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TEMA 7: EL METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS
1. INTRODUCCIÓN
2. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA
1. SÍNTESIS DE NOVO Y SU REGULACIÓN
2. VÍA DE RECUPERACIÓN
3. DEGRADACIÓN
3. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA
1. SÍNTESIS DE NOVO Y SU REGULACIÓN
2. VÍA DE RECUPERACIÓN
3. DEGRADACIÓN
4. BIOSÍNTESIS DE LOS DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
5. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE LOS
NUCLEÓTIDOS
1. HIPERURICEMIAS
2. INMUNODEFICIENCIAS
3. ACIDURIA ORÓTICA
7. 1. INTRODUCCIÓN
Los nucleótidos tienen gran importancia porque son los precursores de los ácidos nucleicos.
Intervienen en los procesos energéticos (ATP, GTP), actúan como segundos mensajeros como
(AMPciclico), actúan como transportadores de diversas moléculas en la síntesis de distintos compuestos y
forman parte de coenzimas como el NAD o FAD.
Un nucleósido está formado por una base nitrogenada unida por un enlace β-glucosídico a una ribosa.
Los nucleótidos son nucleósidos fosforilados, pudiendo tener uno dos o tres fosfatos.
Los nucleótidos se sintetizan en todos los organismos. En animales superiores esta síntesis tiene
lugar en hígado y la mucosa intestinal, se lleva a cabo a partir de los aa, glicina y aspartato que actúan
como moldes para la formación de purina y pirimidina, respectivamente. A parte la glutamina y el aspartato
actúan como donadores de grupos amino. La síntesis de nucleótidos a partir de aa recibe el nombre de
síntesis de Novo (procesos largos y costosos) por lo que la mayoría de organismos sintetizan los
nucleótidos también a partir de bases nitrogenadas y nucleósidos procedentes de la degradación de ácidos
nucleicos o los aportados por la alimentación. Esta síntesis de nucleótidos a partir de bases nitrogenadas o
nucleósidos se conoce como Vía de recuperación, salvamento o rescate.
7.2. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA

Sintesis de novo
Se lleva a cabo mediante dos fases. Una que es común y consiste en la formación de IMP. El IMP
no aparece en los ácidos nucleicos ni coenzimas. La segunda fase es una vía de bifurcación que dará
lugar a la formación de AMP y IMP por vías distintas.
- La primera fase comienza a partir del 5-fosforribosil-1pirofosfato, pero este compuesto también interviene en la
síntesis de otros nucleótidos como histidina. Este
compuesto se forma a partir de la ribosa-5-fosfato. En esta
reacción el ATP se hidroliza liberando AMP y se une al C1
de la ribosa, formando el 5-fosforribolsilpirofosfato. La
encima que cataliza este proceso es la PRPP sintetasa.
Por lo tanto esta encima no es específica de esta vía, pero
es fundamental para este proceso de síntesis de novo.
La primera reacción de la síntesis de novo de estos nucleótidos consiste en el desplazamiento del grupo
fosfato por el nitrógeno amídico de una molécula de glutamina, que le dona el nitrógeno saliendo como Glu
y formándose 5-fosfo-β-D-ribosinamino. Esta reacción esta catalizada por la glutamina-PRPPamidotransferasa.
Mediante esta reacción se cambia la configuración del C1 de la ribosa, pasa de tener una configuración α
a una configuración β. Y así se forma el enlace β-N-glucosídico que va a permanecer en todos los
nucleótidos.
A partir de este compuesto comienza a formarse el nucleo de purina. Para ello se une una molécula de
Gly que se va a unir al grupo amino del compuesto anterior a través del grupo carboxilo, formando
glicinamida que como va unida a la ribosa fosfato (que aparece como R) forma el primer ribonucleotido. Se
consume una molécula de ATP, esta catalizada por una sintetasa.
El resto de los átomos del anillo de purina son aportados por dos moléculas de N-10-formil
tetrahidrofolato(THF), otra de glutamina, otra de aspartato, y una molécula de CO2.
Para ello la primera molécula de este, transfiere el grupo formilo, que se unirá al grupo amino que
previamente había aportado la Gly. Esta reacción esta catalizada por una formil-transferasa. (No aprender
compuesto que se van formando, si que compuestos donadores)
El siguiente átomo del anillo es aportado por otra molécula de Glu, se hidroliza a glutamato y el N-amínico
se va a unir al grupo carbonilo del compuesto anterior (grupo carboxilo que había cedido la gly) ; se
consume otra molécula de ATP. La enzima es amidotransferasa. Y a continuación tienen lugar una
ciclación mediante la perdida de una molécula de agua procedente del O que se ha introducido en forma
de formilo y el otro H que procede de la molécula de glutamina. Se consume molécula de ATP y aparece el
anillo imidazolico que forma parte del núcleo de purina que sigue estando unido a la ribosa-5-fosfato.
