Download Fisiología de la ingesta alimentaria

FISIOLOGIA DE LA INGESTA ALIMENTARIA
Selva Rivas Arancibia, Mariana Angoa Pérez y Stefan Mihailescu L.
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. UNAM
La homeostasis energética es un proceso clave para el
funcionamiento celular, mantiene la estabilidad de la cantidad de energía
almacenada en forma de grasa corporal, este proceso implica una clara
asociación entre el aporte de energía y el consumo de la misma y su
regulación aun no es bien comprendida. La relativa constancia del almacén
de energía es el resultado de la actividad coordinada de sistemas que
involucran desde altos centros corticales hasta al adipocito.
Esta regulación es finamente controlada a través de los efectos sobre
el almacén y el gasto de energía las cuales son integradas por el sistema
nervioso central y está modulada por señales endocrinas y neurales que se
producen en el tejido adiposo, el sistema endocrino, nervioso y
gastrointestinal, la ruptura de este equilibrio esta asociada con procesos
patológicos generalmente crónicos
La obesidad puede estar producida por mutaciones que producen
alteraciones en un gran número de vías moleculares de señalización, lo cual
indica que esta es regulada por un proceso que implica una gran cantidad de
interacciones las cuales incluyen tanto señales neuronales, hormonales y
vías neuropeptídicas.
Además de esta compleja trama de interacciones, la ingesta de
comida esta regulada por factores sociales, emocionales, temporales,
1
horario y profesionales, disponibilidad etc. También incluye atributos
físicos de los alimentos como: apariencia, olor y sabor.
NEUROREGULACIÓN DE LA INGESTA ALIMENTARIA
Los circuitos nerviosos que median funciones homeostáticas como
la conducta alimentaria están distribuidos por diversas estructuras del
encéfalo, dentro de estas se encuentran principalmente regiones específicas
del hipotálamo como el núcleo arcuato, el núcleo ventromedial y el área
lateral. También el núcleo el tracto solitario (NTS) participa en la
regulación alimentaria. Las neuronas de este núcleo reciben aferencias del
nervio vago que llevan estímulos de saciedad. Las neuronas del NTS tienen
conexiones reciprocas con áreas del cerebro anterior tal como el núcleo
paraventricular (PVN), y poseen los sustratos hormonales para responder a
péptidos efectores centrales involucrados en la homeostasis energética
(receptores MC4, receptores a leptina, y neuronas que contienen POMC).
Regulación hipotalámica de la ingesta de alimentos
2
HIPOTÁLAMO
Otros núcleos
hipotalámicos
PVN
INGESTA
INGESTA
POMC
NPY
Núcleo arqueado
CART
AGPR
Figura 1. Principales núcleos hipotalámicos que participan en la ingesta
alimentaria. Note que tanto los péptidos orexigénicos (NPY, AGPR), así
como los péptidos anorexigénicos (POMC y CART) son producidos por el
núcleo arqueado y liberados en el núcleo paraventricular.
El hipotálamo forma parte de un sistema en el cual se integra la
regulación de la composición corporal con la ingesta y el gasto de energía.
Una serie de estímulos en diferentes sistemas relacionados con el estado
metabólico son recibidos en el hipotálamo, los cuales modulan la liberación
de péptidos hipotalámicos que regulan la ingesta alimentaria y el eje
hipotálamo hipofisiario.
Las principales áreas hipotalámicas que participan en la regulación
de la conducta alimentaria son: 1) El núcleo hipotalámico ventromedial
(VMN) -cuya lesión produce voracidad y obesidad-. 2) El área
hipotalámica lateral (LHA) –.cuya lesión produce disminución en la ingesta
3
y anorexia-. 3) El núcleo paraventricular –recibe información aferente de
otros nucleos cerebrales relacionadas con la ingesta-. 4) El núcleo arcuato –
cuyas neuronas producen péptidos que regulan la ingesta tales como el
neuropéptido
Y/AGRP
y
POMC
/CART.
Estos
núcleos
están
interconectados y los circuitos originados en esta área cerebral tienen un
papel muy especializado en la homeostasis energética. El hipotálamo
también recibe estímulos aferentes del sistema nervioso central (vágales y
catecolaminérgicos),
colecistoquinina
y
estímulos
hormonales
glucocorticoides)
estímulos
(insulina,
leptina,
hormonales
gastro-
intestinales (grelina, péptido YY).
Péptidos hipotalámicos que regulan la ingestade los
alimentos
Péptidos orexigénicos
Neuropeptido Y (NPY): es una molécula de señalización
anabólica, con potente acción estimulante central del apetito,
sintetizado por los cuerpos celulares del núcleo arcuato del
hipotálamo y transportado axonalmente al núcleo paraventricular
donde se encuentra en altas concentraciones ( también se libera en la
glándula suprarrenal y el sistema nervioso simpático pero no cruza
la barrera hematoencefálica).
