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Tema 10. Agentes Antivirales
Clasificación
Mecanismos de acción
Mecanismos de resistencia
Interferones e inmunomoduladores.
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
• Naturaleza de la infección vírica.
- Dependencia celular
- Síntomas tardíos
• Problemas en diagnóstico virológico.
• Dificultades del diagnóstico clínico.
PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
• Parásitos intracelulares obligados
• Utilizan la maquinaria celular para la replicación
• Terapia dirigida a:
– Estructuras víricas claves para la replicación
– Estimulación de la respuesta inmunitaria innatas
Flint. Principles of Virology. 2009
QUIMIOTERAPIA
Interfiere con:
• Una función vírica específica, ej. enzima
• Una función celular que el virus necesita para
replicar.
Si interfiere con una función celular:
• Debe ser crucial para el virus, pero no para la
célula.
o
• Solo la cél. infectada debe morir (Activación de
la droga solo en cél. infectada)
Ejemplos de Virus que se Tratan con Antivirales
• Virus Herpes simple
• Virus Varicela Zoster
• Citomegalovirus
• Virus de la Inmunodeficiencia Humana
• Virus de la Gripe A y B
• Virus Respiratorio Sincitial
• Virus de las Hepatitis B y C
• Papilomavirus
• Picornavirus
Flint. Principles of Virology. 2009
Repertorio Antiviral
Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Binding
Reverse transcription
Fusion
Integration
Transcription
Endocytosis
Nuclear localization
Uncoating
Splicing
Lysosome
RNA export
Genomic RNA
Modification
mRNA
Translation
Assembly
Budding
Maturation
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Murray. Microbiología Médica. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
• Objetivos de los fármacos antivíricos
– Alteración del virus
– Unión
– Penetración y perdida de envoltura
– Síntesis de ARN
– Replicación del genoma
– Síntesis de proteínas
– Ensamblaje y liberación del virión
Alteración del virus
• Activos frente a virus con envoltura
– Nonoxinol-9: VIH, VHS
– Ácido cítrico: Rinovirus
Unión
• Antagonistas de receptores
– Péptidos específicos del receptor CCXCR5 (Maraviroc):VIH
Penetración y perdida de envoltura
– Plecoranil, metil isoxazol: Picornavirus
– Amantidina, Rimantidina: Virus de la Gripe A
– T20 (enfuvirtida): Bloquea cambio conformación gp41.
Flint. Principles of Virology. 2009
Síntesis de ARN
• No es un buen objetivo terapéutico
– Ribavirina
Replicación del genoma
• La mayoría de los antivíricos pertenecen a este grupo.
– Timidin-quinasa:
Virus Herpes
– Transcriptasa Inversa:
VIH, Hepatitis B
REPLICACION GENOMA VÍRICO
•
•
•
•
•
•
•
Aciclovir/ Valaciclovir
Penciclovir/Famciclovir
Ganciclovir
Cidofovir
Lamivudina
Foscarnet
Inhibidores Transcriptasa Inversa
MECANISMOS DE ACCIÓN
• Inhibición competitiva con nucleótidos
• Terminador de la cadena en síntesis
• Inactivación de las polimerasas por unión
irreversible
• Mayor demanda de nucleótidos por el
virus
TIMIDIN-QUINASA
Timidinquinasa
Desoxy-timidina
Timidinquinasa vírica o celular
añaden el primer fosfato
Desoxy-timidina trifosfato
4
PO
Quinasa celular añade los otros dos
fosfatos
4
PO
4
PO
TIMIDIN-QUINASA
P
P
P
Terminador
P
P
P
P
ACG
P-P-P
P
Síntesis Normal DNA
P
ACTIVACIÓN
DE ACICLOVIR
Murray. Microbiología Medica. 2009
ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS
Terminadores
AZT
azidotimidina
DDI
dideoxyinosina
DDC
dideoxycitidina
Flint. Principles of Virology. 2009
Flint. Principles of Virology. 2009
Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
Foscarnet
Acido fosfonoacético
Murray. Microbiología Médica. 2009
Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
Efavirenz
• Ensamblaje:
o
Inhibidores de la proteasa (Saquinavir,
Ritonavir): VIH
• Inhibición de la liberación:
o
Inhibidores
de
la
neuraminidasa
(Zanamivir, Oseltamivir): virus de la
gripe
Búsqueda de inhibidores de la proteasa
Flint. Principles of Virology. 2009
Estructura del la proteasa del VIH tipo 1 con los inhibidores indinavir y saquinavir
Flint. Principles of Virology. 2009
Péptidos miméticos inhibidores de la Proteasa
Flint. Principles of Virology. 2009
Mecanismo de Acción de los Antivirales
Flint. Principles of Virology. 2009
OTROS FÁRMACOS
•
Cidofovir: Análogo nucleótido. Retinitis
CMV
•
Adefovir: Análogo nucleótido. Hepatitis crónica
V.H.B.
