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(Investigation of Montelukast
as a Partner Agent
for Complementary Therapy –
Investigación de Montelukast como
Agente Asociado para Tratamiento
Complementario)
El Asma es una Enfermedad Inflamatoria
de la Vía Aérea
Recomendaciones de las Guías NIH:
• Uso regular de medicamentos antiinflamatorios
• Tratamiento inicial con corticosteroides inhalados a
dosis bajas para asma leve persistente
• Tratamiento adicional para pacientes asmáticos que
continuan presentando síntomas a pesar de tomar
corticosteroides inhalados, como:
– Agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP)
– Antagonistas de receptores de leucotrienos (ARLT)
Adaptado de Global Initiative for Asthma (GINA): Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
NHLBI/WHO Workshop Report, National Institutes of Health Publication No. 02-3659, Bethesda, MD, 2002; Global
Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, National Institutes of Health
Publication No. 95-3659B, Bethesda, MD, 1998.
Agonistas Beta2 de Acción Prolongada
como Segundo Agente Terapéutico
Ventajas
Preocupaciones
• En estudios clínicos,
aumento en eficacia vs.
aumento en la dosis de
corticosteroides
mejorando:
• En dos estudios clínicos,
desarrollo de tolerancia a los
efectos broncoprotectores
con la exposición crónica
que no parece ser superada
por los corticosteroides
– Síntomas de asma
– Función pulmonar
• Riesgo potencial de
enmascarar la inflamación
subyacente de la vía aérea y
empeoramiento del asma
Adaptado de Greening AP y cols. Lancet 1994;344:219-224; Woolcock A y cols. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:1481-1488; Murray JJ y cols. Allergy Asthma Proc 1999;20(3):173-180; Yates DH y cols. Am J
Respir Crit Care Med 1996;154:1603-1607; Kalra S y cols. Chest 1996;109(4):953-956; McIvor RA y cols.
Am J Respir Crit Care Med 1998;158:924-930.
Efectos Potencialmente Enmascaradores del
Salmeterol sobre la Inflamación de la Vía Aérea
en Asma
Conteo promedio (DE) de eosinófilos en expectoración una semana
antes de la exacerbación*
p=0.006
25
19.9 (17.6)
20
Eosinófilos
15
(% de
leucocitos
9.3 (29.8)
10
totales en
expectoración)
5
0
Salmeterol
50 µg dos veces
al día (n=13)
Placebo
(n=13)
Estudio doble ciego, cruzado en 13 pacientes con asma que requirieron altas dosis (1500 mg) de
beclometasona o budesonida inhaladas. Adaptado de McIvor RA y cols. Am J Respir Crit Care Med
1998;158:924-930.
Montelukast Proporcionó Broncoprotección
sin Desarrollo de Tolerancia
80
70
Montelukast (n=97)
Salmeterol (n=94)
p=0.015
Cambio en 60
mediana
a partir del 50
inicio
40
en disminución
% máxima 30
en VEF1
20
(%)
p=0.002
10
0
Días 1-3
Semana 4
Semana 8
Estudio de 10 semanas, con asignación al azar, doble ciego en 191 pacientes con asma crónica y broncoconstricción inducida por
ejercicio documentada. Después de un periodo inicial de 2 semanas con placebo, los pacienbtes fueron asignados al azar a
montelukast 10 mg una vez al día o salmeterol 50 mg 2 inhalaciones dos veces al día por 8 semanas. Adaptado de Edelman JM y col.
Ann Intern Med 2000;132:97-104.
Montelukast Proporcionó Protección contra
Reto con AMP sin Desarrollo de Tolerancia
2.5
PC20
doubling
dose
difference
vs.
placebo
(pooled)
p<0.05
2.0
1.5
NS
1.0
0.5
0.0
Día 1
Semana 2
Día 1
Semana 2
(Primera dosis)(última dosis) (Primera dosis)(última dosis)
Montelukast + CSI
Salmeterol + CSI
Estudio con asignación al azar, controlado con placebo, ciego sencillo, doble dummy, cruzado en 20 pacientes con asma persistente
no controlada con un ICS. Para cada periodo de tratamiento activo de 2 semanas, los pacientes recibieron montelukast 10 mg o
salmeterol 50 mg dos veces al día además de su ICS usual. El reto con adenosin monofosfato (AMP) se realizó después de la
primera dosis del medicamento en estudio y al final del periodo de 2 semanas de tratamiento. Adaptado de Wilson AM y cols. Chest
2001;119:1021-1026.