A continuación tiene lugar una carboxilación catalizada por una carboxilasa pero que a diferencia del resto
de ellas no actúa en colaboración de la biotina, pero si con bicarbonato y ATP.
El grupo CO2 en los hongos y bacterias primero se une al grupo amino del anillo imidazol, y luego se
transfiere al C4. Sin embargo en animales superiores el CO2 se introduce directamente al C4. Y a
continuación se une la molécula de aspartato, se consume otra molécula de ATP y esta reacción esta
catalizada por una sintetasa. El Asp incorpora toda la molecula y se une al grupo carboxilo a través del
grupo amino, igual que en el ciclo de la urea. El compuesto resultante se hidroliza liberando fumarato.
Y el último átomo del anillo de purina es aportado por la segunda molécula de N-10-formil THF y el grupo
formilo se va a unir al grupo amino que había aportado la segunda molecula de glutamina.
El ultimo paso es una ciclación que da lugar a la formación del
anillo de purina, mediante la perdida de una molécula de agua. Así
se forma la primera base purica, que es la hipoxantina. Esta va
unida a una molécula de ribosa y así forma el nucleósido isosina y
forma el nucleotido, IMP. (inosina-5-monofosfato) La enzima que
interviene en la IMP sintasa.
Esta es la vía común que decíamos para el AMP y GMP.
Procedencia de cada uno de los átomos de las bases púricas
Por lo tanto la reacción global será:
2 Glutamina + gly + Asp + 2 N10formilTHP + CO2
Además se gasta una molécula de PRPP
IMP + 2Glu + Fumarato + 2 THF
Ppi y 5 de ATP
5 ADP +5 Pi
Es un proceso largo y energéticamente costoso. Las enzimas que lo catalizan se agrupan en complejos
multienzimáticos.
- Segunda fase: Síntesis de AMP y GMP a partir del IMP obtenido
Para la síntesis de AMP, el IMP se une a una molécula de Asp pero ahora se consume GDP. La
unión se hace a partir del grupo alfa amino que se unirá al C4 del anillo de purina, y da adenilosuccinato. Y
la enzima es adenilo succinato sintetasa. El asp se hidroliza liberando Glu y el grupo amino queda unido al
anillo de purina formándose el adenina. El nucleósido de esta es la adenosina. La encima que cataliza este
paso es la adenilo succinato liasa.
Para la síntesis de GMP, el IMP se oxida por la IMP deshidrogenasa. La hipoxantina se transforma
en xantina. Se forma otro núcleo de purina que es el ácido
xantilico.
La xantina se transforma en guanina, el ATP se hidroliza en
AMP y pirofosfato, y así se forma la guanosina-5’monofosfato o ácido guanílico. La enzima es una glutamina
amino transferasa, o GMPsintetasa. El donador de E es el
ATP.
La regulación de la sintesis de Novo se lleva a cabo por
retroinhibición, por lo tanto los productos finales actúan como
inhibidores de las primeras encimas.
La inhibición neta es mayor cuando actúan los tres que
cuando actúa cada uno por separado. Pero también hay una
retroinhibición a través de la vía de biburcación. De manera
que el ADP inhibe a la adenilosuccinato sintetasa y el GMP
inhibe la IMP deshidrogensa. Además el ADP inhibe la PRPP
sintetasa (enzima que no es específica solo de esta ruta).
A parte de esta regulación cuando se estimula la hidrolisis del G..P favorece la síntesis de GTP y por el
contrario cuando se estimula la hidrolisis de ATP se favorece la síntesis de GTP. Esto tiene como finalidad
mantener las concentraciones de los nucleótidos de purina adecuadas.
Las formas difosfato y trifosfato de los nucleótidos de purina se lleva a cabo a partir de las formas
monofosfato mediante fosforilación dependiente de ATP. Y estas forforilaciones están cataliza por linasas
especificas.
AMP+ATP -----> ADP + ADP
adenilato quinasa
GMP+ATP -----> GDP +ADP
guanilato kinasa
(reacciones reversibles)
La kinasa de las formas monofosfato es especifica para cada nucleotido. Sin embargo la que fosforila las
formas difosfato es común para todos los nucleótidos.
Por lo tanto:
GDP + ATP -----> GTP +ADP
nucleosido difosfokinasa
Excepto para el ADP que se transforma en ATP por la ATPsintasa de la fosforilación oxidativa. El
ATP se forma por las reacciones de fosforilación a nivel de fosfato.

Vía de recuperación
Los
nucleótidos
se
pueden
sintetizar
también
mediante la vía de recuperación
que se lleva a cabo a partir de
nucleósidos o bases nitrogenas.
