtiene de orina humana y se diferencia de la
Estreptoquinasa en su origen, lo que hace que la reacción alérgica es menor. No
es superior a los demás.
- Reteplasa hace un cambio en la secuencia de aminoácidos de la Alteplasa, pero
termina produciendo el mismo efecto
- Cuidados escoger bien el paciente en especial sangrados no compresibles.
Contraindicaciones absolutas:
1. Neurocirugías recientes
2. Trauma cerebral
3. Hemorragia del SNC.
4. Aneurismas intracraneales.
5. AVC

 Contraindicaciones relativas:
 Cirugías en las últimas dos semanas.
Relativo según el tipo de cirugía
 Trauma grave reciente. Politrauma no
es el mejor candidato
 Punción en vasos no compresibles (el
ejemplo de una vía subclavia,
 Endocarditis
infecciosa
porque
aumenta el riesgo de perforación
6. Hemorragias internas reciente o
activa.
Menstruación,
o
sangraod digestivo alto activo
7. Hipertensión no controlada por
riesgo de ictus hemorragico,
miocárdica y de dar un taponamiento
cardiaco.
 Embarazo o parto reciente por riesgo
de sangrados en lecho placentario
 Prácticamente la edad no se considera
contraindicación actualmente, lo
importante es el estado funcional del
mismo.
 Trastornos de la hemostasia (porque
es más probable que el paciente
sangre).
 El algún momento reanimación
prolongada porque se comporta como
trauma grave reciente
Efectos adversos
 Hemorragias
 En el caso de las Estreptoquinasa, Alergias.
 Estado de lisis sistémico y el riesgo de sangrados en otros sitios. Este riesgo es
menor con Alteplasa.