Download metabolismo de nucleotidos

METABOLISMO INTERMEDIO
Conjunto de
reacciones
químicas que
tienen lugar en
las células y
tejidos.
NUCLEÓTIDOS
MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS
FUNCIONES:
-Precursores de los ácidos nucleicos, ADN y ARN.
-Componentes de cofactores enzimáticos,
NAD, NADP, FAD.
-Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y
de transportadores activados como UDP-Glu,
ADP-Glu y CDP- diacilglicerol.
-Forman parte de moléculas portadoras de
Energía (ATP y GTP) y moléculas que actúan
como segundos mensajeros (AMPc y GMPc).
- Regulan vías metabólicas (ATP, ADP, AMP, GTP, NAD+/NADH, etc).
NUCLEÓTIDO
BASES NITROGENADAS
Distribución de nucleótidos en ADN y ARN
Digestión y absorción de ácidos nucleicos
pH ácido y proteasas
desnaturalizan las
nucleoproteínas
- Ribonucleasa pancreática
- Desoxirribonucleasa
pancreática
- Fosfoesterasas
- Fosfatasas
- Nucleosidasas
Alimentos
(Estómago)
Nucleoproteínas
Proteínas
pH ác.
Proteasas
gástricas
Acs. Nucleicos
Nucleasas
pancreáticas
e intestinales
(Luz del
intestino)
Nucleótidos
(mono-, di- y tri-P)
Pi
Fosfatasas
Nucleotidasas
intestinales
Nucleósidos
Nucleosidasas
intestinales
Ribosa, Pur y Pyr
Biosíntesis de bases púricas y pirimídicas
Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la
formación de los nucleótidos:
las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN.
La síntesis de novo comienza a partir de sus
precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos.
Las vías de recuperación reciclan las bases libres y
los nucleósidos liberados por el recambio de
nucleótidos y acs. nucleicos, o los que provienen de la
absorción intestinal.
Ambas vías son importantes en el metabolismo
celular.
RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE
NUCLEOTIDOS PURICOS
• SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP)
• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina,
Aspartato
• Productos secundarios: Fumarato y
Glutamato
• Derivados de FH4: N10formil FH4
• Dadores de Energía: ATP y GTP
• Ingresa una molécula de CO2 y se
produce una de NADH
Procedencia de los átomos del anillo de
PURINA
GLICINA
Anillo de
Purina
CO2
H
ASPARTATO
H
GLUTAMINA
FORMIATO
Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato
La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas
como así también las vías de recuperación utilizan un
precursor común:
El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP)
- Este se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP por
acción de la enzima Pirofosfoquinasa o Fosforribosil-
pirofosfato sintetasa.
BIOSINTESIS DE NOVO
NUCLEOTIDOS DE PURINA
ATP
a-D-Ribosa-5fosfato
5-Fosfo-a-D-Ribosil-1pirofosfato ( PRPP )
AMP
Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina
Glutamina
Glutamato
Mg+
NH2
Amido fosforribosil
transferasa
5-Fosfo-a-DRibosil-1pirofosfato ( PRPP )
H 2O
PPi
5-Fosfo-b-Dribosilamina
(PRA)
Biosíntesis de novo de
nucleótidos púricos
Biosíntesis de novo de nucleótidos
púricos (cont.)
Folato
N5,N10-metilenTetrahidrofolato
 El IMP representa
un punto de
ramificación para
la biosíntesis de
purinas, porque
puede ser
convertido en AMP
o GMP a través de
dos distintas vías
de reacción.
 La vía que conduce
a AMP requiere
energía en forma
de GTP
 La que lleva a GMP
requiere energía en
forma de ATP.
Esquema de la Biosíntesis de
Nucleótidos Púricos
GMP
AMP
Inosinato (IMP)
PRPP
Aminoácidos
Ribosa-5-P
REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE
Nucleótidos Púricos
a-D-ribosa-5-fosfato
IMP
GMP
Ribosa-5-fosfato
pirofosfoquinasa
AMP
AMP
IMP
PRPP
Amido fosforribosil
transferasa
GMP
GMP
XMP
Ac.Adenilsuccínico
AMP
IMP
GMP
5-Fosfo-b-D-ribosilamina
GDP
(PRA)
GTP
AMP
+
ADP
ATP
El gasto energético total de la síntesis de novo de
purinas a partir de ribosa-5-fosfato  7 ATP para la
síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato
púricos (AMP o GMP), debiendo gastarse otros 2 ATP
para la biosíntesis de los nucleótidos trifosfato (ATP o
GTP).
Esto da una pauta de la importancia de las vías de
recuperación o salvamento que posee la célula a fin
de economizar energía celular.