Los ácidos nucleicos por acción
de
las
nucleasas
liberan
nucleótidos,
estos
por
defosforilación se transforman
en nucleósidos que se hidrolizan
dando lugar a la pentosa y la
base nitrogenada.
En el caso de los nucleótidos de
purina
las
bases
púricas
continúan degradándose para
formas ácido úrico. Cuando este
se produce en exceso produce
hiperulicemias, para evitar este exceso las bases púricas se recuperan para formar nucleótidos. Para esto
estas bases reaccionan con fosforribosil pirofosfato. En el caso de la hipoxantina se forma la inoxina
monofosfato, IMP.
* Es guanosina monofostato, no guanina
Estas dos reacciones están catalizadas por la misma enzima, hipoxantima guanina forforribosil
transferasa, conocida como HGPRT. Estas reacciones son reversibles pero están favorecidas por la
hidrólisis posterior del pirofosfato que equivale a la consumición de una molécula de ATP.
Esto hace que estas reacciones transcurran generalmente en el sentido de la síntesis de los nucleótidos
de purina. Con la adenina ocurre lo mismo.
Adenina + PRPP
Hipoxantina + PRPP
Guanina + PRPP
AMP + PPi
Adenina fosforribosil transferasa (especifica para la
adenina.)
IMP +PPi
GMP + PPi
Por lo tanto la vía de recuperación es mucho más rápida y consume menos E que la síntesis de novo.
Esta vía de recuperación tiene vital importancia porque el déficit de la encima HPGRT produce una
enfermedad grave.

Degradación de los nucleótidos de purina
Esta vía se conoce como uricogenesis. Los nucleótidos comienzan a degradarse por
nucleotidasas, concretamente 5’-nucleotidasa, que retira el grupo fosfato que se encuentra en el C5 de la
ribosa. De esta forma se libera el fosfato y queda libre el nucleósido correspondiente, y estos nucleósidos
se hidrolizan por acción de fosforilasas. Estas fosforilasas actúan en presencia de fosfato, este fosfato
ataca la unión de la base nitrogenada con el C1 de la ribosa con lo cual queda libre la base nitrogenada y
la ribosa se libera en forma de ribosa-1-fosfato. La fosforilasa que actúa sobre los nucleósidos de purina es
común y se denomina PNT
El AMP comienza a degradarse por la 5’ nucleotidasa. La adenosina se
desamina, por la adenosina desaminasa y se transforma en hipoxantina
pero como está unida a una ribosa se transforma en inosina. Sin embargo
en el musculo el AMP primero se hidroxida.
La encima que cataliza esta esta reacción es la adenilato …
Y luego el IMP pierde el fosfato. La inoxina se somete ahora a la acción
de la fosforilasa se hidroliza dejando libre la base nitrogenada que es la
hipoxantina. El GMP igual.
Hay que tener en cuenta que las reacciones son reversibles, la xantina se
puede obtener también a partir de la hipoxantina mediante oxidación que
se lleva a cabo por la xantina oxidasa que actúa en presencia de O
molecular, el cual actúa directamente como acepto r de electrones y por
lo tanto no aparece el grupo hidroxilo en la reacción sino que el O se
transforma en peróxido de H y anión superóxido. Pero esta misma
enzima también oxida a la xantina, la reacción es idéntica,
transformándose la xantina en ácido úrico.
El a. úrico como dijimos es el producto final de la degradación de las purinas en diversos animales
entre ellos el hombre y los primates sin embargo en el resto de los mamíferos continúa degradándose y se
transforma en alantoina. En los peces celerostios la alantoina sigue degradándose, rompiéndose el anillo
de imidazol y se transforma en ac alantoico, en anfibios y peces cartilaginosos este se hidroliza y libera
una molécula de glosidico y dos de urea y los invertebrados marinos esta se libera por la ureasa, liberando
cuatro moléculas de amonio y dos de CO2.
7.3. METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA

Sistesis de novo
La diferencia fundamental que hay con respecto a los nucleótidos de purina es que en estos
primeros se sintetiza la base nitrogenada que es el orotato y luego se incorpora la ribosa 5-fosfato, por el
5-fosforibosilpirofosfato. Este anillo de pirimidina es mucho más simple que el de purina por lo que la vía es
mucho más sencilla.
El anillo de pirimidina se sintetiza a partir de bicarbonato, glutamina y aspartato.
La primera reacción es la síntesis de carbamil fosfato. Es una reacción muy similar a la del ciclo de la urea
la única diferencia es que el grupo amino del carbamil fosfato no procede de los iones amonio libre, sino de
la glutamina. Por lo tanto la glutamina se desamida, liberando glutamato y el nitrógeno amidico se sintetiza
para la síntesis de carbamil fosfato.