Montelukast No Redujo los Efectos de
Rescate del Agonista Beta de Acción Corta
100
p<0.001
p=NS
p<0.001
98
p=NS
VEF1
96
(%
predicho)
después 94
de rescate
con
92
salbutamol
Inicial
p=NS
Semana 4 Inicial
Semana 4 Inicial
p0.05
Semana 4
Placebo +
Montelukast +
Salmeterol +
fluticasona (n=38) fluticasona (n=36) fluticasona (n=34)
Estudio de 6 semanas con asignación al azar, doble ciego, doble dummy en 122 pacientes adultos con asma crónica pobremente controlada con
esteroides inhalados y antecedentes documentados de asma inducida por ejercicio. Después de un periodo inicial de 2 semanas, se asignó al azar
a los pacientes para recibir montelukast 10 mg una vez al día, salmeterol inhalado 50 mg dos veces al día, o placebo por 4 semanas además de
fluticasona. Adaptado de Corren J y cols, Poster #K37 presentado en la reunión annual de ATS, Mayo 18-23, 2001, San Francisco, CA, EUA .
Montelukast Combinado con un Esteroide
Afecta la Vía Doble de la Inflamación
Los mediadores
sensibles a los
Los cisteinil
leucotrienos
esteroides tienen
un papel clave en
la inflamación
asmática
tienen un papel
clave en la
inflamación
asmática
Los esteroides NO inhiben la formación de cisteinil leucotrienos
en la vía aérea de los pacientes asmáticos
Esteroides inhalados
Montelukast
bloquea
los mediadores
sensibles a
los esteroides
bloquea los
efectos de los
cisteinil
leucotrienos
VIA DOBLE
Montelukast Combinado con un CSI Proporciona
un Mejor Control de la Inflamación
0.12
p<0.05
p<0.05
0.10
Cambio a partir
0.08
del inicio
en conteo de
eosinófilos 0.06
sanguíneos
0.04
(x103/mL)
0.02
0
Placebo
(n=48)
Montelukast
(n=201)
Beclometasona Montelukast +
(n=200)
beclometasona
(n=193)
Estudio clínico de 20 semanas, doble ciego, doble dummy en 642 adultos ( 15 años de edad) con asma crónica no
controlada con corticosteroides inhalados.
Adaptado de LaViolette M y cols. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.
Objetivos del Estudio
• Evaluar la eficacia de 48 semanas de
tratamiento con montelukast vs.
salmeterol inhalado administrado
concomitantement con fluticasona
inhalada en el porcentaje de pacientes
con al menos un ataque de asma como
punto final primario
• Determinar el perfil de tolerabilidad de
ambos tratamientos
Adaptado de Bjermer L y cols. Respir Med 2000;94:612-621.
Participación por Países
Investigadores de 37 países*
*Países participantes en amarillo
Se incluyeron 1490 pacientes
Criterios de Inclusión
•
15–65 años de edad
•
1 año con antecedentes de síntomas intermitentes o
persistentes incluyendo disnea, sibilancias, opresión
torácica, tos o expectoración
•
VEF1 50–90% del valor predicho
•
Mejoría en VEF1 o FEM de 12% después de agonista beta2
•
Uso regular de corticosteroides por 8 semanas antes de la
visita 1
•
Nivel mínimo predefinido de síntomas diurnos (puntuación
bisemanal 56) y uso de agonista beta2 (promedio 1
inhalación/día)
•
Tratamiento actual del asma sólo con agonista beta2 de
acción corta y corticosteroide inhalado
•
No fumador por 6 meses antes del estudio
Adaptado de Bjermer L y cols. Respir Med 2000;94:612-621.