4
NEUROPÉPTIDO Y
Su secreción es estimulada por
+ Insulina y glucocorticoides
Es una molécula de señalización anabólica
Estimulante del apetito
Gasto de energía
NPV
-
Induce enzimas lipogénicas
Es inhibida por
Leptina y estrógenos
Cuando el almacén de grasas disminuye
Otros Núcleos
hipotalámicos
NPY
Núcleo Arqueado
Su expresión genética aumenta cuando:
Almacén de grasa
Leptina
Insulina
NPY
Figura 2. El neuropéptido Y en la regulación de la ingesta alimentaria.
La inyección intraventricular o hipotalámica de NPY en
ratas estimula la ingesta de alimentos y disminuye el gasto de
energía y simultáneamente induce la síntesis de enzimas lipogénicas
en hígado y en tejido adiposo blanco. Se ha reportado que existe una
relación inversa entre el NPY en el hipotálamo y los niveles de
leptina e insulina circulantes. La expresión genética y la secreción
del NPY aumenta cuando el almacén de grasa en el cuerpo
disminuye y la leptina y/o la insulina están reducidas, la liberación
de
NPY
también
puede
ser
estimulada
por
insulina
y
glucocorticoides e inhibida por leptina y estrógenos. La respuesta
hiperfágica en la diabetes con deficiencia de insulina está
acompañada por un incremento en la síntesis y liberación del NPY
5
hipotalámico, esta respuesta es bloqueada por la administración de
insulina.
AGRP, hipocretina o MCH: AGRP es el péptido
identificado en el gen Agrp o el péptido relacionado agouti, el cual
tiene efectos orexinérgicos, al igual que la hipocretina y la hormona
concentradora de los melanocitos (MCH), AGRP es un antagonista
de los receptores de melanocortina tipo 3 (MC3). El AGPR estimula
el apetito al bloquear el receptor de melanocortina del tipo 3 (MC3)
en el PVN.
PÉPTIDO RELACIONADO CON AGOUTI
Es un antagonista de
Receptores de
melanocortina
NPV
La ingesta
Su expresión aumenta con:
Otros Núcleos
Hipotalámicos
Ayuno
Disminución de leptina
AGPR
Núcleo arqueado
AGPR
Figura 3. El Péptido Relacionado con Agouti en la regulación de la ingesta
alimentaria.
El AGRP hipotalámico al igual que el NPY y la POMC
esta localizado en el núcleo arcuato y su expresión es regulada
positivamente por el ayuno y la deficiencia de leptina. Esto indica
que antagonistas de receptores a melanocortina en el SNC son
6
importantes en la regulación del peso corporal. Una serie de
estudios experimentales demuestran que el AGPR debe ser
considerado una de las principales moléculas estimuladoras del
apetito, ya que su administración produce en el organismo un
incremento acumulativo en la obtención de energía y su efecto es
duradero.
Péptidos anorexigénicos
Proopiomelanocortina (POMC): es una molécula efectora
de señales catabólicas que suprime la ingesta alimentaria. Es un
precursor molecular que al ser cortado da origen a péptidos mas
pequeños como la hormona estimulante de los melanocitos –alfa (αMSH) y que ejercen sus efectos por unirse a miembros de una
familia de receptores a melanocortinas MC-3 y MC-4 los cuales son
expresados primariamente en cerebro. Los agonistas de receptores
MC suprimen la ingesta de alimentaria mientras los antagonistas
sintéticos causan el efecto opuesto
7
POMC
POMC
Núcleo arqueado
Molécula de señalización catabólica
Suprime la ingesta alimentaria
Origina péptidos más pequeños
Se une a receptores MC3 y MC4
Melanocortinas
Síntesis
αMSH
CRH
TRH
CART
IL-1B
Balance de energía
Señales del tejido adiposo
Figura 4. La Proopiomelanocortina y la regulación de la ingesta
alimentaria.
Las melanocortinas, -hormona estimulate de los melanocitos
alfa (α-MSH) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH)-, la
hormona liberadora del tiroides (TRH), el transcrito regulado por
cocaína y anfetamina (CART) y la interleucina-1β son péptidos que
promueven negativamente el balance de energía. La síntesis
neuronal de estos péptidos aumenta en respuesta a las señales del
aumento del tejido adiposo que llegan a cerebro
El transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART)
promueve un balance negativo de energía. Se ha observado un
incremento de su síntesis neuronal en respuesta a un aumento de
señales del adipocito en el cerebro principalmente en núcleo
arcuato. Las neuronas de este núcleo que producen CART proyectan
8
a otros núcleos hipotalámicos como: PVN LHA y área perifornical
(PFA)
Transcrito regulado por anfetamina y cocaína
Promueve el balance negativo
PVN
PFA
LHA
CART
CART
Núcleo arqueado
CART
Figura 5. El Transcito Regulado por Anfetamina y Cocaína y la
regulación de la ingesta alimentaria.