Otra diferencia es la enzima, interviene la carbamil fosfato sintetasa 2. Es una enzima citoplasmática sin
embargo la 1 del ciclo de la urea es mitocondrial.
Otra diferencia entre estas dos enzimas, e sque la 2 es dependiente de glutamina y la 1 de amonio. La
reacción consume 2 moleculas de ATP y una de bicarbonato.
La cabamil P-sintetasa 2 se caracteriza porque tiene tres centro activos, en el primero se lleva a cabo la
hidrolisis de la glutamina, en el segundo la fosforilacion del bicarbonato con la primera molecula de ATP y
en el tercero, la fosforilacion de ácido carbámico por la segunda molecula de ATP, formando el carbamil
fosfato. Por lo tanto la reacción transcurre en dos etapas idénticas a las del ciclo de la urea.
Se caracteriza además porque los tres centros activos están enlazados por un conducto interno de tal
manera que los productos que se van formando van pasando de un sitio a otro sin abandonar la enzima.
Por lo tanto el amonio, se desplaza al segundo sitio donde se ha formado el carboxifosfato desplazándolo y
formando el ácido carbámico. Este desplazamiento de los productos se conoce como canalización de
sustrato.
Una vez formado el carbamil fosfato reacciona con una molécula de aspartato, este a través del
grupo amino desplaza al fosfato y quedan unidos el grupo carbamilo al aspartato formando
carbamilaspartato, la enzima es la aspartato transcarbamilasa.
El carbamilaspartato a continuación se cicla mediante la pérdida de una molécula de agua formando el
dihidroorotato (enzima: dihidro orotasa). El dihidroorotato se oxida, enzima dihidroorotato deshidrogenasa.
El orotato se hidroliza una molécula de hidroxilporofosfato y se libera el pirofosfato y se une al nitrógeno
uno del orotato y así se forma el primer nucleótido de pirimidina. El orotato unido a la ribosa se forma el
nucleótido OMP o ácido orotidilico y la enzima es la orotato fosforibosil transferasa.
La ultima reacción es una descarboxilación producida por la OMP descarboxilasa, se libera CO2
que procede del grupo carboxilo del orotato y el orotato se tansforma en uracilo, formando el nucleotido
uridina-5’-monofosfato. Y a partir de este, se sintetizan el resto de nucleótidos de pirimidina
Todas estas enzimas se encuentran agrupadas en complejos. El primero se denomina CAP, y
engloba las CPSII, ATC y dihidroorotasa.
El segundo se denomina UMP sintasa, formado por las dos últimas enzimas del proceso, la orotato
fosforibosil transferasa y orotidilatodescarboxilasa.
La cuarta enzima es independiente, está unida a la membrana mitocondrial interna lo que favorece que el
NADH se oxide fácilmente en la cadena respiratoria y el orotato se forma en la cara citoplasmática de esta
membrana.
La reacción global del proceso será:
Bicarbonato + glutamina + aspartato+ 2ATP ------- 1QMP + glutamato + CO2.
Se consumen 2 ATP y se liberan 2 ADP y 2 Pi
Y NAD+ que se reduce a NADH + H+
Y PRPP a PPi.
El CO2 que se libera procede del grupo carboxilo del aspartato.
A partir del UMP se van a formar el resto de los nucleótidos
fosforilaciones sucesivas
de pirimidina. Lo primero son dos
de UMP:
con ATP (UMP + ATP --> UDP + ADP Enzima: uridilato kinasa) (UDP + ATP --> UTP + ADP. Enzima:
nucleosido difosfato kinasa) así se forma el UTP que reacciona con una molécula de glutamina y el uracilo
se transforma en citosina
El otro nucleótido de pirimidina es la timina que siempre va unido a la desoxirribosa.
La enzima es CTP sintetasa (mal en la diapo)
Este proceso de la síntesis de novo se regula también por retroinhibicion por lo tanto los productos finales
de la via actúan como inhibidores de las primeras enzimas.
La primera enzima carbamil fosfato sintetasa 2, que se inhibe por el UTP. Sin embargo esta enzima se
activa por el fosforribosil pirofosfato. Otra diferencia de esta enzima con respecto a la 1 es que no se activa
por el N-acetilglutamato.
La segunda enzima, es la aspartato transcarbamilasa que se inhibe por el CTP. Pero este compuesto
además inhibe a la CTP sintetasa. Pero el ATP impide la acción inhibidora de CTP sobre la aspartato
transcarbamilasa porque el ATP y CTP compiten por los centros reguladores de la enzima.
