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Resumen
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1) Estudios recientes en Cáncer de mama con infiltrados
inmunitarios linfocíticos del tumor sugieren un mejor
pronóstico asociado al incremento de TIL (tumor
infiltrating lymphocytes).
El Cancer de mama “ triple negativo” (TNBC) es el
subtipo que mayor incidencia posee dicha infiltración
linfocitaria.

2) Los elevados niveles de células T, tanto intratumor
como a nivel estromal, son asociados a una mayor
sobrevida global asi como a una mayor sobrevida libre
de enfermedad en TNBC, en comparación con otros
subtipos de cáncer de mama.
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3) Los subtipos de TNBC poseen una gran
cantidad de mutaciones genéticas que podrían
desencadenar una respuesta inmunitaria
adaptativa tanto de células linfocíticas T y B.

4) Los nuevos agentes inmunomoduladores
mostraron actividad en tumores inmunogénicos
como el melanoma y cáncer de vesícula y están
siendo evaluados en TNBC.

5) La respuesta clínica observada y los efectos
adversos de esta nueva terapéutica son
similares a los descriptos en melanomas
metastásicos.

6) La evaluación y el mejor entendimiento sobre
la inmunopatogenia en los TNBC, llevo a cabo al
desarrollo de nuevas terapéuticas basadas en
inmunomoduladores.
Puntos Claves
A)
B)
C)
D)
E)
En TNBC, la extensa infiltración linfocitaria (TIL)
mejoran la sobrevida global y tiempo libre de
enfermedad.
Solo una minoría de TNBC expresan TIL.
La mayor incidencia de TIL en TNBC son causadas por
diversas mutaciones genéticas creando nuevos
epitopes incrementando así la respuesta inmunitaria
adaptativa de celulas B y T.
El 70 % de los pacientes TNBC expresan “up
regulation” del receptor PD_1 (program dead 1) en la
superficie celular de celulas T, y aproximadamente 50
% expresan el PD_L1 (ligando).
En ensayos clínicos sobre TNBC metastásicos, el uso
de anticuerpos monoclonales que bloquean los
receptores PD_1 y PD_L1 muestran un índice de
respuesta global de 20 %, similar a la observada en el
melanoma metastásico.
Importancia de los TIL
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Se sabe que la importancia clínica en la evaluación de
TIL en cáncer de mama y particularmente en TNBC,
predice una mayor respuesta y sobrevida global con la
quimioterapia estándar.
Se dice que los tumores con >50 % de infiltración
linfocitaria ( llamados LPBC “lymphocyte-predominant
breast cancer”) tiene mejor pronóstico.
Estudios demostraron una respuesta patológica
completa ( con quimioterapia neoadyuvante) del 40 %
en comparación a tumores que no presentaban TIL en
cáncer de mama. ( OR 1.39, p=0.012).
En TNBC: 3 estudios
256 pacientes se observo que LPBC se asocio a
mejoria tanto de sobrevida global ( p=0.036 HR 0.29)
como tiempo libre de enfermedad (p=0.018 HR0.29).
Y cada 10 % de incremento de TIL disminuye 17 % el
riesgo de recurrencia y 27 % riesgo de muerte por
enfermedad.
278 pacientes mostraron una sobrevida global a 5
años en 91 % TNBC con LBPC, en comparación 55 %
de las que no lo presentaban.
Meta analisis de mas de 3000 pacientes con una
mediana de seguimiento de 113 meses demostró que:
30 % menor de riesgo de recurrencia( p=0.001)
22 % menor de riesgo de metástasis (p=0.0008)
35 % riesgo de muerte por enfermedad (p=0.0003).
Inmunomoduladores
Los anticuerpos monoclonales actúan bloqueando el
receptor PD_1 presente en la superficie celular de
linfocitos T, incrementando así la respuesta inmunitaria
adaptativa antitumoral.
 LA FDA aprobó 3 nuevos agentes:
Ipilimumab que actúa bloqueando el receptor CTLA_4,
impidiendo la interacción con CD 28.
Nivolumab y pembrolizumab bloquean el receptor PD_1
impidiendo la interacción con su ligando PD_L1.
 Estudios actuales de investigación se centran en la
búsqueda de PD_1 en TIL y los PD_L1 en células
tumorales. Los resultados son variables y dependen de
los métodos para el reconocimiento de dichas proteínas
como así también la calidad de reactivos disponibles
para la búsqueda de este tipo de proteínas.
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En un estudio de 116 pacientes se observo:
En TIL
50% PD_1
45% PD_L1
29 % ambos
TIL con PD_1
70% TNBC (p<0.001)
25% Otros subtipos
TIL con PD_L1
59% TNBC (p=0.017)
33% Otros subtipos
Que experiencia existe actualmente?
El primer ensayo clínico reportado en pacientes con TNBC
bajo tratamientos con inhibidores de PD_1
(pembrolizumab) fue en el año 2014, realizado por Nanda y
colb, y presentado en San Antonio Brest Cancer meeting.
Estudio de fase Ib de 32 pacientes con Cáncer de mama triple
negativo recurrente o metastático, con progresión a dos o
mas lines de quimioterapia estándar.
Fue administrado a dosis de 10 mg/Kg EV cada 14 días, por
tiempo indefinido dependiendo de la estabilidad clínica del
paciente y sin evidencia de progresión de enfermedad
evaluada por RECIST (response evolution criteria in solid
tumors) cada 8 semanas.
La mediana de tiempo de seguimiento fue de 18 semanas (732).
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Resultados:
La respuesta relativa (RR) 19%
4% (1 pte) Respuesta completa
15% (4pte) Respuesta parcial
26 % ( 7 pte) Enfermedad estable
Tolerancia
56% presentaron toxicidad, solo 16% grado 3-5.
Ninguna muerte por toxicidad.
Conclusiones
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Los estudios iniciales de terapia inmunológica con estos
agentes claramente indican una respuesta clínicamente
favorable en TNBC, como las observadas en otros
tumores inmunológicos como el melanoma.
Esta observación podría permitir incorporar dicha
terapéutica al tratamiento estándar de TNBC. El uso de
inmunomoduladores en combinación con quimioterapia
convencional podrían incrementar aun mas los índices
de respuesta.
El mejor entendimiento de la inmunopatogenia de los
TNBC, puede ser un punto de partida para la futura
evaluación y búsqueda en otros subtipos de cáncer de
mama que podrían beneficiarse con terapia
inmunologica.
Muchas gracias