Resumen. El núcleo arcuato del hipotálamo tiene dos
circuitos neuronales opuestos: un circuito que estimula la ingesta
(NPY, AGRP) y otro circuito que inhibe la ingesta (CART y
POMC). Los dos circuitos envían sus señales principalmente al
núcleo paraventricular y también a otros núcleos hipotalámicos los
cuales directamente modulan la conducta alimentaria. Ambos
circuitos son influidos por hormonas periféricas que son capaces de
cruzar la barrera hematoencefalica.
Señales aferentes que se integran en hipotálamo
Noradrenalina: es sintetizada en áreas del tallo cerebral como el
complejo vagal dorsal y el locus coeruleus, estas áreas proyectan al
9
hipotálamo, tálamo y corteza. La inyección de noradrenalina dentro del
PVN en roedores, produce un aumento en la ingesta y el peso corporal. El
aumento de la noradrenalina en áreas hipotalámicas puede contribuir a
hiperfagia inducida por deficiencia de leptina, la leptina puede inhibir la
liberación de noradrenalina. Se ha propuesto la hipótesis que implica a la
noradrenalina como un efector anabólico en el control de la homeostasis
energética del SNC.
Dopamina: la ingesta alimentaria depende de
las señales
dopaminérgicas, estas señales pueden estar relacionadas con un profundo
déficit
en la ingesta alimentaria, este déficit se puede producir por
alteraciones farmacológicas y alteraciones genéticas. Los efectos de la
dopamina pueden variar dependiendo de la región, por ej. las vías
dopaminérgicas mesolimbicas contribuyen a aspectos de recompensa en el
consumo de comida con sabor agradable, por el contrario la señales de
dopamina en hipotálamo situadas tanto en núcleo arcuato como en el
dorsomedial inhiben la ingesta. Se ha descrito otro tipo de regulación a
través de la cual se puede modificar la liberación y la recaptura del
neurotransmisor sobre la cual actúan hormonas como la insulina.
Serotonina: se encuentra en la porción caudal del tallo cerebral,
esto incluye el núcleo del rafé dorsal, el cual proyecta ampliamente al
cerebro. Sobre este núcleo actúan
varios fármacos utilizados para el
tratamiento de la obesidad, tales como dexenfluramida y sibutromida. Los
agonistas del receptor de serotonina suprimen la ingesta alimentaria,
mientras que los antagonistas poseen el efecto contrario. El mantenimiento
de la homeostasis energética requiere de las señales serotoninérgicas
10
intactas. Los hallazgos recientes de que la leptina aumenta el recambio de
serotonina implican que al menos una parte del efecto reductor de peso de
la leptina esta mediado por serotonina, sin embargo, estudios en ratones que
han perdido el receptor indican que esta vía no es la más importante para el
efecto anoréxico de la leptina.
SEÑALES PERIFERICAS QUE MEDIAN LA REGULACIÓN
CENTRAL DE LA INGESTA ALIMENTARIA
Insulina: la insulina es una hormona pancreática la cual llega al
cerebro a través de la circulación y reduce la ingesta. Tanto los niveles
plasmaticos de la insulina como los de la leptina son proporcionales al
contenido de grasa corporal y entran al SNC en proporción a sus niveles
plasmáticos. Sus receptores son expresados en áreas cerebrales por
neuronas involucradas en la regulación energética del organismo y su
administración reduce la ingesta alimentaria mientras que su deficiencia
produce el efecto contrario.
11
INSULINA
Regula el peso corporal
Receptores cerebrales en
áreas de regulación energética
Reduce la ingesta
Niveles plasmáticos proporcionales
al contenido de grasa corporal
Insulina
Adipocito
PESO
SENSIBILIDAD
Promueve el depósito de grasa
Síntesis de leptina
Figura 6. La insulina en la regulación de la ingesta alimentaria.
La insulina promueve el aumento de grasa y la síntesis de leptina
por los adipocitos. Sin embargo, el aumento de peso no ocurre cuando
existe un déficit de insulina, aun con incremento en la ingesta, el exceso de
calorías contribuye a elevar los niveles de glucosa sanguínea y mucha de
esta glucosa se pierde por la orina. Existen estudios en ratas diabéticas que
indican que la deficiencia de leptina es la que produce la hiperfagia.
