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FARMACOS
ANTIVIRALES
INTRODUCCION

Los virus son parásitos intracelulares.

Están constituidos por DNA o RNA de una sola o doble hebra envueltas
por una cubierta proteica llamada cápside.

Algunos poseen una cubierta lipídica que, en forma similar a la cápside,
puede contener glicoproteínas antigénicas.

La mayoría de los virus contienen enzimas, esenciales para su
replicación o codifican éstas y usan la maquinaria del huésped para su
síntesis.

Los agentes antivirales efectivos actúan:

inhibiendo eventos replicativos propios del virus, o

inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos o proteínas en forma
preferente sobre las de la célula huésped, o.

afectando moléculas de la célula huésped esenciales para la replicación
viral (terapias de corta duración).

Aunque muchos compuestos exhiben actividad antiviral in vitro, la
mayoría afecta alguna función de la célula huésped y producen
toxicidades inaceptables.
Los antivirales efectivos generalmente tienen un espectro de acción
reducido y su sitio de acción es una proteína viral específica  implicadas
en la síntesis de ácidos nucleicos virales (polimerasa o transcriptasa) o en
el procesamiento de proteínas del virus (proteasa).

La mutación de sólo un nucleótido produce sustituciones de aminoacidos
críticos en una proteína diana  resistencia.

Los antivirales en uso inhiben la replicación activa, por lo que la
replicación continúa una vez que cesa su administración  esencial la
respuesta inmune para recuperarse de la infección.

Los fracasos clínicos de infecciones por virus sensibles pueden deberse a
inmunosupresión severa o a la emergencia de variantes resistentes.

La mayoría de los virus resistentes se aislan de pacientes
inmunodeprimidos con alta carga replicativa viral y que han tenido
tratamientos repetidos o prolongados (excepción: virus Influenza A).

Los antivirales en uso NO eliminan virus latentes (en etapa no replicativa),
aunque algunos antivirales son efectivos en suprimir en forma crónica la
reactivación de la enfermedad..

La eficacia clínica depende de las concentraciones inhibitorias
alcanzadas en el sitio de la infección, por ejemplo  los análogos de
nucleósidos deben entrar a la célula huésped y activarse por
fosforilación intracelular. Para ello es crítico contar con las
concentraciones necesarias de las enzimas que lo activan o de
concentraciones adecuadas de los nucleótidos celulares con los
cuales competirán  esto afecta el efecto antiviral en células de
distintos tipos y en diferente estado metabólico.

Los tests de sensibilidad in vitro no están estandarizados, excepto
para algunos virus (virus herpes simplex), y los resultados dependen
del sistema de ensayo, tipo de célula, inóculo viral, y el laboratorio
que lo realice  para la mayoría de los virus no existe relación clara
entre concentración activa antiviral con aquellas alcanzadas en
sangre u otros fluidos y la respuesta clínica.

REPLICACIÓN VIRAL







Absorción
Entrada y denudamiento
Síntesis de proteínas
regulatorias temprana
Síntesis de DNA o RNA
Síntesis de proteínas
estructurales
Ensamblaje
Liberación viral
Fármacos anti virus herpes: y
citomegalovirus:
Aciclovir IV, Oral, Tópico, Oftálmico
Cidofovir IV
Famciclovir Oral
Foscarnet IV, Oral
Fármacos anti influenza:
Amantadine Oral
Oseltamivir Oral
Rimantadine Oral
Zanamivir Inhalado
Fomivirsen Intravitreal
Fármacos anti hepatitis:
Ganciclovir IV, Oral, intravitreal
Adefovir Oral
Idoxuridina Oftálmico
Lamivudine Oral
Penciclovir IV
Ribavirina Oral
Trifluridina Oftálmico
Interferon alfa Pegilado SC
Valaciclovir Oral
Valganciclovir Oral
Fármacos anti VIH:
INTR
Fármacos anti virus sincicial:
INNTR
Ribavirin Inhalado
IP
Inhibidores entrada
Mecanismos Generales
Mecanismo
Principales Fármacos
Penetración y
denudamiento
Amantadina, Rimantadina
DNA polimerasas virales
Aciclovir, Foscarnet y Ganciclovir
RNA polimerasas virales
Foscarnet, Ribavirina
Transcriptasa Reversa
AZT, Didanosina, Zalcitabina,
Estavudina, Nevirapina
Aspartato Proteasa
Indinavir, Ritonavir, Saquinavir,
Nelfinavir
Neuramidasa Viral
Zanamivir, Oseltamivir
Herpes Simplex y V. Zoster
Las infecciones por virus herpes simplex tipo 1 (VHS-1) produce
enfermedades de la boca, cara, piel, esófago y cerebro.