Vía de recuperación
La síntesis de Novo se regula también por retroinhibicion, por lo tanto los productos finales de la vía actúan
como inhibidores de las primeras encimas. La primera enzima es la carbamil fosfato sintetasa 2 que se
inhibe por el UTP. Sin embargo se activa por el PRPP y otra diferencia que hay de esta enzima respecto a
la 1 es que esta no se activa por el N-acetil glutamato, porque este es un activador específico de la 1.
La segunda enzima del proceso es la aspartato transcarbamilasa que se inhibe por el CTP, este
compuesto además inhibe a la CTP sintetasa pero el ATP impide la acción inhibitoria del CTP sobre la
enzima. Estos nucleótidos también se sintetizan mediante la vía de recuperación pero en este caso lo que
se recuperan son los nucleosidos. La vía de recuperación de los nuelcotidos de purina son las bases
púricas, lo que se recupera.
Estos nucleosidos para transformarse en nucleótidos lo hacen mediante ATP. Por tanto:
Uridina + ATP ---- UMP + ADP
Citidina + ATP ----- CMP +ADP
Por lo tanto el fosfato procedente de ATP se va a unir al C5 de la ribosa.
Estas dos reacciones están catalizadas por la misma enzima, uridina-citidina kinasa.

Degradación
En cuanto a la degradación de estos nucleótidos se lleva a cabo por los mismos procesos de la
degradación de los nucleótidos de purina.
Cuando quedan libres las bases, uracilo y timina.
El núcleo de purina en los hombres no se puede degradar por eso se transforma en ácido úrico. Sin
embargo los anillos de piridina, se hidrolizan hasta la formación de compuestos muy hidrosolubles, como
anhídrido carbónico y amonio.
7.4. BIOSÍNTESIS DE LOS DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Estos se utilizan para la síntesis de DNA. La diferencia fundamental con respecto a los
ribonucleótidos, es que contienen desoxirribosa y en lugar de uracilo, timina. Por lo tanto la síntesis de
desoxirribonucleótidos se centra en la reducción de la ribosa y la transformación de uracilo en timina.
El primer paso se lleva a cabo por la ribonucleotido reductasa. Es un sistema enzimático muy completo
que solo actúa sobre las formas difosfato en los ribonucleosidos correspondientes. Por eso también se le
conoce como ribonucleosido difosfato reductasa. Este complejo reduce el C2 de la ribosa, con lo que
desaparece el grupo hidroxilo, y la ribosa se transforma en 2-desoxirribosa.
El agente reductor es el NADPH. Este compuesto transfiere los electrones a la ribonucleotido reductasa a
través de factores proteicos como la tiorredoxina y la glutarredoxina. Estas proteínas tienen dos grupos
tioles en su forma reducida que se oxidan reversiblemente dando lugar a la formación de un puente
disulfuro interno.
Pero las formas reducidas se tienen que regenerar a partir de las formas oxidadas. Esto se lleva a cabo
por la acción de la tioredoxina reductasa y la glutaredoxina reductasa.
La primera es una flavoproteína por lo tanto los electrones del NADPH son transferidos al FAD, con lo cual
la tiorredoxina oxidada se transforma en la reducida.
En el caso de la segunda es igual, pero el NADPH cede los electrones al glutatión oxidado dando glutatión
reducido. Lo importante es que el agente reductor de la ribosa es el NADPH, que transfiere sus electrones
a partir de la tiorredoxina y la glutarredoxina.
Las formas difosfato se transforman en los derivados trifosfato por fosforilacion en presencia de ATP, y la
enzima que actúa es la nucleosido difosfato kinasa. El nucleosido de timina se forma a partir del nucleosido
de uracilo, como la timina siempre va unida a la desoxirribosa se puede prescindir de la d.
El dUTP se tiene que hidrolizar inmediatamente por la dUTPasa, es una difosfohidrolasa muy
activa, fundamental para excluir al uracilo en la síntesis de DNA. En este caso da dUMP que se transforma
en dTMP por la timidilato sintasa.
Esta última transformación es una reacción de metilación pero el agente metilante no es la
adenosinmetionina sino el N-5-N-10-metilentetrahidrofolato.
La característica de este compuesto en esta reacción es que no solo transfiere el grupo metileno sino que
actúa como agente reductor, porque el grupo metileno se reduce en metilo y el tetrahidrofolato se oxida,
dando dihidrofolato.
Esto es importante porque es la única reacción del organismo en la que interviene un derivado del
tetrahidrofolato sin liberarse tetrahidrogolato sino dihidrogolato.