12
Hipotálamo
PVN
LHA
Leptina
Adiponectina
APS
Angiotensinogeno
VMN
NTS
ARC
Grelina
PYY
Insulina
Tejido adiposo
SNC
GPL
Páncreas
Sistema digestivo
Intestino
Estómago
Figura 7. Señales aferentes a SNC que regulan la ingesta alimentaria.
PVN=Núcleo Paraventricular, VMN=Núcleo Ventromedial,. LHA=Área Hipotalámica
Lateral, ACR=Núcleo Arcuato, NTS=Núcleo del Tracto Solitario, APS= proteína serica de
14kDa, PYY=Péptido intestinal que se une a receptores neuronales Y2, GLPs= Péptidos
tipo glucagon
El adipocito como célula endocrina
El tejido adiposo es el gran reservorio de energía del organismo.
Una de las principales funciones de los adipocitos es almacenar
triacilglicerol durante periodos de exceso calórico y movilizar estas
reservas cuando el gasto energético excede al consumo, ellos poseen una
gran cantidad de enzimas y proteínas reguladoras para llevar a cabo tanto la
lipólisis como la lipogénesis
13
La capacidad y eficiencia para almacenar energía es un proceso
altamente integrado, el cual permite que esta pueda ser liberada
rápidamente para su uso en otros sitios. El adipocito secreta activamente
muchos miembros de la familia de citocinas tales como leptina, factor alfa
de necrosis tumoral (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), los cuales influyen en el
almacén periférico de grasa corporal, así como también su movilización y
combustión, regulando además la homeostasis energética.
Páncreas
Endotelio
Citocinas:
Leptina
TNF-α
IL-6
Hipotálamo
Hígado
Músculo
esquelético
Reguladores del
metabolismo:
LPL
apoE
CEPT
Angiotensinógeno
PAF-1
TGF-β
Riñón
Tejido adiposo
Almacenar triacilglicerol
Sistema
Inmune
Síntesis por
exceso calórico
Estrógenos
Esteroides
sexuales
Movilización por
gasto energético
H6
Glucocorticoides
IGF-1
Figura 8. Participación del tejido adiposo en la regulación de la ingesta
alimentaria.
El tejido adiposo también secreta reguladores del metabolismo de
lipoproteínas similares a lipasa de lipoproteina (LPL), apolipoproteina E
(apoE) y la proteína que transfiere esteres de colesterol (CEPT). Además
secreta angiotensinógeno, inhibidor-1 del activador del plasminogeno (PAI1) factor tisular transformante de crecimiento beta (TGF-β). Hay evidencias
recientes que indican que el óxido nítrico es producido por los adipocitos y
14
estos estudios indican que este tiene un efecto lipolítico. El papel del factor
de crecimiento insulinico I (IGF-I), glucocorticoides y esteroides sexuales,
sobre la proliferación y distribución corporal del tejido adiposo recién esta
siendo comprendido. La formación de una red de señales permite al
organismo adaptarse a cambios energéticos tales como estrés, infección y
periodos cortos de exceso de consumo o gasto de energía.
La posibilidad de llevar a cabo estas funciones es adquirida durante
el desarrollo embrionario como preparación para el desarrollo postnatal. La
mayor cantidad de adipocitos blancos se da después del nacimiento a partir
de pre-adipocitos que aparecen tardíamente en la vida embrionaria. El
adipocito es capaz de cambiar su diámetro 20 veces y su volumen varios
cientos de veces, aproximadamente el 90% del volumen son gotas de
lípidos y esta involucrado en una compleja red de señales endocrinas,
paracrinas y autocrinas que modulan la respuesta de muchos tejidos tales
como hipotálamo, páncreas, hígado, músculo esquelético, riñón, endotelio y
sistema inmune.
Leptina: es sintetizada y secretada por el adipocito en proporción al
contenido de grasa corporal y la expresión de mRNA es proporcional al
volumen del adipocito, esta citocina reduce la ingesta de comida e
incrementa el gasto de energía causando una reducción de la grasa corporal
y una restauración del depósito de glucosa sensible a insulina.
15
Figura 9. La leptina en la regulación de la ingesta alimentaria.
La leptina es codificada por el gen Lep en roedores y en humanos
este gen es referido como LEP e influye en múltiples sistemas
neuroendocrinos a través de un receptor que activa una respuesta en
cascada de JAK-STAT, y afecta la vía de síntesis de péptidos anorécticos y
orexigénicos.
La leptina media señales que proveen una unión crítica entre el
almacén de energía somática, el crecimiento y la fertilidad por su efecto
sobre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la hormona
liberadora de gonadotropinas. Las características de este sistema son
consistentes con un punto de regulación lipostático para el control del peso
corporal.
