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Prevención del Asma Inducida por Virus
Prevention of Viral-Induced Asthma
Montelukast en la Prevención de
Exacerbaciones en Niños de 2-5 Años de
Edad Con Asma
Carga del Asma – Una de las Enfermedades
Crónicas Más Comunes en la Infancia
176 muertes
en niños de EUA
<14 años en 1999
Afecta a
~5 millones
de niños
<18 años
en EUA
Enfermedad crónica
número 1
causante de
ausentismo escolar ~3.5 millones de
consultas hospitalarias
o a médicos para
niños de EUA
<15 años
en 1999
Asma
658,000 consultas
>8.7 millones de
al departamento de
prescripciones en EUA
emergencias por asma
para niños <17 años
en niños de EUA
<15 años en 1999
190,000 hospitalizaciones
para niños de EUA <15 años en 1999
AAAAI. Pediatric Asthma: Promoting Best Practice University of Rochester 1999;
Mannino DM y cols. MMWR Surveill Summ 2002;51:1-13;
American Lung Association. http://www.lungusa.org/asthma/ascpedfac99.html.
Asma en Niños Preescolares
Casos nuevos semanales en GB
(por 100,000 de grupo etario)
180
0–4 años
5–14 años
>15 años
160
140
Comparados con adultos y
niños mayores, los niños
preescolares muestran:
 Mayor aumento en la
incidencia de asma
 Mayor prevalencia de
sibilancias
120
100
80
 Mayor tasa de consultas
60
 Tasa de hospitalización
40
– 3 veces mayor que en los
niños mayores
20
– 6 veces mayor que en adultos
0
76
80
84
88 92
Año
96
00
National Asthma Campaign. Asthma J 2001;6(Suppl):3-14.
Carga del Asma en los Niños
• En una encuesta en 269 niños que se apegan a medicamentos preventivos
muchos reportaron incapacidad para participar en actividades diarias
60
50
50%
49%
45%
40
Niños
(%)
30
27%
20
10
0
No pueden participar en
actividades recreativas
No pueden hacer las
No pueden socializar con
No pueden dormir toda la
mismas cosas que los
amigos
noche
demás niños
Encuestas de pacientes, distribuidas en farmacias de GB, recolectadas de un total de 2232 personas que respondieron (534 niños de 8 a 14 años de
edad, 732 padres de niños de 0-14 años y 966 personas ≥ 15 años de edad). Se les preguntó a los pacientes qué no podían hacer en un mal día con
asma
The AIR Study. Asthma in Real Life. Taylor Nelson Sofres Healthcare 1997.
Dificultades para la Administración de Tratamientos
Inhalados en Niños Pequeños (2-5 Años de Edad)

Técnica de inhalación incorrecta

Equipo voluminoso y caro

Consumo de tiempo
Problemas de Apego con Corticosteroides
Inhalados
• En un estudio con 24 niños de 8-12 años de edad, el apego real medido
mediante un aparato de monitoreo fue mucho más bajo que el supuesto
por los niños y sus padres
100
95%
80
Apego
(% de la dosis
prescrita)
58%
60
40
32%
20
0
Reportado por
paciente/padres
Apego real
Dosis tomadas en
los tiempos
correctos
En un estudio prospectivo de 13 semanas, los niños y sus padres registraron el uso de medicamentos en un diario, mientras que el uso
real de medicamentos se monitoreó mediante el sistema MDI Chronolog
Milgrom H y cols. J Allergy Clin Immunol 1996;98:1051-1057.
Las Infecciones Virales son una Causa Común de
Exacerbaciones de Sibilancias en los Niños
 Se han detectado virus hasta en el 85% de las
exacerbaciones de sibilancias, en particular:
– Rinovirus
– Coronavirus
– Virus de la Influenza
– Virus de Parainfluenza
– Virus sincicial respiratorio (VSR)
 Correlaciones estacionales entre las tasas de
infecciones de vías respiratorias superiores (IVRS)
y las admisiones hospitalarias por asma
Johnston SL y cols. BMJ 1995;310:1225-1229; Johnson SL y cols. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:654-660;
Pattemore PK y cols. Clin Exp Allergy 1992;22:325-336.
Efectos Inflamatorios de los Leucotrienos en
las Vías Aéreas
Aumento en la
secreción de moco
Disminución del
transporte de moco
Epitelio de
la vía aérea
Proteínas catiónicas
(Daño de células epiteliales)
Aumento en liberación
de taquicininas
Vaso
sanguíneo
CysLTs
Edema
Células inflamatorias
(ej. Mastocitos,
Eosinófilos)
Fibras
sensoriales C
Músculo liso
Contracción y
proliferación
Adaptado de Hay DW. Chest 1997;111:35S-45S.