El virus herpes simplex tipo 2 (VHS-2) generalmente produce infecciones
de los genitales, recto, piel, manos y meninges.


Ambos producen infecciones serias en neonatos.
La vidarabina (1977) fue el primer antiviral aprobado para uso por vía
sistémica en infecciones por VHS  inhibe DNA polimerasas virales en
mayor grado que las mamíferas.
Debido a su toxicidad, su uso estaba restringido a infecciones fatales por
VHS (encefalitis) y VZ (pacientes inmunodeprimidos).
El aciclovir (1982) constituyó el primer antiviral efectivo para el tratamiento
en pacientes ambulatorios de infecciones menos severas por VHS y VZ y 
inhibe DNA polimerasas virales pero no las mamíferas.
Herpes Simplex y V. Zoster

ACICLOVIR:


Derivado cíclico de guanosina
Mecanismo de acción
Inhibición síntesis DNA por dos vías:
- Aciclovir timidina quinasa viral 200 veces + afín por
aciclovir aciclo GMP en células infectadas  fosforilación por
quinasas celulares  aciclo GTP  potente inh. DNA polimerasa
viral pero no de la celular.
- Aciclo GTP  base anormal que se incorpora al DNA viral 
detención síntesis DNA viral.



Oral (15-20% biodisponibilidad) y E.V.
Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa
Reacciones adversas: trastornos GI, nefropatía cristalina
reversible
Mecanismo
Cont.

VALACICLOVIR:





PENCICLOVIR:


L-valil ester del aciclovir aum. biodisp. oral aciclovir 3-5x
Convertido rápidamente en aciclovir
Primer episodio herpes genital
Reduce la enfermedad por CMV en órganos trasplantados.
Análogo de guanosina de uso tópico al 1% (baja biod. oral)
FAMCICLOVIR:






Prodroga: diacetil ester de 6-desoxipenciclovir
Efecto primer paso: conversión a Penciclovir
No produce terminación de la cadena y menor afininidad DNA
polimerasa
Efecto menos potente pero más prolongado que aciclovir
70% biodisponibilidad y menos de 20% unión a proteínas
Efectos adversos: GI, toxicidad testicular
Cont.
TRIFLURIDINA:
 Tópica 1%, 1a elección queratoconjuntivitis
 Nucleósido de pirimidinas fluorinado que inhibe la síntesis de DNA
viral y en < grado la celular
 Infección en pctes resistentes a aciclovir
 HVS-1 y HVS-2, CMV, Vaccinia y algunos adenovirus

FOSCARNET (VHS y VZ resist. a aciclovir; CMV resist.
ganciclovir)
Inhibe DNA polimerasa VHS o TR del VIH  bloqueo no-competitivo
unión de pirofosfato  inhibe hidrólisis pirofosfato de deoxinucleótidos
trifosforados.
 Inhibe 100 veces más la DNA polimerasa de VHS que las mamíferas.
 Baja biodisponibilidad oral  ev.
 Depósito en huesos liberado lentamente.
 Nefrotoxicidad e hipocalcemia.
Cont.
SNC (cefalea ~ 25 % pctes, temblor, irritabilidad, convulsiones y
alucinaciones).
Aumento o disminución en Ca2+ y fosfato, hipomagnesemia, e hipokalemia
 Rash generalizado, fiebre, náuseas o emesis, anemia, leucopenia, tests de
función hepática anormales, cambios electrocardiográficos, tromboflebitis
asociada a infusión y ulceraciones genitales dolorosas.
 Tópico  irritación local y ulceración; oral  alteraciones GI.
 Altas concentraciones  mutagénicas y anormalidades esqueleto y dientes
en fetos animales. No se conoce su seguridad en el embarazo o en niños.
Cont.
Agente
Vía
Oral
Primer episodio herpes simple genital
Infección genital recurrente
Infección mucocutánea en inmunosuprimidos
Varicela y VZ
E.V.
Infección severa, encefalitis herpética, neonatal y
v. zoster en inmunosuprimidos
Aciclovir
Famciclovir
efecto + largo
que aciclovir
Indicación
Oral
Primer episodio herpes simple genital
Infección genital recurente
Supresión de herpes genital y VZ
> biodisp. que
aciclovir
Oral
Primer episodio herpes simple genital
Infección genital recurente
Supresión de herpes genital y VZ
Foscarnet
E.V.
Resistencia a aciclovir en HSV y VZV
Valaciclovir
CITOMEGALOVIRUS