•
Fomivirsen: Oligonucleótido sintético
antisentido que inhibe ARNm. Retinitis por
CMV
•
Palivizumab: Anticuerpo monoclonal frente a
V.R.S.
por
Mecanismos de resistencia los Antivirales
Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)
Virus de la hepatitis B
(VHB)
Citomegalovirus
(CMV)
Las ARN polimerasas son propensas al error
Diversidad Genética
• Los virus de ARN evolucionan más rapidamente que
los virus de ADN.
•
Las ARN polimerasas carecen de actividad de correción
• Necesidad de tratamientos combinados
Variabilidad genética del VHB
Ausencia de mecanismos de reparación/corrección del ADN durante la
replicación/transcripción.
Acumulación de mutaciones.
Un individuo/día: 1010 nucleótidos incorrectos.
variantes genéticas (subpoblaciones) que se diferencian en su viabilidad,
capacidad replicativa y resistencia a antivirales.
Hepatitis crónica B
HBsAg
positivo
DNA VHB > 2.000
u/ml
ALT elevada o
normales,
fluctuantes
HISTOLOGIA DE
HEPATITIS
CRONICA
Virus de la inmunodeficiencia humana,
tipo 1 (VIH-1)
Organización genoma VIH
rev
vpr
tat
vif
5’LTR
gag
env
pol
vpu
2258
p15 (proteasa)
Procesamiento y maduración de gag/pol
2552 2553
3872
p51 (transcriptasa inversa)
4233
5099
p31 (integrasa)
Approved
Antiretrovirals
CBV
T-20
Atripla
DDC
Raltegravir Rilpavirine
DLV
3TC
ABC
TFV
Truvada
Etravirine
NVP
AZT
DDI
d4T
EFV
FTC
Trizivir
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
RTI
NFV
Kaletra
ATV
Maraviroc
PI
SQV HG
FI
RTV
R5-Inh
Integr Inh
DRV
Fos-APV
NNRTI
IDV
APV
TPV
CLIP Chemistry
BigDye® Terminator v3.1 Chemistry
Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)
Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)
Flint. Principles of Virology. 2009
Virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1 (VIH-1)
Tratamiento y Carga Viral
33 variantes virales de VIH dentro del mismo paciente
Flint. Principles of Virology. 2009
Puede ser más complejo aún!!
Flint. Principles of Virology. 2009
INTERFERÓN
• Agente antivírico sintetizado por células
vivas como resultado de una infección
vírica, bacteriana, parasitaria o por
contacto de esas células con ciertos
compuestos inductores.
INTERFERÓN
TIPOS DE INTERFERÓN
• Tipo I
– IFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas
relacionadas)
• Leucocitos, etc
– IFN beta (interferón de fibroblastos)
• Fibroblastos, cél. epiteliales, etc
• Tipo II
– IFN gamma (interferón inmune)
• Ciertas células T activadas, NK.
INDUCCION DE INTERFERÓN
• IFN alfa y beta
– Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos
componentes bacterianos.
– Fuertes propiedades antivíricas.
• IFN gamma
– Antígenos, productos inductores de linfocitos
– Fuertes propiedades antitumoral
PROPIEDADES BIOLÓGICAS
• Inhibir la multiplicación viral.
– Traducción
– Transcripción
• Inhibir crecimiento celular.
• Inmunoestimulador/inmunodepresor
– Incrementa expresion MCH II en APC
• Cel. Th
– Incrementa potencial antivírico de los
macrófagos
• Transmisión célula – célula.
PROPIEDADES
BIOLÓGICAS
Murray. Microbiología Medica. 2009
Interferón-alpha, Interferón-beta
Interferon receptor
induction of
2’5’oligo A synthase
ds RNA
induction of
ribonuclease L
2’5’oligo A
activated
2’5’oligo A synthase
activated
ribonuclease L
ATP
induction of a
protein kinase
ds RNA
activated
protein kinase
ATP
phosphorylated
initiation factor (eIF-2)
2’5’oligo A
mRNA degraded
inhibition of protein synthesis
Murray. Microbiología Medica. 2009
OTRAS FUNCIONES INTERFERÓN
• Inmunomodulador
– Incrementa expresión MHC I.
• Cel. T citotóxicas
– Activa cel. NK
• Puede matar todas las cel. infectadas por virus.
• Citoquina
– Crecimiento, diferenciación y
comunicación celular
• Específico de especie
USO TERAPÉUTICO IFN
• Anti-vírico
– E.j.: Interferon-alfa uso aprobado para algunos
casos de VHC y VHB agudos y crónicos.
– Herpes, HPV, Rinovirus, VIH.
• Activación macrófagos
– Interferon se ha usado en e.j. lepra lepromatosa,
leishmaniasis, toxoplasmosis.
• Anti-tumoral
– E.j. melanoma, Sarcoma de Kaposi,…
• Esclerosis múltiple
– Interferon-beta
EFECTOS SECUNDARIOS
S. GRIPAL
• Fiebre
• Malestar
• Cansancio
• Dolores
musculares
MÉDULA ÓSEA
• Granulocitopenia
• Trombocitopenia
NEUROTOXICIDAD
Path of Drug Discovery
Flint. Principles of Virology. 2009