Papel de los Leucotrienos en las Sibilancias
Inducidas por Virus
 En un estudio de 73 niños, los niveles de leucotrieno C4 (LTC4)
fueron >5 veces mayores en niños con bronquiolitis por VSR
que en aquellos con IVRS sin sibilancias
1600
p<0.02
Concentración 1200
promedio de
LTC4 0-7 días
800
después del
inicio de la
400
enfermedad
(pg / 0.1 ml)
0
Bronquiolitis
(n=43)
IVRS
(n=21)
Las muestras nasofaríngeas fueron tomadas de niños ≤6 años con infección por VSR hospitalizados durante los inviernos
de 1986 y 1987.
Volovitz B y cols. Pediatr Res 1988;24:504-507.
Montelukast Proporcionó Control Efectivo del
Asma en Niños de 2-5 Años de Edad
• Estudio de 12 semanas, doble ciego en niños con asma crónica
Disnea
Tos
Sibilancias
Limitación Síntomas
de actividad nocturnos
0
Cambio a
partir del
inicio en
puntuación
de
síntomas a
la semana
12 (%)
10
20
40
50
60
23%
25%
30
27%
28%
30%
35%
39%
p=0.003
p=0.042
42%
p=0.007
Montelukast 4 mg (n=461)
42%
39%
p<0.001
p=0.026
Placebo (n=228)
Se asignó al azar a un total de 689 niños de 2 a 5 años de edad en una relación 2:1 a tratamiento con montelukast comprimido
masticable de 4 mg o placebo una vez al día
Knorr B y cols. Pediatrics 2001;108:e48.
Objetivos del Estudio PREVIA
 Determinar el efecto de 12 meses de tratamiento
con montelukast, comparado con placebo, en la
tasa de episodios de exacerbación en niños de 25 años de edad con asma
Episodio de Exacerbación de Asma
3 días cualquiera consecutivos con:
 Síntomas diurnos (puntuación promedio de 4
preguntas diarias sobre síntomas >1 por día),
Y
 >2 tratamientos con agonista beta por día
O
 Rescate con corticosteroides inhalados (>3 días) o
corticosteroides orales (>1 día)
U
 Hospitalización debida a asma
Diseño del Estudio
Periodo I
Periodo II
Placebo
Inicio con
placebo
Montelukast 4 mg (o 5 mg dependiendo de la edad)*
Semana -3
-2
0
8
16
24
36
48
Visitas
2
3
4
5
6
7
8
1
* Se administraron tabletas masticables de 5 mg si el paciente cumplía 6 años de edad durante el estudio
Criterios de Inclusión
 2–5 años de edad
 Pre-estudio
–
>3 episodios de síntomas asmáticos a partir de IVRS
que requirieran agonistas beta, con duración >3 días en
los últimos 12 meses
– Asma leve caracterizada por ausencia de síntomas o sin
uso de agonistas beta en una semana típica durante los
últimos 3 meses
 Durante el inicio con placebo
– Síntomas (puntuación promedio en 4 preguntas diarias
sobre síntomas de 0.5) en < 2 días consecutivos y <4
días en total
Evaluaciones del Estudio
 Diario del cuidador
– Síntomas
– Uso de agonistas beta
– Uso de recursos médicos para asma
 Cuenta de eosinófilos en sangre
 Eventos adversos (EAs)
Distribución de los Pacientes
Distribución al azar
n=549
Montelukast 4 mg
n=278
Placebo
n=271
Completó Suspendieron
n=19
n=259
EA clínico
Falta de eficacia
Desviación de protocolo
Pérdida de seguimiento
Retiro de consentimiento
Otra razón*
Completó
n=241
1
4
5
3
4
2
Suspendieron
n=30
EA clínico
Falta de eficacia
Desviación de protocolo
Pérdida de seguimiento
Retiro de consentimiento
Otra razón*
10
3
5
2
7
3
*Otros incluyen: la madre perdió interés en el estudio (no completó las tarjetas diario) (1), el paciente rehusó tomar el
medicamento (1), no dispuesto a participar (2), debido a exacerbación frecuente (1)
Características Iniciales
Montelukast 4 mg
n=278
Placebo
n=271
Total
N=549
Niños (%)
62.2
65.3
63.8
Edad promedio (meses)
43.8
44.4
44.1
Rangos de edad (%)
<36 meses
36–47 meses
48–59 meses
>60 meses
30.6
33.8
23.7
11.9
25.8
35.1
25.5
13.7
28.2
34.4
24.6
12.8
Puntuación promedio de síntomas diurnos
0.1
0.1
0.1
Disparos promedio de agonistas beta/ 14 días
1.6
1.6
1.6
Cuenta promedio de eosinófilos (103/ml)
0.4
0.4
0.4
Montelukast Redujo Significativamente la
Tasa de Exacerbaciones
p<0.001
3
32%
2
Tasa de
episodios de
exacerbación
/año
2.34
1.60
1
0
Montelukast 4 mg
(n=265)
Placebo