GANCICLOVIR:






Análogo acíclo de guanosina
Idem aciclovir, pero fosforilación a ganciclo GMP catalizado
por quinasas virales y celularesganciclo GTP  inhib DNA
polimerasa viral
Oral, e.v., implante intraocular
Retinitis por CMV y profilaxis (oral)
Mielo supresión: neutropenia 20-40% de los pctes
VALGANCICLOVIR:


Ester monovalil que funciona como profármaco de
ganciclovir
Inducción y mantenimiento en renitinitis por CMV
Cont.

CIDOFOVIR:

Análogo nucleótido de citosina

Inhibe síntesis DNA viral por término de la elongación de la
cadena.
Quinasas celulares difosfato  inh. competitivo de dCTP y se
incorpora como base anormal al DNA viral.
Conc. inhib. DNA polimerasa viral son 1/8 a 1/600 la conc.
necesaria para inhibir polimerasa celular.





T1/2: 2.6 hora, metabolito difosfato incrementa biodisp.
intracel 17-65 horas
VHS y CMV, ev para inducción y mantenimiento
FOMIVIRSEN:

Oligonucleótido  unión a mRNA diana  inh. síntesis proteica
temprana  inh. replicación
Resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet
Intravitreal para retinitis por CMV en pctes. con HIV
Utilizado cuando hay intolerancia a otras drogas

Efectos adversos: iritis y vitreitis, aumento presión intraoc.



Virus de la Inmunodeficiencia Humana

El tropismo del VIH está controlado por la proteína de cubierta gp160.

El sitio diana de unión de gp160 es el receptor CD4 en linfocitos y macrófagos.

La entrada a la célula requiere también la unión a un co-receptor quemoquina
CCR5 o CXCR4.

La mayoría de los indiv. infectados tienen virus con tropismo por CCR5; el
CCR5 está presente en macrófagos.

Se cree que el virus CCR5 es el que produce la transmisión sexual y que este
co-receptor se expresa en las células inicialmente infectadas

Un cambio del uso por el virus del CCR5 por CXCR4 se asocia a progresión de
la enfermedad, e infección de linfocitos T.

El cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 pronostica pérdida acelerada de células
CD4+ helper T y el aumento de riesgo de inmunosupresión.

No se sabe si este cambio en co-receptor es la causa o el producto de la
progresión de la enfermedad.
La región gp41 de la cubierta controla la fusión de la capa de lípidos con
la de la célula huésped  entrada RNA al citoplasma  replicación a un
complejo RNA-DNA  DNA doble hebra por transcriptasa reversa (TR).
La TR tiende a producir errores y no tiene una función que asegure una
buena lectura  mutaciones frecuentes. El DNA viral es transportado al
núcleo donde se integra al cromosoma celular por la integrasa viral en un
lugar al azar.

Luego de la integración, el virus puede permanecer en estado latente y
replicarse cuando la célula se divide.

Las proteínas transmembranas y estructurales se ensamblan alrededor
del RNA y forman la nucleocápside; este provirus se ensambla cerca de la
membrana celular en lugares ricos en colesterol.

“Brotan” a través de la membrana celular; la TR se incorpora a esta
partícula y el virus “madura” a través de hidrólisis catalizadas por una
aspartil proteasa  forma madura infectante .

Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH-1 y VIH-2)
PUNTOS DE ATAQUE AL VIH:

FUSION

TRANSCRIPTASA REVERSA:

INTEGRASA S-1360 (en desarrollo)

ASPARTIL PROTEASA
MUY CAMBIANTE!
Es posible que en un día se produzcan todas las
mutaciones posibles de todos los nucleótidos
 3 genes mayores muy similares para ambos (Gag-Pol y Env)
aunque inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa reversa
no son activos frente a VIH-2
 Poliproteína Gag-Pol debe ser desdoblada por la proteasa,
sino son viriones inmaduros o no infectantes.
• Inhibidores de la Transcriptasa reversa:
INH. NUCLEOSÍDICOS (INTR):
(1987)
ZIDOVUDINA (AZT),
DIDANOSINA (ddA)
ESTAVUDINA (d4T)
ZALCITABINA (ddC)
LAMIVUDINA (3TC)
INH. NO NUCLEOSÍDICOS (INNTR):
(1998)
NEVIRAPINA (NVP)
EFAVIRENZ (EFV)
FOSCARNET
DELAVIRDINA (DLV)
• Inhibidores de la Proteasa de HIV (IP):
(1995)
SAQUINAVIR (SQV), RITONAVIR (RTV), INDINAVIR (IDV), NELFINAVIR (NFV),
AMPRENAVIR (APV), ATAZANAVIR (ATV), LOPINAVIR (LPV)
• Inhibidores de la entrada viral:
(2003)
INTR: MECANISMO DE ACCIÓN
Son fosforilados por enzimas del citoplasma de la
célula huésped a nucleósidos trifosforados  inhibición
competitiva de DNA polimerasa inversa.

Carecen del 3’-OH : se incorporan al ADN y “cortan” el
crecimiento de la cadena

Pueden entrar a la célula por difusión pasiva o por un
transportador de nucleobases (según el compuesto)


Activos contra VIH-1 y VIH-2
REACCIONES ADVERSAS INTR
ZIDOVUDINA (AZT):

Azidotimidina inhibe la TR por competencia entre los
nucleótidos

Terminación de la cadena en el DNA viral

Resistencia por mutación

Biodisponibilidad 60-65% V.O., biodisp.  con:
antimicóticos, cimetidina, dometacina, TMX-SMX;  con
rifampicina

Efectos adversos: Hematoxicidad, cefaleas, astenia,
mialgias, miopatías
Cont.
OTROS INTR:
Didanosina (DDI): pancreatitis y neuropatía
periférica
Zalcitabina (DDC): neuropatía periférica, distrés GI,
neutropenia
Estavudina (D4T): neuropatía periférica
Lamivudina (3TC): GI, cefalea
Tenofovir (TDF):
GI, renal
INNTR: MECANISMO DE ACCIÓN
Compuestos sintéticos de muy distinta estructura
química


No son fosforilados
Se unen a una región hidrófoba de la DNA polimerasa
inversa, distinta del sitio catalítico e inducen cambios
constitutivos en la misma


Sólo actúan frente a HIV-1
Son metabolizados por el CYP450 conllevando
interacciones medicamentosas


Generalmente penetran a la célula por difusión
Originan rápida resistencia por mutaciones,
especialmente en el codón 103 y también en el 181

REACCIONES ADVERSAS INNTR
NEVIRAPINA:
Rash, hepatotoxicidad
EFAVIRENZ:
SNC (vértigo, psicosis), rash,
hepatotoxicidad, dislipidemia,
potencialmente teratogénico
INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV
(resistencia de aparición lenta)
Diseñados a partir del conocimiento de la estructura tridimensional
de la enzima y sustrato y otros inhibidores


No interfieren con proteasas humanas
La afinidad de los inhibidores de proteasas de HIV es 1000 veces
superior para esta que para las proteasas del individuo


Inhibidores competitivos: unión reversible
Proteasa: desdobla la poliproteína GAG-POL del lado del N
terminal de residuos prolina
Enzimas: TR, PR, integrasa
GAG-POL
Proteínas estructurales: p17, p24, p9, p7