Diseño del Estudio
Periodo I
Periodo II
Fluticasona
200 µg/día
n=747
Montelukast 10 mg/día +
fluticasona 200 µg/día + PS
PM + PS
n=743
Salmeterol 100 µg/día +
fluticasona 200 µg/día + PM
Visita 1
Semana -4
2
3
4
5
6
7
8
–2
0
8
16
24
32
40
PM = placebo demontelukast; PS = placebo de salmeterol
Adaptado de Bjermer L y cols. Respir Med 2000;94:612-621.
9
48
Puntos Finales del Estudio
Punto final primario
•
Porcentajede pacientes con al menos un ataque de asma. Un
ataque de asma fue definido como empeoramiento del asma que
requirió:
– Visita no programada al consultorio del médico
– Visita no programa al servicio de emergencias
– Visita no programada al hospital
– Tratamiento con corticosteroide oral, intravenoso o intramuscular
Puntos finales secundarios incluídos
•
Conteo de eosinófilos de sangre periférica, calidad de vida
específica para asma, despertares nocturnos, utilización de
recursos para cuisaso de la salud y FEM matutino
Además, el estudio comparó los perfiles de tolerabilidad de
montelukast y salmeterol en combinación con fluticasona inhalada
Adaptado de Bjermer L y cols. Respir Med 2000;94:612-621.
Disposición de los Pacientes
Los pacientes fueron reclutados en 37 países
Asignación al azar
(N=1490)
Montelukast + fluticasona
(n=747)
Completaron el
estudio
(n=622)
Salmeterol + fluticasona
(n=743)
Suspendieron
(n=125)
Evento adverso
Retiro consentimiento
Desviación de protocolo
Pérdida seguimiento
Término de sitio
Mudanza paciente
Falta de eficacia
Otras razones
38
22
15
12
8
7
4
19
Completaron el
estudio
(n=633)
Suspendieron
(n=110)
Evento adverso
Retiro consentimiento
Desviación de protocolo
Pérdida seguimiento
Término de sitio
Mudanza paciente
Falta de eficacia
Otras razones
‘Otras razones’ incluye pacientes poco dispuestos, falta de apego, razones privadas y problema misceláneos con el
medicamento en estudio o las visitas.
37
22
15
12
4
5
7
8
Características Iniciales
Montelukast +
fluticasona
(n=747)
Salmeterol +
fluticasona
(n=743)
45.4
54.6
44.8
55.2
Edad promedio (años)
41.2
41.0
VEF1 promedio (% predicho)
71.3
72.7
Reversibilidad promedio VEF1 (%)
18.4
18.8
VEF1 promedio pre-agonista beta(L)
2.4
2.5
VEF1 promedio post-agonista beta(L)
2.8
2.9
384.0
388.7
2.6
2.5
Uso diario promedio de agonista beta (inhalaciones/día) 3.3
3.3
Conteo promedio de eosinófilos sanguíneos (x103/mL)
0.3
0.3
Pacientes con rinitis alérgica (%)
61.7
60.4
Género (%)
Masculino
Femenino
FEM AM promedio (L/min)
Promedio despertares nocturnos (por semana)
Montelukast* Fue tan Efectivo como Salmeterol**
en Porcentaje de Pacientes Sin Ataques de Asma
p=NS
100
80
79.9%
80.9%
Montelukast
+ fluticasona (n=747)
Salmeterol
+ fluticasona (n=743)
Pacientes
sin ataques 60
de asma
(%)
40
20
0
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. Abordaje por intención de tratar modificado
Montelukast* Fue tan Efectivo como Salmeterol** en
el Número de Ataques de Asma
La distribución de ataques de asma no mostró diferencia entre
grupos de tratamiento
100
Pacientes
(%)
Montelukast + fluticasona (n=747)
Salmeterol + fluticasona (n=743)
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
Número de ataques de asma
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. Abordaje por intención de tratar modificado.
Máximo de 6 ataques en cada grupo de tratamiento.
Montelukast* Fue tan Efectivo como Salmeterol** en
Porcentaje Acumulado de Pacientes con un Ataque de Asma
25
Montelukast + fluticasona (n=747)
Salmeterol + fluticasona (n=743)
Proporción
de pacientes
con ataque 15
de asma(%)
20
10
p=NS
5
0
0
10
20
30
40
Semanas a partir de la asignación al azar
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona.