VIAS DE RECUPERACION
• Las bases púricas libres se recuperan
• Hipoxantina + PRPP
IMP + PPi
Hipoxantian-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT)
• Guanina + PRPP
GMP + PPI
Adenosina fosforribosil
transferasa (APRT)
• Adenina + PRPP
AMP + PPi
ESQUEMA DEL METABOLISMO DE
NUCLEOTIDOS PURICOS
ADENINA
Adenina fosforribosil
transferasa
PRPP
sintetasa
PRPP
amido
transferasa
Fosforribosil
amina
HIPOXANTINA
GUANINA
DEGRADACION DE BASES PURICAS
AMP
Nucleotidasa
GMP
Nucleotidasa
Adenosina
Adenosina
desaminasa
Inosina
IMP
Fosforilasa
Guanosina
Fosforilasa
Guanina
Guanina
desaminasa
XANTINA
OXIDASA
XANTINA
OXIDASA
HIPOXANTINA
XANTINA
ACIDO
URICO
Primates y humanos
ACIDO URICO
Urato
oxidasa
ALANTOINA
Algunos mamíferos,
tortugas y moluscos
Alantoinasa
AC. ALANTOICO
Algunos peces
Alantoinasa
2 UREA + AC. GLIOXILICO
Mayoría de peces y anfibios
ACIDO URICO
AC. ALANTOICO
AC. GLIOXILICO
ALANTOINA
2 UREA
AC. ALANTOICO
Productos nitrogenados primarios de
excreción en algunas especies
Mamíferos y primates: Del metabolismos de purinas
Invertebrados terrestres
Aves
ACIDO URICO
Uricotélicos
Lagartos y serpientes
Insectos terrestres (algunos ac. Alantoico y alantoína)
Arañas
Escorpiones
PURINAS
Excretan GUANINA
Alg. garrapatas
Cangrejos de tierra
Insectos
Caracoles
Almacenan purinas
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS
PIRIMIDINICOS
• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.
• Requiere de Carbamil fosfato
• Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y
Aspartato
• Se sintetiza UTP y CTP
• Actúa una proteína trifuncional: CAD
Nucleótidos de Pirimidinas
BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO
+
HCO3
ATP
Glutamina
Carbamoil fosfato
sintetasa II
ADP
O
+
Glutamato
H2N-C-O-P
Carbamil fosfato
Formación del Carbamil-Fosfato
2ATP
2ADP + Pi
HCO31
carbamil-fosfato
NH4+
Carbamil-P
sintetasa I
Ciclo de la Urea
CO2 + glutamina + 2ATP
+ 2H2O
1 Carbamil -P
sintetasa II
carbamoil
fosfato
Síntesis de Pirimidinas
Ciclo de la Urea
Enzima
Lugar de
Síntesis
Precursores
Regulación
Síntesis de
Nucleótidos
Carbamoil Fosfato Carbamoil Fosfato
Sintetasa I
Sintetasa II
Matriz Mitocondrial Citosol Hepático y
Hepática
de otros tejidos
HCO3- , NH4+, 2
CO2 , Glutamina, 2
ATP
ATP
+  por N-Acetil
+  por ATP
Glutamina
-  por UDP y UTP
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS
PIRIMIDINICOS
.
Carbamil-P
sintetasa
Carbamil
fosfato
Aspartato
ATCasa
N-Carbamil
Aspartato
L-Dihidro
orotato
Orotato
EN EUCARIOTAS LAS 3 ENZIMAS:
- CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II
- ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa)
- DIHIDROOROTASA
FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL
LLAMADA  CAD
- FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS
- CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA LAS 3
REACCIONES.
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS
PIRIMIDINICOS
Orotato
Fosforribosil
transferasa
PRPP
Ribosa-P
Orotilidato (OMP)
OMP
Descarboxilasa
CTP
Citidilato
sintetasa
Glutamina
UTP
Quinasa
Quinasa
UMP(UMP)
Uridilato
Velocidad de reacción
REGULACION DE LA ATCasa
Aspartato (mM)
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
Recuperación de Pirimidinas
• Uridina + ATP
UMP + ADP
• Citidina + ATP
CMP + ADP
• Timidina + ATP
TMP + ADP
Degradación de Bases Pirimidinicas
Citidina
Dihidrouracilo
Uridina
Citosina
Ribosa-1-P
Desoxiuridina
Uracilo
Acido b-ureidopropionico
Desoxiribosa-1-P
b-Alanina
+ NH3 + CO2
Dihidrouracilo
Biosintesis de
desoxirribonucleotidos
Base
Tiorredoxina (SH2)
NADP+
Ribonucleótido
reductasa
OH
Base
NADPH
Tiorredoxina (S-S)
H
+ H+
BIOSINTESIS DE TMP
CH3
Timidilato
sintasa
Entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas hay semejanzas y
diferencias :
 SIMILITUDES:
- La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de
glutamina.
- En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del
compuesto a sintetizar
 En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2 C y un N2
 En la formación de piridina, el aspartato provee 3 C y 1 N2
- Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que
reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos.
- La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía,
cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP.
 DIFERENCIAS:
- En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace desde
el comienzo en unión a ribosil fosfato.
- En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es incorporado
después que el anillo heterocíclico ha sido formado.