El dihidrofolato se tiene que volver a transformar en el N5N10-metilentetrahidrofolato. Esto se lleva a cabo
por la acción de otras dos enzimas, dihidrofolato reductasa en presencia de NADPH, formando
tetrahidrofolato que se transforma por la serina hidroximetiltransferasa que actúa en presencia de serina y
fosfato de piridoxal. La serina transfiere el grupo hidroximetilo y se transforma en glicina. Pero el
desoxiTMP se tiene que transformar en sus formas trifosfato, por la timidilatokinasa y el desoxiTDP se
transforma en desoxiTTP por la nucleosido difosfokinasa y una vez formado interviene en la síntesis del
DNA.
Estas reacciones que intervienen en la sistesis del TMP, son el objetivo de diversos inhibidores
enzimáticos que se utilizan como anticancerígenos porque también inhiben la síntesis del DNA y este es
imprescindible para la activación de la proliferación de las células cancerígenas.
Así una de las enzimas es la timidilato sintasa que se inhibe por los análogos estructurales del uracilo,
concretamente el 5-fluouracilo y la 5-fluordesoxiuridina. Son análogos sintéticos que una vez en el
organismo se transforma intracelularmente en fluordesoxiuridilato, compuesto que actúa como inhibidor de
la enzima, inhibición irreversible. Estos dos compuestos se utilizan frecuentemente para tratar el cáncer,
pero no son muy selectivos.
Otra enzima objetivo de estos compuestos es la dihidrofolato reductasa. Esta se inhibe por los análogos
estructurales del ac fólico, antifólicos. Dentro de estos esta la aminocterina y el metotrexato. Este último es
la ametocterina y se utiliza para el tratamiento de leucemias agudas.
Otros compuestos como la trimectoprina , es específico para la enzima de los procariotas y su acción es
muy débil en los eucariotas, se utiliza para combatir infecciones bacterianas y paludismos.
La ribonucleotido reductasa se inhibe por la hidroxiurea pero este compuesto tiene una velocidad de
eliminación muy rápida
Los análogos estructurales de la glu, antagonistas de la glutamina, como la afaserina o acivicina. Que son
inhibidores de la glutamino amidotransfesas. Por lo tanto inhiben la síntesis de los nucleótidos en general.
7.5. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
Las más frecuentes son las producidas por un exceso en los nucleótidos de purina o en su
degradación aumentando la concentración sanguínea de ácido úrico provocando las hiperuricemias y estas
pueden dar lugar a la aparición de la enfermedad de la gota.
7.5.1. Hiperuricemias
Presentan diversas causas, generalmente son debidas a las alteraciones en la excreción renal del
ac.urico, ya que el ac.urico una vez que se produce es absorbido, filtrado selectivamente por el glomérulo y
se absorbe a nivel del túbulo proximal.
Estas alteraciones pueden ser determinadas genéticamente pero también pueden ser desencadenadas por
el alcohol y diversas toxinas. Otra causa es una alimentación rica en purinas, p.e. carne, hígado, anchoas,
leguminosas, vino… Como esta alimentación antiguamente estaba asociada a un nivel de vida alto era
conocida como la enfermedad de los ricos.
También pueden ser producidas por alteraciones enzimáticas que den lugar a aumento en la producción
de ac. úrico. Son muy insolubles, por lo tanto, una elevación prolongada o aguda de ac.urico en sangre,
hace que este precipite en forma de cristales de urato.
Pero en el hombre la [] sanguínea de ac.urico
está muy próxima al límite de solubilidad. Ejerce efectos beneficiosos, el ac.urico de la sangre atrapa a las
ROS, antioxidante casi tan eficaz como el ascorbato.
Pero cuando el ac.urico esta elevado en sangre, los cristales se depositan en el líquido sinovial y en los
revestimientos de las articulaciones. Esto produce una inflamación aguda, que da lugar a una artritis muy
dolorosa. De manera que sino se trata adecuadamente puede llegar a deformar las articulaciones.
Los ataques iniciales de la gota son repentinos. Aparecen en primer lugar en la articulación de la base del
dedo gordo del pie, pero posteriormente pueden aparecer inflamadas otras articulaciones. También se
caracteriza por la aparición de los tofos gotosos, debajo de la piel, nódulos más o menos dolorosos en
tejido subcutáneo, cartílago y hueso. Pueden provocar deformaciones con el tiempo.
Pero los cristales de urato también se pueden depositar sobre el tejido renal y el tracto urinario provocando
la aparición de cálculos renales. Esto generalmente se asocia a la hiperuricemias crónicas.
Las hiperuricemias se clasifican dependiendo de la causa en 1ª y 2ª.
1ª) Son debidas a errores congénitos del metabolismo de los nucleótidos de purina que van a
producir alteraciones enzimáticas especificas que dan lugar a un exceso en la formación de purinas y por
lo tanto de ac.urico.
Dentro de estas, una de ellas es producida por una alta actividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa.