50
Montelukast* Produjo Reducción Superior en
Eosinófilos Sanguíneos Comparado con Salmeterol**
Montelukast
+ fluticasona (n=604)
Salmeterol
+ fluticasona (n=610)
0
Cambio
Promedio -0.01
(EE)
a partir del
-0.02
inicio en el
conteo de
eosinófilos -0.03
sanguíneos
(x103/ mL)
-0.04
a la Semana
48
-0.05
-0.01 (0.01)
-0.04 (0.01)
p=0.006
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. Abordaje por intención de tratar modificado. Los valores son los cambios promedio en
mínimos cuadrados a partir del inicio. El valor P es para diferencia entre grupos. Modelo ANCOVA incluyendo tratamiento y centro como factor e inicio
como covarianza. Valor inicial = 0.3 x103/mL en ambos grupos de tratamiento.
Subestudio de Expectoración:
Conteos Promedio de Eosinófilos en Expectoración
p=0.0279
p=NS
1.8
1.6
Conteo
1.4
promedio de
1.2
eosinófilos en
1.0
expectoración
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.8
p=0.004
1.52
1.5
0.92
Inicial*
(n=25)
Semana 24*
(n=24)
Montelukast + fluticasona
Inicial*
(n=16)
Semana 24*
(n=14)
Salmeterol + fluticasona
Este análisis de expectoración fue realizado en todos los pacientes participantes en el estudio IMPACT en centros finlandeses.
*Las muestras de expectoración se indujeron mediante inhalación de solución NaCl nebulizada al inicio (visita 3) y semanas 8 (visita 4) y 24 (visita 6).
Todas las muestras fueron analizadas en un laboratorio central.
Subestudio de Expectoración:
Proteína Catiónica Eosinofílica Promedio en Expectoración
p=NS
13,768
14,000
p=0.05
12,000
PCE 10,000
Promedio
8000
en
Expectoración
6000
(g/L)
4000
10,235
10,222
8073
2000
0
Inicial*
(n=23)
Semana 24*
(n=23)
Montelukast + fluticasona
Inicial*
(n=16)
Semana 24*
(n=13)
Salmeterol + fluticasona
Este análisis de expectoración fue realizado en todos los pacientes participantes en el estudioIMPACT en centros finlandeses.
*Las muestras de expectoración se indujeron mediante inhalación de solución NaCl nebulizada al inicio (visita 3) y semanas 8 (visita 4) y 24 (visita 6).
Todas las muestras fueron analizadas en un laboratorio central.
Montelukast* Fue tan Efectivo como Salmeterol**
en la Reducción de Despertares Nocturnos a partir del Inicio
4.0
3.5
3.0
Número
promedio de 2.5
despertares 2.0
nocturnos
por semana 1.5
1.0
p0.001
2.55
p0.001
2.51
0.61
0.45
0.5
0.0
Inicial
Semana 48
Montelukast + fluticasona
(n=618)
Inicial
Semana 48
Salmeterol + fluticasona
(n=624)
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. Abordaje por intención de tratar modificado. Los valores P se derivan de prueba
T para cambio intragrupo a partir del inicio diferente a cero. Análisis realizado en subgrupo de pacientes con asma nocturna (definida como
despertares nocturnos 2 noches/semana durante las 2 semanas previas a la asignación al azar).
Montelukast* y Salmeterol** Demostraron
Utilización Similar de Recursos Médicos
Uso de recursos médicos
(% pacientes)
Montelukast +
fluticasona
(n=747)
Salmeterol +
fluticasona
(n=743)
Uso de corticosteroidesa
15.8
14.4
Llamadas al consultorio del médico 16.1
12.7
Visita no programada al médicob
11.0
10.8
Visita al servicio de Emergencias
2.8
2.8
Hospitalización
0.7
0.9
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. Abordaje por intención de tratar modificado.
