Download Antivirales 2008

CEFA 2008
Dra. Soledad Mateos
CONCEPTOS GENERALES - Antivirales
 Campo de investigación relativamente reciente
 Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas,
macromoléculas y los organelos del huésped
 Toxicidad para la célula huésped.
 Los fármacos más eficaces inhiben alguna acción enzimática
 Virostáticos, se requiere la cooperación del sistema inmune.

Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estén en
fase de replicación.
CONCEPTOS GENERALES - Antivirales
 Las mutaciones puntuales en el ácido nucleico viral pueden
ocasionar resistencia fármaco.
 No se ha estandarizado los métodos para medir la sensibilidad in
vitro. Estudios basados en ensayos clínicos
La utilización óptima de los compuestos antivíricos requiere un
diagnóstico específico y oportuno
CLASIFICACIÓN
 MECANISMO DE ACCIÓN
fases de infección y replicación
inmunomoduladores y antiproliferativos
 PERFIL DE ACTIVIDAD
CLASIFICACIÓN
 análogos de los ácidos nucleicos
zidovudina, ganciclovir,
vidaravina, aciclovir
amantadina,
 bloqueo de la adhesión y penetración
oseltamivir
aciclovir
 inhibición de la síntesis de ADN
 inhibición de la síntesis proteica
foscarnet
interferones
 alteración de la fase de maduración proteica
Inhibidor de
proteasa
ANTIRRETROVIRALES
Inhibidores de la
transcriptasa innversa (ITI)
Inhibidores de la
proteasa (IP)
Análogos
Nucleosídicos (ITIN)
No nucleosídicos
(ITINN)
zidovudina
didanosina
zalcitabina
estavudina
lamivudina
nevirapina
delaviridina
efavirenz
DPC 083
saquinavir
ritonavir
indinavir
nelfinavir
amprenavir
lopinavir
tipranavir
Inhibidores
de fusión
enfuvirtide
ANTIRRETROVIRALES
Replicación del VIH.
Gp120
CD4
ENFUVIRTIDE
ITIAN
Inh Prot
ITI - análogos nucleósidos
Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC).
Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa
intracelulares.
MA: inhibidores competitivos de los nucleósidos
trifosforilados intracelulares.
Compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR
Actúan como terminadores, impiden la unión de nuevos nucleósidos.
Los ITRAN tienen 2000 veces más afinidad por la TR que por
la ADN polimerasas de los mamíferos.
Efectos adversos: hematológicos, intolerancia digestiva,
lipodistrofia.
IP: inhibidores de la proteasa
Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV).
Actividad frente a la aspartilo proteasa viral.
Estructura complementaria del sitio activo de la enzima,
inhibidor competitivo.
Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva,
intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular,
hiperlipidemia.
PAUTAS TERAPÉUTICAS
Cuadro 173-18. Valoración inicial del paciente con
infección por VIH
Historia clínica y exploración física
Bioquímica y hematología sistemática
Recuento de linfocitos T CD4+
Dos determinaciones plasmáticas de RNA del VIH
Prueba VDRL
Título de anticuerpos anti-Toxoplasma
Dermorreacción PPD
Miniexamen del Estado Mental
Serologías para las hepatitis A, B y C
Inmunización con polisacárido neumocócico; contra gripe si está
indicado
Inmunización contra hepatitis A y B si son seronegativos
Asesoramiento respecto a la evolución y la transmisión
Ayudar a contactar a otros posibles infectados
PAUTAS TERAPÉUTICAS
Principios de tratamiento de la infección por VIH
1. La replicación continuada del VIH conduce a una lesión del sistema inmunitario y a la progresión al SIDA.
2. Los valores plasmáticos de RNA del VIH indican la magnitud de la replicación del VIH y la tasa de destrucción de células T CD4+. Los
recuentos de linfocitos T CD4+ indican el grado de competencia del sistema inmunitario en ese momento.
3. La velocidad de progresión de la enfermedad es diferente en cada persona y las decisiones terapéuticas se deben individualizar
según los niveles plasmáticos de RNA del VIH y los recuentos de células T CD4+.
4. El objetivo del tratamiento es la supresión máxima de la replicación vírica; entre mayor sea la supresión, menos probabilidad de que
aparezcan cuasiespecies con resistencias farmacológicas.
5. Las estrategias terapéuticas más eficaces suponen el inicio simultáneo de combinaciones de antirretrovíricos eficaces con los que no
hayan sido tratados previamente y que no presenten interacciones con los antirretrovíricos que ya ha recibido el paciente.
6. Los antirretrovíricos empleados en regímenes combinados deben administrarse según la dosis y el calendario más óptimo.
7. La cantidad de fármacos disponible es limitada. Cualquier decisión sobre el tratamiento antirretrovírico repercute en las opciones
futuras para el paciente.
8. Las mujeres deben recibir el tratamiento antirretrovírico óptimo sin importar su estado de gestación.
9. Los mismos principios se aplican a niños y adultos. El tratamiento de los niños infectados por VIH supone una serie de
consideraciones farmacológicas, virológicas e inmunológicas exclusivas.
10. El cumplimiento por parte del paciente constituye un aspecto importante para asegurar el efecto máximo de un régimen
determinado. Los regímenes más simples son los más fáciles de cumplir por parte del enfermo.
