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IX CONGRESO INTERNACIONAL
FACTORES DE RIESGO DE ATEROSCLEROSIS 2014
HABANA CUBA, Nov.2014
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
Fernando Olguín Cadena
Instituto de Enseñanza en Salud de México
Claustro Iberolatinoamericano de Profesores en Bariatria Clínica
Claustro Iberolatinoamericano de Egresadps de Bariatria Clinica
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Origen embriológico mesenquimatóso de
adipocito, endotelicìto y de las células del
sistema hematopoyético, les confiere
características comunes, como la secreción de
citoquinas inflamatorias.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
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FIBROBLASTO
PREADIPOCITO
ADIPOCITO INMADURO
ADIPOCITO MADURO
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• El tejido adiposo blanco se compone de
adipocitos que se mantienen unidos por el tejido
conectivo laxo altamente vascularizado e
inervado.
• Contiene macrófagos, leucocitos, fibroblastos,
adipocitos las células progenitoras y células
endoteliales.
• La mayor acumulación de de tejido adiposo
blanco se puede encontrar en el tejido
subcutáneo y perivisceral.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• La obesidad es una enfermedad en la que se
encuentra aumentado el tejido adiposo y en la
que se ha documentado un aumento de los
niveles séricos de IL-6, IL-8, TNF-alfa,
angiotensina II, leptina, PAI-1 y una
disminución de los niveles de adiponectina, de
modo tal que se la considera un
estado pro - inflamatorio.
Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (Suppl. 2): 3–10.
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Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Enfermedad de inflamación crónica de baja
intensidad, con reactantes de fase aguda
elvádos.
• Histológicamente manifestado por la
progresiva infiltración de macrófagos en el
tejido adiposo, mientras se está ganando peso
y estas células inflamatorias son las
que producen IL-6 , ademas del
producido adipocíto.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Se ha observado que los adipocitos y varias
células del sistema inmune, tales como las
células T y los macrófagos poseen
características similares en cuanto a la
producción de citocinas proinflamatorias y sus
vías de señalización.
Gac Méd Méx Vol.141 No. 6, 2005
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Muchos genes de los adipocitos, incluyendo
aquellos que codifican para factores de
trascripción, citocinas, moléculas
inflamatorias, transportadores de ácidos
grasos y receptores basureros (scavenger)
también son expresados en los
macrófagos y tienen un papel
importante en la biología de estas
células.
Gac Méd Méx Vol.141 No. 6, 2005
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Factores extrínsecos, como la infección y otros
estados inflamatorios, pueden afectar al
sistema de celulas madre hematopoyeticas,
causando disregulación de citoquinas y
cambios en la proliferación celular y las tasas
de auto-renovación, y también pueden inducir
cambios en el ciclo del metabolismo y
de la célula.
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Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Las citoquinas inflamatorias del adipocito se
han relacionado con resistencia a la insulina,
depósitos anormales de adipocitos en otros
órganos como hígado, músculo esquelético,
páncreas y corazón, pero no han sido muy
relacionados con la medula osea.
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• La producción de IL-6 y otras citoquinas están
influenciadas por la distribución del tejido
adiposo; con mayor proporción de grasa
visceral, los niveles de IL-6 sérica son mayores
que en aquellos obesos con predominio de
grasa subcutánea.
Journal of clinical endocriniology and metabolism. 1998; 83,847-850.
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Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• IL-6 es responsable de la producción de
fibrinógeno, PCR, en la disminución de los
niveles de HDL, en el aumento de la
adhesividad de las plaquetas y en la inducción
de moléculas de adhesión en las células del
endotelio.
Journal of clinical endocriniology and metabolism. 1998; 83,847-850.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
IL-6:
• Es una citoquina proinflamatoria multifuncional.
• Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso
inflamatorio y daño tisular.
• Es producida por macrófagos, linfocitos T, células del músculo
liso vascular, células endoteliales y adipocitos.
• El TNF- alfa es capaz de aumentar su producción hasta 60
veces.
• En condiciones de reposo, el 15 al 35% de la IL-6 es derivado
del tejido adiposo y la mayoría proviene del tejido adiposo
visceral.
– Aumenta la secreción hepática de triglicéridos.
– Es un mediador inflamatorio
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TNF-a:
• Producido principalmente por monocitos,
linfocitos T, NK (natural killer), tejido adiposo,
músculo liso, células endoteliales y algunas
células tumorales.
• Los efectos biológicos son producidos tras unirse
a receptores de membrana (TNF-R: 1 y 2).
• Estos fueron hallados en todos los
tipos celulares excepto en eritrocitos.
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TNF-a:.
El mecanismo de acción del TNF alfa es mediado
por:
• La inhibición de la autofosforilación del receptor
de insulina.