La expresión de leptina en el tejido adiposo es incrementada por
insulina, glucocorticoides y estrógenos y es disminuida por agonistas β-
16
adrenérgicos y posiblemente por andrógenos. La leptina contribuye a la
homeostasis energética en parte por disminución del mRNA del NPY o por
bloquear su acción como un estimulante del apetito. Sin embargo, existen
experimentos que demuestran que también puede actuar a través de otros
mecanismos independientes del NPY .
Aunque la leptina ejerce un potente efecto antiobesidad en roedores
su papel en la patogénesis y el tratamiento de la obesidad en humanos no
esta claro. Existe controversia sobre algunas medidas de adiposidad en la
región del gen LEP entre grupos extremadamente obesos de blancos,
población latinoamericana
e indios Pima en esta última población la
obesidad y diabetes son muy comunes y quienes la presentan no tienen
anormalidades en codificar la secuencia de leptina.
Sin embargo, la tasa de producción de leptina por unidad de masa
grasa y la eliminación de leptina de la circulación es similar en sujetos
obesos y en quienes nunca han sido obesos. También se demostró que los
sujetos obesos con altas concentraciones de leptina plasmática presentan
resistencia a la insulina.
Las concentraciones de leptina en sujetos no obesos en el liquido
cerebroespinal es el 5% de de la concentración plasmática, mientras que en
sujetos obesos este porcentaje disminuye por saturación del sistema que
media la transferencia de leptina desde el plasma al liquido cefalorraquídeo,
aun no esta claro como la leptina atraviesa la barrera hematoencefálica.
Durante la pérdida de peso, las concentraciones de leptina
plasmática y la expresión de mRNA de leptina en tejido adiposo están
reducidas a niveles más bajos que los predichos por los cambios de la masa
17
corporal. Las variaciones en el contenido de grasa de dietas isocalóricas no
tienen efectos sobre las concentraciones de leptina en el plasma.
Una serie de experimentos muestran que la resistencia a la leptina
esta asociada con obesidad. Los mecanismos que contribuyen a la
resistencia a la leptina pueden estar asociados a una disminución en la
capacidad de la leptina circulante para cruzar la barrera hematoencefálica,
producida
por un deterioro en los transportadores a través de células
endoteliales, no esta claro como la disfunción en su transporte puede llevar
a la obesidad, pero se ha encontrado en el liquido cefalorraquídeo de
humanos obesos niveles de leptina mucho mas bajos que los circulantes en
plasma.
Tambien la resistencia a leptina puede estar asociada a una
reducción en la traducción de señales de leptina por el receptor, la
activación del receptor de leptina induce la expresión de una proteína que
inhibe la transducción de nuevas señales de leptina llamada “supresora de
señales de citocina-3´(SOCS-3).
En resumen un aumento de los niveles de leptina disminuye la
ingesta y modula la percepción del sabor a través de la activación de
núcleos hipotalámicos, también inhibe la síntesis del NPY y de ARGP e
incrementa la POMC la cual es un precursor de α-MSH y CART a través de
una acción directa sobre su síntesis en el núcleo arcuato. Otra acción
indirecta de la leptina sobre la regulación de la ingesta es suprimir la
liberación de la MCH y orexinas en el núcleo lateral del hipotálamo.
Además el núcleo ventromedial hipotalámico es adicionalmente regulado
por leptina.
18
Adiponectina: es una proteína secretada a la circulación por los
adipocitos , sus principales funciones son: estimular la oxidación de ácidos
grados, disminuir los niveles plasmáticos de triglicéridos y mejorar el
metabolismo de la glucosa al aumentar la sensibilidad a la insulina, además
inhibe algunos procesos inflamatorios y es posible que intervenga en la
aterogénesis al suprimir la migración de monocitos y macrófagos así
como su posterior transformación en células espumosas.
Resistina: es una hormona específica del tejido adiposo la cual ha
sido recién identificada. Se ha propuesto que puede causar resistencia a la
insulina, así como también incrementar la tasa de producción de glucosa sin
aumentar su captura. Esta hormona tiene un rápido efecto sobre el hígado
pero no sobre la sensibilidad periférica a la insulina. Otros estudios señalan
que esta involucrada con la resistencia a la insulina asociada con obesidad..
Adipsina: es una proteasa de serina secretada por las células grasa,
probablemente su expresión esta regulada como consecuencia de un
incremento en la concentración de insulina y glucocorticoides. Se ha
demostrado que las células grasas sintetizan todas las proteínas de las vías
alternativas complementarias principalmente factores C3, D (adipsina) y B.
ASP: proteína sérica de 14kDa que resulta del corte del residuo de
la arginina terminal desde C3a por carboxipeptidasas plasmáticas. Fue
nombrada proteína estimulante de la acetilación (ASP) puesto que C3 es el
producto final de vías de complemento alternativo de cualquier factor D. La
adipsina es su principal componente y se ha propuesto que debe ser
designada via de adipsina-ASP. Se expresa principalmente en adipocitos
maduros y fibroblastos.