Esto se debe a mutaciones en el gen de esta enzima que da lugar a la síntesis de distintas variantes de la
enzimas que se caracterizan porque son insensibles a la retroinhibicion normal de la enzima (se lleva a
cabo por IMP, AMP y GMP).
Presentan mayor actividad de lo normal. Dan lugar a un aumento de la producción de
fosforribosilpirofosfato, se activa la glutamina por la fosforribosilpirofosfatoamidotransferasa, aumenta la
producción de fosforibosilamina y con ello toda la síntesis de novo de los ribonucleotidos de purina. Por lo
tanto, aumentará también la formación de ac. úrico. A esta hiperuricemia 1ª se le conoce como enfermedad
de la gota tipo B.
Otra hiperuricemia 1ª se debe a una deficiencia parcial de la hipoxantinaguaninafosforibosiltransferasa
(HGPRT). Esta enzima es la q recarta las bases hipoxantina y guanina para la formación de IMP y GMP
respectivamente mediante la via de recuperación para lo cual reaccionan las bases con
foforibosilpirofosfato.
Si hay deficiencia transcurre lentamente, se consume menos fosforibosilpirofosfato, dando lugar a un
aumento en su concentración. Como consecuencia se produce todo lo que hemos visto en el caso anterior,
se estimula la síntesis de novo.
Como la vía de recuperación es deficitaria, las bases al no poder ser rescatadas se transforman en
ac.urico contribuyendo al aumento de la concentración de este. Se conoce también como enfermedad de
la gota tipo A.
Pero la hiperuricemia más grave es producida por una deficiencia casi completa de la HGPRT lo que da
lugar al denominado síndrome de Lesch Nyhan. Es un daño cerebral muy grave, produce graves
alteraciones neurológicas, porque el cerebro es totalmente dependiente de la vía de recuperación de los
nucleótidos de purina. Además se ha visto que la deficiencia de esta vía produce un desequilibrio entre los
distintos neurotransmisores como consecuencia de la deficiencia de la enzima.
Las consecuencias bioquímicas son las mismas que en el caso anterior pero la producción de ac.urico es
aún mayor. El cuadro clínico es de un comportamiento agresivo y autodestructivo compulsivo ya que los
niños que padecen esta enfermedad tienen a automutilarse dedos, labios y lengua. Además produce un
grave retraso mental.
Por otra parte como la [] de ac.urico es muy elevada se producen cálculos que producen insuficiencia
renal. Con el tiempo se produce una artritis muy dolorosa, diversas inflamaciones. Por todo ello la gente
que padece esta enfermedad no sobrepasa los 20 años.
Esta hipeurricemia se transmite con carácter recesivo ligado al cromosoma X (lo padecen los niños
/varones).
2ª) Son producidas por la existencia de otras enfermedades, generalmente enfermedades renales.
Alteran la excreción renal del ac.urico, pero puede ser también precipitada por diversos compuestos
químicos (alcohol o compuestos normales del organismo, cuando se producen en exceso.
La hipoglucemia da lugar a un aumento en la producción de lactato, acetoacetato y betahidroxibutirato.
Van a interferir con la adsorción tubular del ac.urico, impidiendo su excreción. Estos compuestos también
son producidos en otro tipo de enfermedades como la cetoacidosis.
El alcohol cuando se ingiere en exceso también aumenta la producción de estos compuestos y esto da
lugar a la denominada cetoacidosis alcohólica. Pero además el metabolismo del etanol aumenta la
renovación del ATP y por lo tanto aumenta la producción de ac.urico.
Por estos dos procesos, el consumo excesivo de alcohol también produce una hiperuricemia 2ª.
También ocurre con determinados medicamentos, concretamente los salicidatos. Incluso a pequeñas dosis
interfieren (No se puede tomar aspirina porque agrava el doble).
Pero las hiperuricemias 2ª también pueden ser producidas por una estimulación en la formación de ac.
Urico. Ocurre en los tratamientos tumorales con quimioterapia. Estos tratamientos tienen como finalidad
destruir las células tumorales, va seguida de una excesiva liberación de ac nucleicos que se degradan
rápidamente con el consiguiente aumento de ac.urico. Este ac.urico se va a depositar rápidamente en el
tejido renal produciendo una insuficiencia renal grave, esto se conoce como el síndrome de lisis tumoral.
Otra causa de las hiperuricemias 2º son las alteraciones genéticas en otras vías metabólicas, como es el
caso de la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa. Esta deficiencia produce el síndrome de Von Grenke
(glucogenosis tipo 1, también denominada enfermedad de almacenamiento de glucógeno). Produce una
fuerte hiperglucemia porque la glucosa-6-P no puede ser transformada en glucosa y es desviada a la vía
de las pentosas P, produciendo un aumento de ribosa-5-P, aumentando la ribosil-5-P y da lugar a un
aumento en la producción de ác. úrico.