• Activación de serin-kinasa que disminuye la
fosforilación del IRS-1 a nivel del
músculo y tejido adiposo, por lo que el
sustrato es pobremente reconocido.
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Hematopoyetico del Paciente Obeso?
TNF-a
• A nivel hepático aumenta la expresión de genes
relacionados con la síntesis de novo de colesterol y
ácidos grasos.
• Regula la captación de glucosa y la oxidación de
ácidos grasos.
• Estimula la lipólisis.
• Disminuye la expresión de GLUT 4.
• Suprime los niveles de LPL.
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TNF-a
• Interviene en la generación de resistencia
insulínica.
• Los AGL son inductores de la expresión de su
TNFa.
• Aumenta la expresión de los genes del PAI
• Disminuye la expresión de
adiponectina.
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TNF- a
• Sus efectos están principalmente relacionados
con inflamación tanto sistémica como local.
• Regula la síntesis de algunas proteínas de fase
aguda, especialmente fibrinógeno y factor VIII.
• Estimula la producción de prostaglandinas.
• Aumenta la expresión de moléculas
de adhesión endoteliales.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Estados inflamatorios, pueden afectar el
sistema hematopoyetico e inminologico entre
otros, al causar la desregulación de citoquinas
y cambios en la proliferación celular y las tasas
de auto-renovación, asi mismo, inducir
cambios en el ciclo del metabolismo de las
células de la medula osea.
Rev Bras Hematol Hemoter. 2014 Mar-Apr; 36 (2): 147-151.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
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• En ratones expuestos a dietas altas en grasa,
las células madre mesenquimales expresan
elevación de factor nuclear kappa β (NF-kβ),
factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), IL-1 e
IL-6, que inhiben la diferenciación de estas
celulas y alteran el número de células
hematopoyéticas y se relacionan
tambien en el proceso inflamatorio
de la obesidad.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• La obesidad en humanos puede asocirse a
leucocitosis, que se correlaciona con elevacion
de niveles de proteína C reactiva y la
disminución de la IL-10.
• Tambien se han descrito alteraciones en la
eritropoyesis, incluyendo anemia y
alteraciones en la homeostasis del
hierro.
Rev Bras Hematol Hemoter. 2014 Mar-Apr; 36 (2): 147-151.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• El umento de IL-6 y la leptina produce
liberación de hepcidina (regulador central del
metabolismo de hierro) en hígado y el tejido
adiposo.
• Hepcidina se relaciona con disminucion de la
absorcion intestinal de hierro, ademas hay
captacion de hierro por los macrofagos,
originando disminucion de la
eritropoyesis y anemia leve.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• La obesidad está asociada con altos niveles de
hepcidina, independientemente de
alteraciones hepáticas, asi como en otros
estados inflamatorios agudos y crónicos.
• Esta aanemia tambien puede explicarse por
los efectos directos de citocinas en la
proliferación y diferenciación de los
progenitores eritroides.
Rev Bras Hematol Hemoter. 2014 Mar-Apr; 36 (2): 147151.
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Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• También se han detectado:
• Poliglobulia en el obeso secundaria a
alteraciones respiratorias anatomofuncionales
del paciente obeso.
• Se relacion con el sindrome de apnea
obstructva del sueño.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Desde el año 1994 se describe una asociación
entre la obesidad y el Mieloma Múltiple.
• Dos cohortes de pacientes que fueron
seguidas durante 21 y 24 años
respectivamente, encontrándose un RR mayor
de desarrollar Mieloma Multiple en pacientes
con sobrepeso y obesidad.
Cancer Causes Control. 1994 Sep; 5(5):479-83.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• En el 2007 un meta-análisis tanto como los
obesos como preobesos tienen aumentado el RR
de desarrollar Mieloma Múltiple (1.12 a 1.43 en
sobrepeso y 1.27 a 1.82 en obesos).
• La interaccio entre los diferentes tipos de
microambiente (estroma) tanto en individuos
sanos como en Mieloma Multiple, están
mediadas por citoquinas y moléculas de
adhesión relacionadas con la
inflamación.
Int J Cancer. 2007 Aug 6.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• En Mieloma Multiple, hay una interacción de
factores paracrinos involucrados en la
sobrevida, diferenciación, proliferación,
resistencia a drogas, osteoclastogénesis,
inhibición de la osteogénesis, angiogénesis,
deficiencia humoral y celular y anemia.
Br J Haematol 2002; 118: 1034–40.
¿Existe Repercusion Organica en el Sistema
Hematopoyetico del Paciente Obeso?
• Dada la evidencia epidemiológica que
relaciona el Mieloma Multiple con
preobesidad y obesidad, el disbalance de
citoquinas inflamatorias encontradas en
ambas patologías, resulta interesante
investigar si el ambiente de la MO de
pacientes obesos puede ser facilitador
para la adhesión y proliferación
del mieloma multiple.