19
Se ha propuesto que la ASP en el adipocito está involucrada en la
captura y esterificación de ácidos grasos para formar triglicéridos y facilitar
el almacén en el estado postprandial. Esta proteína incrementa sus niveles
después de comidas ricas en grasas y estimula la síntesis de triglicéridos vía
acetiltransferasa-diacilglicerol en adipocitos y fibroblastos.
La ASP
estimula la formación de triglicéridos más que la insulina, aunque ambas
potencian su efecto. También estimula la translocación de transportadores
de glucosa en la superficie celular por activación de vías de protein-cinasa
C y diacilglicerol, la ASP determina la tasa a la cual los ácidos grasos
derivados de la hidrólisis de triglicéridos circulantes por lipasa de
lipoproteina son esterificados y almacenados en el tejido adiposo. Los
estudios futuros deberán esclarecer como el principal papel de la ASP esta
unido a la regulación del almacén local d trigliceridos. Otras proteínas
producidas por el adipocito juegan un papel importante en la regulación del
transporte y metabolismo de los acidos grasos, como la proteína de unión a
ácidos grasos del adipocito y la
proteína de 30 kDa relacionada al
complemento.
Angiotensinógeno: es primariamente sintetizado en el hígado, sin
embargo su mRNA está presente en varios tejidos incluyendo el tejido
adiposo. El angiotensinógeno es el substrato de la renina en el sistema
renina-angiotensina y es convertido a angiotensina I precursor de
angiotensina II. La angiotensina II influye en la diferenciación del adipocito
por interacción de receptores de angiotensina induciendo a la célula grasa a
producir prostaciclina. La expresión de angiotensina está aumentada en la
obesidad y en contraste con la expresión hepática es regulada por el estado
20
nutricional. Durante el ayuno hay una disminución del mRNA del
angiotensinógeno y este incrementa con la ingesta, los cambios en la
expresión genética son paralelos por la fluctuación a la secreción de
angiotensinógeno desde los adipocitos aislados, el angiotensinógeno puede
participar en la regulación del flujo sanguíneo del tejido adiposo y en la
tasa de reesterificación de los ácidos grasos y también es capaz de regular
el tamaño del adipocito en respuesta a señales nutricionales por afectar la
disponibilidad del sustrato y su diferenciación
TGF-β: es una citocina producida por una variedad de células capaz
de regular el crecimiento y diferenciación
de numerosos tipos celulares.
La elevada expresión genética de TGF-β en el tejido adiposo puede tener
amplias implicaciones el la fisiopatología de la obesidad y está asociado a
varias complicaciones de ésta. El TGF-β incrementa la proliferación celular
de los preadipocitos y su elevación en el obeso contribuye a incrementar la
celularidad de los depósitos de grasa relacionados con el fenotipo obeso.
Esteroides sexuales: el tejido adiposo posee 2 enzimas involucradas
en la síntesis de esteroides sexuales: oxireductasa 17β-hidroxiestoide y el
citocromo dependiente de aromatasa P-450. La primera convierte a la
androstenediona sintetizada en la corteza de la glándula suprarrenal a
testosterona y la segunda produce la aromatización de la testosterona a
estrógenos y estrona a estradiol. La presencia de de estrógenos en el plasma
de mujeres posmenopáusica se debe a que el tejido adiposo es un activo
productor extraglandular de ciertas hormonas esteroideas. Los precursores
C19 circulantes de origen adrenal son convertidos a estrona y estradiol via
aromatasa P-450
que se encuentra en el adipocito. La liberación de
21
testosterona, estradiol y estrona del tejido adiposo subcutáneo abdominal ha
sido demostrada en mujeres pero no en hombres. Los estudios en sistema
cardiovascular demuestran un claro dimorfismo sexual.
El adipocito como fuente de citocinas: Las citocinas son proteínas
solubles sintetizadas por células inmunes y no inmunes. Se ha reportado
que la citocinas también desempeñan un papel importante en la regulación
del balance energético ya que citocinas proinflamatorias como TNF-α y Il-6
tienen efectos sobre el metabolismo de lípidos y glucosa.
La producción de IL6 por el adipocito, como también sus
concentraciones sistémicas, está positivamente correlacionada con el índice
de masa corporal. Se ha reportado que un tercio de la concentración de IL6
circulante es originada por el tejido adiposo, de esta manera IL6 es un
regulador autócrino y parácrino de la función del adipocito. La grasa
peritoneal produce tres veces mas IL6 que el tejido adiposo subcutáneo, el
drenaje del tejido adiposo peritoneal llega directamente al hígado el
impacto metabólico de la liberación de IL6 de estos depósitos grasos está
asociada directamente a la secreción de triglicéridos hepáticos y su
incremento puede contribuir a hipertrigliceridemia asociada con la obesidad
visceral. Los niveles de IL6 están modulados por TNF-α el cual incrementa
su producción así como los
glucocorticoides
y catecolaminas la
disminuyen.