El tratamiento general de las hiperuricemias comienza con la dieta, hay que evitar dietas ricas en purinas
(carnes, vísceras, leguminosas y alcohol). Para las crisis inflamatorias dolorosas hay que administrar
inflamatorios distintos a la aspirina. También es conveniente impedir la captación del ac.urico por los
leucocitos, para esto se administra colchicina. Con eso se impiden los procesos inflamatorios agudos y se
mejora notablemente la artritis.
Pero estos medicamentos no disminuyen los niveles de ac.urico en sangre. Para ello es ultil la
administración del probenecid.
Otro tratamiento va dirigido a disminuir la producción de ac.urico, para ello se administra el allopurinol,
inhibidor potente de la xantina oxidasa. Este compuesto actúa como inhibidor porque es un análogo
estructural de la hipoxantina.
El allopurinol actua primero como sustrato de la enzima y después como inhibidor. Se oxida y se
transforma en oxipurinol, también conocido como alloxantina porque es un análogo estructural de la
xantina. El oxipurinol o aloxantina permanece unido a la enzima y actúa como inhibidor suicida porque
impide la transformación del molibdato 4 a molibdato 6.
Esta enzima tiene en el centro activo molibdeno y esta transformación es fundamental para que se
desarrolle la eficacia catalítica de la enzima. Impide la formación de ac.urico. Pero el allopurinol a su vez
tiene otro mecanismo de acción, porque reacciona fácilmente con el fosforribosilpirofosfato.
Es un falso ribonucleotido. Pero la finalidad de esto es que se consume fosforibosilpirofosfato, disminuye la
concentración e impide la síntesis de novo y la producción de ac.urico. El allopurinol es un importante
inhibidor de la síntesis de ac.urico.
7.5.2. Inmunodeficiencias
Son alteraciones de la degradación de los nucleótidos de purina. Las más conocidas son debidas a la
deficiencia de la adenosina desaminasa, produce el denominado síndrome de inmunodeficiencia
combinada grave. Esto es debido a que la adenosina desaminasa también actúa sobre la
desoxiadenosina, se produce un acumulo de ambos nucleosidos.
Se transforman en sus derivados fosforilados. Principalmente desoxiATP, en esta enfermedad llega a
alcanzar de 50 a 100 veces el límite superior normal. Con lo cual, inhibe a la ribonucleotido reductasa e
inhibe la síntesis de DNA.
Esto afecta tanto a los linfocitos derivados del timo (T) y derivados de la medula osea (B), ya que estas
células son ricas en nucleosidos quinasa. Para que se produzca la respuesta inmunitaria estos linfocitos
tienen que proliferar y producir anticuerpos, no sucede porque esta inhibida la síntesis de DNA. Produce la
aparición de la inmunodeficiencia, se denomina combinada porque afecta a los dos tipos.
Esta enfermedad produce infecciones muy graves que pueden provocar la muerte antes de los 2 años de
vida. Para evitarlo se aíslan en un ambiente estéril o se lleva a cabo un trasplante de médula.(niño burbuja)
Es la primera enfermedad que se ha tratado con terapia génica y está dando buenos resultados. Se
trasfecta el gen de la enzima afectada y se ha desarrollado con éxito en las células madre de los niños
afectado.
La otra inmunodeficiencia se debe a un déficit de la nucleosido D purina fosforilasa que actúa sobre
inosina, guanosina y desoxiguanosina (nucleosidos de purina). Se transforman en sus derivados
fosforilados. Tiene importancia el aumento en la producion de
que destruye los linfocitos de la
clase
Hay otra enfermedad relacionada con el metabolismo de los nucleótidos de pirimidina, aciduria orotica,
enfermedad metabólica más frecuente, relacionada con la síntesis. Es producida por un defecto del
complejo UMP sintasa, las dos últimas enzimas de la síntesis de novo de los nucleótidos de pirimidina,
produciéndose acumulo de orotato que se elimina en grandes cantidades por la orina.
Produce anemia y alteraciones en el crecimiento. Su tratamiento consiste en la administración de uridina,
la cual se capta fácilmente por las células, se trasforma en UMP, este en UDP y este en UTP. EL UTP en
exceso es un inhibir de la carbamilfosfatosintetasa II y se inhibe toda la síntesis, se impide la formación de
orotato y sus concentraciones vuelven a su nivel normal.
La aciduria orotica aparece también como consecuencia de otras enfermedades como el síndrome de
Reye. Es una alteración neurológica grave, asociada a alteraciones hepáticas de origen desconocido. Las
mitocondrias están disfuncionales y el carbamil fosfato no puede ser utilizado en el ciclo de la urea, sale al
citosol y estimula la producción de los nucleótidos de novo.