Fuente: Modificado a partir de Principles of Therapy of HIV Infection, USPHS y la Fundación Henry J. Kaiser Family.
PAUTAS TERAPÉUTICAS
No son curativos, no erradican la infección.
Pueden disminuir la carga viral y retrasar
la depresión inmunológica
META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida.
Objetivos: reducción de la carga viral (< 20-50 copias/ml)
resconstitución del sistema inmune
adherencia al tratamiento
PAUTAS TERAPÉUTICAS
Indicaciones para el inicio del tratamiento antirretrovírico en los pacientes con
infección por VIH
I. Síndrome de infección aguda
II. Infección crónica
A. Enfermedad sintomática
B. Enfermedad Asintomáticaa
1. Recuento de células T CD4+ <350/ul o disminuyendo
2. RNA del VIH >50 000 copias/ml o aumentando
III. Profilaxis posterior a la exposición
a
Esta es el área de mayor controversia. Algunos expertos mundiales esperarían hasta que el recuento de células disminuyera hasta 200/ l, mientras que otros tratarían a todos los
pacientes sin importar el recuento de células T CD4+.
Fuente:Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. USPHS.
INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC
Diagnóstico de VIH
primoinfección
SI
NO
Valoración clínica
CD4 - carga viral
No síntomas
CD4>500
CV<5000
No tratar
Control
3-4 meses
Decisión individualizada
Tratar
2 ITRAN
+ 1 IP
Tratar
2 ITRAN
+ 1 IP
No tratar
Control
3-4 meses
MECANISMO DE RESISTENCIA
 Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo.
 TR no posee mecanismo de reparación.
 Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones.
Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes.
Presión selectiva frente a la exposición de fármacos.
Resistencia depende: alta tasa de replicación
alta carga viral
características del tratamiento
Determinación de la resistencia
Métodos genotípicos: secuenciación e hibridación del genoma
vírico para identificar mutaciones puntuales.
Rápidas, accesibles, más baratas.
No proporcionan información sobre el grado de resistencia.
Métodos fenotípicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares
brindan información cuantitativa.
Más lentos, y caros, requieren laboratorios especializados.
Indicaciones: infección primaria
primer fallo terapéutico
múltiples fallos terapéuticos
embarazo
2007
Familia Herpesviridae
Alfaherpesvirinae:
Herpes simplex tipo 1 y 2
Varicela zoster (VVZ)
Gammaherpesvirinae:
Betaherpesvirinae:
Epstein barr (EBV)
Citomegalovirus (CMV)
Herpes virus 8 (HV8)
Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)
Familia Herpesviridae
Genoma: ADN bicatenario
Cápside: icosaédrica
Tegumento
Envueltos
Caracteristica:infecciones persistentes
latentes.
Familia Herpesviridae
Ciclo de replicación
Ciclo de replicación
Aciclovir
Reactivación
Reactivación
Manifestaciones clínicas
Varicela (VZV)
Herpes Zoster (VZV)
Gingivoestomatitis (HSV)
Herpes Zoster (VZV)
Varicela (VZV)
Herpes labial (HSV 1)
Herpes Zoster (VZV)
Manifestaciones clínicas
Sarcoma de Kaposi
Antivirales frente a Herpes
Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
MA: bloque la síntesis de ADN viral
y replicación, compitiendo con
dGTP. Previamente deben ser
Fosforilados por la timidinquinasa
viral
Mecanismo de resistencia.
-Producción nula o parcial de la
timidinquinasa.
Aplicaciones terapéuticas.
- infecciones graves (i/v)
- infección primaria
- recurrencias
Ganciclovir: CMV
Uso clínico limitado por
su toxicidad.
Aplicaciones:
coriorretinitis por CMV
Infecciones sistémicas en
inmunodeprimidos
Antivirales frente a Herpes
Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del
aciclovirs
Aplicaciones terapéuticas.
- Herpes zoster
- recurrencia infecciones genitales
“LAS DIVINAS”
Magui
“LOS POPULARES”
VIRUS RESPIRATORIOS
Fármacos activos frente a Virus Influenza
Oseltsamivir
Amantadina
actividad antivírica limitada a los virus de
la gripe A, cuya replicación inhiben
interfiriendo con la pérdida de su envoltura
tras haberse producido la infección de la
célula
Fármacos activos frente a Virus Influenza
Oseltsamivir
La NA esencial para la liberación del virus de las células infectadas y
para su diseminación. La enzima escinde los residuos de ácido siálico
terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la
hemaglutinina vírica.
El oseltamivir inhibidor de la NA actúan mediante inhibición competitiva
y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la
gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas
de las células de los mamíferos.
VRS
Fármacos activos a frente a V.R.S
Palivisumab
Replicación VHB
1
4
+ _
_
+
TR
Intermediario ARN-ADN
LAMIVUDINA
3
ARN pregenómico
ARNm
ADNccc
2
Fármacos activos frente a Virus Hepatitis
Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN)
1año: reduce progresión
fibrosis y niveles de
transaminasas
Virus Hepatitis C:
Interferón : bloqueo de la síntesis
proteica.
Ribavirina: análogo nucleósido purínico.
GRACIAS