Dentro de sus efectos biológicos disminuye la actividad de la LPL y
ha sido implicada en la disminución que se presenta en el cáncer, la
caquexia y otros trastornos desgastantes, también produce estimulación de
síntesis aguda de proteínas e incremento en la actividad del eje hipotálamo
22
hipófisis y termogénesis y probable regulación de de CRH como mediador
de su acción.
La expresión de TNF-α es mayor en tejido adiposo subcutáneo que
en el peritoneal, sus acciones biológicas incluyen la inducción de
resistencia a la insulina, anorexia y perdida de peso. Los triglicéridos y los
ácidos grasos libres inducen la expresión de TNF-α, éste produce una
regulación decreciente la expresión de muchas proteínas especificas del
adipocito como LPL, a P2, la sintetasa de ácidos grasos, la carboxilasa de
acetil-CoA etc. El TNF-α puede disminuir la masa del tejido adiposo por
reducir no solamente el volumen si no también el numero de adipocitos.
23
REGULACIÓN DE LA INGESTA POR EL SISTEMA
DIGESTIVO
Las señales que proveen información de corto plazo ha cerca de
hambre
y
saciedad
incluyen:
péptidos
tipo
glucagon
(GLPs),
colecistoquinina, grelina y péptido YY (PYY). La liberación de
colecistoquinina desde el tubo digestivo superior y la liberación de GPL-1 y
PYY más distalmente provee regulación mecánica mediada a través de
mecanismos de freno, además existen señales desde neuronas aferentes
vágales dentro del aparato gastrointestinal que responden a deformación
mecánica, macronutrientes, pH, tonicidad y hormonas, estas señales son
integradas en regiones especificas del hipotalamo.
GLP-1 y GLP-2: son péptidos producidos por las células L en el
intestino y secretadas en respuesta a nutrientes. El GLP-1 reduce la glucosa
plasmática a través de múltiples efectos sobre el vaciado gástrico, la
liberación de insulina dependiente de glucosa, la síntesis y liberación de
insulina y glucagon. También el GLP-1 se produce en el SNC en el núcleo
del tracto solitario y llega a PVN y otras regiones, tiene un efecto sobre la
disminución de la glucosa y la ingesta de alimentos.
Otras hormonas intestinales han sido implicadas en la saciedad
como la colecistoquinina, bombesina, péptido gástrico inhibitorio,
enterostatina y PYY.
Estos péptidos actúan en forma sinérgica a la
distensión gastrointestinal para reducir la cantidad de alimentos por ingerir.
PYY: es un peptido producido en las células L del ileo distal y colon
en proporción a la cantidad de calorías ingeridas en la comida, debido a sus
24
efectos sobre el núcleo arcuato donde se une a los receptores postsinapticos
Y2 en las neuronas con NPY para inhibir la ingestión de alimentos.
SISTEMA DIGESTIVO
Glucosa
Glucagon
estómago
Hígado
Insulina
Grelina
Páncreas
Intestino
PYY
GPL
Figura 10. Órganos del sistema digestivo y las moléculas que producen para
regular la ingesta alimentaria.
Grelina: es un polipéptido de 28 aminoácidos producido por las
células oxinticas del fondo gástrico, actúa sobre receptores hipofisiarios
secretagogos de la hormona del crecimiento para incrementar la liberación
de esta misma.
Esta bien establecido que los niveles plasmáticos de grelina se
incrementan durante el ayuno y disminuyen en respuesta a la ingestión de
alimentos y en la obesidad. También ha quedado claro que la pérdida de
peso por restricción calórica se acompaña de un aumento en el apetito y en
los niveles plasmáticos de grelina. Por el contrario después de cirugía
gástrica bariatrica (gastroyeyuno anastomosis), el apetito disminuye al igual
que las niveles plasmáticos de la grelina; por el contrario los niveles
25
plasmáticos de el PYY aumentan, de esta manera los cambios hormonales
que se presentan después de una cirugía gástrica de
gastroyeyuno
anastomosis, pueden explicar en parte la supresión del apetito en el
mantenimiento a largo plazo de la disminución del peso corporal en los
sujetos intervenidos.