(n=257)
Frecuencia de Exacerbaciones
• Una mayor proporción de pacientes experimentó  2 exacerbaciones
con montelukast comparado con placebo
45
40
Montelukast 4 mg
Placebo
35
Pacientes 30
(%)
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
>7
Número de Episodios de Exacerbación
Montelukast Aumentó el Tiempo para
Presentación de la Primera Exacerbación
• Tiempo promedio para la primera exacerbación:
206 días con montelukast, 147 días con placebo
1.0
Montelukast
Placebo
0.8
Proporción
sin episodio
0.6
de
exacerbación
Prueba de registro de rango p=0.024
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
Meses
8
10
12
Montelukast Redujo las Exacerbaciones de
Otoño a Primavera
Montelukast 4 mg
15 Invierno
Primavera
Placebo
Verano
Otoño
Pacientes con 10
episodio de
exacerbación
(%)
5
0
ENE
FEB MAR
ABR
MAY
JUN
JUL
AGO
Mes (en hemisferio norte)
SEP
OCT
NOV
DIC
Componentes de un Episodio de Exacerbación
Pacientes (%)
Montelukast 4 mg
n=265
Placebo
n=257
Valor p
58.1
65.4
0.087
Síntomas /uso de agonista beta 17.4
30.0
0.001
Uso de corticosteroides
Inhalado
Oral
35.5
20.4
21.5
41.2
29.6
20.2
0.178
0.014
0.740
Hospitalización
4.2
5.8
0.331
>1 Exacerbación
Duración y Severidad de las Exacerbaciones
 En un análisis de pacientes que experimentaron
>1 exacerbación, la severidad y duración de los
episodios de exacerbación fueron similares con
montelukast 4 mg y placebo
 Montelukast redujo la frecuencia de las
exacerbaciones más que la severidad y duración
Montelukast Redujo el Uso de Corticosteroides
2.5
Montelukast 4 mg (n=265)
p=0.024
Placebo (n=257)
32%
2
Ciclos de
1.5
corticosteroides
/ año
1
p=0.027
1.74
40%
1.19
1.10
0.66
p=0.368
0.53
0.64
0.5
0
Total
Inhalado
Oral
Días sin Asma
p=0.059
100
80
Días
(%)
75.8%
72.7%
60
40
20
0
Montelukast 4 mg (n=263)
Placebo (n=256)
Montelukast Redujo las Células Inflamatorias
(Eosinófilos)
p<0.001
5
3.7
4
3
Mediana
del
cambio
a partir
del inicio *
(%)
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-4.0
-5
Montelukast 4 mg (n=214)
*Ultimo valor en tratamiento
Placebo (n=216)
Resumen de EAs
Pacientes (%)
Montelukast 4 mg
n=278
Placebo
n=271
>1 EA
92.4
88.6
EA relacionado al medicamento*
5.0
4.1
EA serio relacionado al medicamento
8.6
12.5
0.4**
3.7
0
1.1
Suspensión debida a EA
Suspensión debida a EA relacionado
al medicamento
*Determinado por el investigador como posiblemente, probablemente o definitivamente
relacionado al medicamento. **p=0.005 vs placebo
EAs Relacionados al Medicamento Reportados por >2
Pacientes en Cualquiera de los Grupos de Tratamiento
Pacientes (n)
Montelukast 4 mg
n=278
Placebo
n=271
Dolor abdominal
3
2
Cefalea
1
2
Insomnio
0
2
Asma
1
3
Resumen del Estudio PREVIA
En niños de 2-5 años con síntomas episódicos de asma, 12
meses de tratamiento con montelukast
 Redujó significativamente la tasa de exacerbaciones en un
32% (p<0.001) y los ciclos de corticosteroides inhalados en un
40% (p=0.027)
 Redujo numéricamente la tasa de ciclos de corticosteroides
orales y el porcentaje de días con asma
 No afectó la duración o severidad promedio de las
exacerbaciones

Fue generalmente bien tolerado
Conclusiones
 Montelukast 4 mg proporciona control del
asma efectivo, cómodo y bien tolerado
para niños de 2- 5 años de edad con asma
Información adicional: Formulaciones de
Montelukast Disponibles Para Niños
Para niños de 6 meses a 2 años de edad
– Un sobre de 4 mg de gránulos orales diariamente
Para niños de 2-5 años de edad
– Un comprimido masticable de 4 mg una vez al día, o
– Un sobre de 4 mg de gránulos orales diariamente
Administración de gránulos orales
– Pueden ser administrados directamente en la boca o
mezclados con una cucharada de alimento suave
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Referencias
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10-05 SGA 2003-W-6675-SS
12-05-SGA-04-LAMT-1061-SS