aOral, intramuscular, intravenoso o rectal. bAl médico especialista o visita no programada (médico or no médico)
El VEF1 Pre-Agonista Beta2, Pero no el VEF1 PostAgonista Beta2, Mejoró con Ambos Tratamientos*
VEF1 Pre–Agonista Beta2
3.5
3
2.5
p0.001
2.44
2.55
p0.001
2.46
2.66
VEF1 Post–Agonista Beta2
p=NS
2.82
2.80
p=NS
2.85
2.82
VEF1
2
Promedio
(L) 1.5
1
0.5
0
Inicial Semana 48 Inicial Semana 48
Inicial Semana 48 Inicial Semana 48
Montelukast
+ fluticasona
(n=747)
Montelukast
+ fluticasona
(n=747)
Salmeterol
+ fluticasona
(n=743)
Salmeterol
+ fluticasona
(n=743)
*Como se demuestra mediante cambio promedio en mínimos cuadrados a partir del inicio a la semana 48. Abordaje por intención de tratar modificado.
Los valores de P se derivan de prueba T para cambio intra grupo a partir del inicio diferente a cero.
Montelukast* Fue tan Efectivo como Salmeterol**
en Calidad de Vida Específica para Asma
Montelukast + fluticasona (n=581)
1.0
0.9
p=NS
p=NS
p=NS
0.85
0.8
Cambio 0.7
promedio a 0.6
Salmeterol + fluticasona (n=581)
0.71
0.76
p=NS
0.79
0.67
0.70
0.72
p=NS
0.76
0.72
0.67
partir del
0.5
inicio
(puntuación)0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
General
Limitación
Función
Estímulos
en actividad emocional ambientales
Síntomas
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. Abordaje por intención de tratar modificado. Los valores son el cambio
promedio en mínimos cuadrados a partir del inicio para el periodo de tratamiento en general. El valor P es para diferencia entre grupos.
Modelo ANCOVA incluyendo tratamiento y centro como factor e inicio como covarianza. Puntuación general = puntuación promedio para
todos los puntos del cuestionario. 0.5 representa la diferencia importante mínima en la puntuación del Cuestionario de Calidad de Vida
(Juniper EF y cols. J Clin Epidemiol 1994;47:81-87.)
Montelukast* Demostró Menos Eventos Adversos
Relacionados con el Medicamento y Eventos
Adversos Serios que Salmeterol**
Montelukast +
fluticasona
(n=747)
%
Salmeterol +
fluticasona
(n=743)
%
Valor p
71.0
72.4
p=NS
EA relacionado con el
medicamento***
6.3
10.0
0.010
EA serio
4.6
7.4
0.022
Suspensión debido a EA
5.2
4.6
p=NS
1 evento adverso
*10 mg + 200 mg fluticasona, ** 100 mg + 200 mg fluticasona. ***Determinado por el investigador como posible, probable o
definitivamente relacionado con el medicamento
Eventos Adversos* Reportados por 5% de los
Pacientes en Cualquiera de los Grupos de
Tratamiento(%)
Montelukast +
fluticasona
(n=747)
Infección de vías respiratorias superiores
Asma
Cefalea
Faringitis
Enfermedad similar a influenza
Bronquitis
Tos
Rinitis alérgica
Sinusitis
* Sin importar la relación con el medicamento en estudio
27.6
22.6
12.0
11.9
9.8
5.9
5.6
5.4
5.1
Salmeterol +
fluticasona
(n=743)
28.0
22.2
12.5
11.3
9.6
6.6
4.6
5.8
4.7
Hallazgos
• Tratamiento combinado con montelukast y fluticasona
inhalada
– Fue tan efectivo como el tratamiento combinado con
salmeterol
– Demonstró efectos antiinflamatorios superiores comparado
con la adición de salmeterol (como se demuestra por la
reducción en conteos de eosinófilos sanguíneos y en
expectoración)
•
Ambos tratamientos proporcionaron control efectivo del asma
comparados con el inicio
•
Ambos tratamientos fueron bien tolerados en general, con menos
eventos adversos relacionados con el medicamento y eventos
adversos serios en el grupo montelukast + fluticasona comparado
con salmeterol + fluticasona
Referencias
Ver página de notas de archivo de Power Point
para referencias.
Referencias (continuación)
Ver página de notas de archivo de Power Point para
referencias.