Otras Hormonas
1) Hormona del crecimiento. Es un importante regulador de la masa
corporal a través de la vida. Su deficiencia en niños y adultos esta
caracterizada por una composición corporal anormal con aumento del tejido
graso y disminución de la masa muscular ya que se presenta un incremento
de los depósitos de tejido adiposo tanto visceral como subcutáneos. Lo
contrario sucede en los paciente con acromegalia, pero en ambos casos
puede ser reversible con tratamiento. Los adipocitos presentan receptores
específicos a GH por medio de los cuales la hormona ejerce una serie de
efectos metabólicos directos tales como inhibición de la captura de glucosa
y estimulación de la lipólisis, lo cual causa una pérdida neta del almacén de
lípidos
Conclusiones
Tanto las investigaciones clínicas como los estudios en animales
han producido un gran numero de evidencias de que el peso corporal esta
regulado por diversos factores
y se han identificado algunas de las
substancias que median esta regulación y su relación con respecto a la
ingesta de alimentos, el gasto de energía y el depósito de tejido graso. De
26
igual manera es evidente que el tejido graso es un órgano endocrino activo
cuyos componentes secretorios tienen un impacto fundamental en la
mayoría de las complicaciones relacionadas con la obesidad.
REFERENCIAS
1.
Auwerx, J. and Staels, B.: Leptin. The Lancet, vol. 351. March 7, 1998, pp 737-742.
2.
Balasubramanyam, A.: The hypothalamus as a regulator of metabolism: A tale of two
hormones. Integrative Metabolic Physiology.
3.
Beltowski, Jerzy: Adiponectin and resistin – new hormones of white adipose tissue. Med Sci
Monit, 2003; 9(2): RA55-61.
4.
Björntorp: Thrifty genes and human obesity. Are we chasing ghosts? The Lancet, Vol. 356.
September 22, 2001, pp 1006-1008.
5.
Bray GA.: Obesity: a time bomb to be defused. The Lancet, vol. 352. July 18, 1998, pp160161.
6.
Flier, JS and Maratos-Flier, E.: The stomach speaks – Ghrelin and weight regulation. The
New England Journal of Medicine, vol. 346, no. 21. May 23, 2002, pp 1662-1663.
7.
Friedman, JM; Halaas, JL.: Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature,
vol. 395(6704). October 22, 1998, 763-770.
8.
Frühbeck, G.; Gómez-Ambrosi, J.; Muruzabal, FJ and Burell, AMA.: The adipocyte: a model
for integration on endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J
Physiol Endocrinol. Metab 280: E827-E847, 2001.
9.
Kadowaki, T.; Hara, K.; Yamauchi, T.; Terauchi, Y.; Tobe, K. and Nagai R.: Molecular
mechanism of insulin resistance and obesity. Insulin resistance and obesity. 2003 pp 11111117.
10. Kassirer, JP and Angell, M.: Losing weight – An III-Fated New Year´s Resolution. The New
England Journal of Medicine, vol. 338:52-54, num. 1. January 1, 1998.
11. Kelley, DE.: Thermodynamics, liposuction and metabolism. The New England Journal of
Medicine, vol. 350:2542-2544, num. 25. June 17, 2004.
12. Kern, PA; Di Gregorio, GB; Lu, T; Rossouli, N. and Ranganathan, G.: Adiponectin
expression from human adipose tissue. Relation to obesity, insulin resistance, and tumor
necrosis factor- expression. Diabetes, vol. 52 , pp 1179-1785 July 2003.
13. Kieffer, TJ and Habener, JF.: The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic b-cells.
Am J. Endocrinol. Metab. 278: E1-14, 2000.
14. Kopelman, PG; Grace, C.: New thoughts on managing obesity. Gut, vol. 53(7). July 2004, pp
1044-1053.
15. Korner J and Leibel, RI.: To eat or not to eat – How the gut talks to the brain. The New
Journal of Medicine 349:10, pp 926-928. September 4, 2003.
16. Mach, Tomasz: The brain-gut axis in irritable bowel syndrome – clinical aspects. Med Sci
Monit, 10(6): RA125-131, 2004.
17. Rajala, MW and Scherer, PE.: Minireview: The adipocyte – At the crossroads of energy
homeostasis, inflammation and atherosclerosis. Endocrinology 144(9):3765-3773, January
2003.
18. Rosenbaum, M.; Leidel, RL and Hirsch, J.: Obesity, The New England Journal of Medicine.
Nov. 17, 2004, pp 396-407.
27
19. Schwartz, MW; Woods, SC; Porte, D. Jr.; Baskin, DG.: Central nervous system control of
food intake. Nature, vol. 404(6778), pp 661-671. April 6, 2000.
20. Weindruch, R. and Schal, RS.: Caloric intake and aging. The New Journal of Medicine, vol.
337, num. 14. October 2, 1997, 986-994.
21.
Willett, WC; Dietz, WH and Colditz, GA.: Guidelines for healthy weight. Primary Care, vol.
341, Num. 6, pp 427-434. August 5, 1999.
28