Concentraciones subóptimas favorecen la resistencia
Cont.
Resistencia:
mutación de Pol.
Reacciones adversas:
náuseas, vómitos, diarrea y
parestesia
Otras:
Indinavir:
Principal nefrolitiasis (hidratar).
Menor frec.  redistribución grasa, pérdida
cabello, piel seca, insomnio, cefalea
Nelfinavir:
Diabetes, intolerancia a la glucosa, 
colesterol y triglicéridos
Ritonavir:
 colesterol y triglicéridos
Amprenavir: Hiperglicemia, fatiga, cefalea
Lopinavir:
 colesterol y triglicéridos
Cont.
Interacciones
Todos los IP son sustratos e inhibidores de la isoforma
CYP3A4 de la enzima Citocromo P450  interacciones son
comunes.
Potencia de inhibición CYP3A4:
ritonavir >>(indinavir, amprenavir, nelfinavir) > saquinavir
ritonavir dosis bajas  efectos otros IP
 clearance de deriv. ergot, cisaprida, triazolam, midazolam.
Rifampicina  clearance IP
Ritonavir:
induce CYP 1A2, aumenta el efecto de
eritromicina, ketoconazol y rifampicina
INHIBIDORES ENTRADA VIH

Enfuvirtida
 Péptido sintético derivado de región transmembrana gp41 del VIH-1.
 No es activa contra VIH-2.
 Inhibe selectivamente fusión de la membrana celular inducida por el
VIH.
 Cara y se debe administrar 2 veces al día por vía sc., lo que limita su
uso  reservado a pacientes en que otras terapias han fracasado.
 Mecanismo de acción único  activa contra virus resistentes a otros
anti retrovirales.
 Resistencia por mutaciones específicas en el sitio gp41  resistencia
clínica requiere 2 o más cambios de aminoacidos en región gp41
 Reacción en sitio de inyección: dolor, eritema e induración; el 98% de
los pacientes desarrollan nódulos o quistes en el sitio de la inyección.
Su uso se ha asociado con un aumento de linfoadenopatías y neumonia
Tratamiento antiretroviral (TAR) en Chile
En pacientes con infección crónica VIH que presentan algunas de las
siguientes situaciones:

Antecedente de enfermedad oportunista de etapa C (excepto TBC)
 Recuento
CD4 < 200 céls/mm3; recuento CD4 entre 200-250 céls/mm3
con carga viral (CV) > 100.000 copias/mL; Candidiasis orofaríngea;
diarrea crónica; fiebre prolongada o baja de peso.
 La
TAR con 3 antivirales constituye el estándar de manejo para niños
y adultos infectados crónicamente con VIH.
matemáticos de la replicación del VIH sugieren que se
requiere un mínimo de 3 agentes para garantizar supresión a largo
plazo de la replicación del VIH sin resistencia.
 Modelos
 Las
combinaciones con la que existe mayor experiencia clínica son:

2 INTR + 1 INNTR

2 INTR + 1 IP reforzado (adición Ritonavir dosis baja para  Cp)

3 INTR

1 INTR + 1 INNTR + 1 IP (niños)
TAR:
Esquema de 1a línea 
2 INTR + 1 INNTR
2 INTR + 1 IP reforzado
Por razones de potencia equivalente, simplicidad de adm., y menor
incidencia de reacciones adversas de largo plazo:

Zidovudina / Lamivudina coformulados + Efavirenz
Si hay contraindicación para AZT (anemia, neutropenia,
quimioterapia  por tox. hematológica AZT )  reemplazar por
didanosina (ddI)

Si hay contraindicación para Efavirenz (patología psiquiátrica 
por tox. SNC; mujeres edad fértil  por potenciales efectos
teratogénicos)  reemplazar por Nevirapina

En
pacientes con Sarcoma de Kaposi agresivo se recomienda
Zidovudina + Lamivudina + coformulación Lopinavir/Ritonavir por
efecto específico de IP en la angiogénesis del Sarcoma de Kaposi
PROFILAXIS VIH
Contacto directo (sangre, semen y otras secreciones
sexuales)
Preservativos disminuyen marcadamente la probabilidad de
contraer VIH y hepatitis B
Transmisión Vertical
El VIH puede transmitirse desde la madre infectada al feto por la
placenta y al recién nacido a través de la leche materna  90 %
responsable de los casos de SIDA infantil


TAR a partir de la semana 24 de gestación con:
Zidovudina - Lamivudina - Nelfinavir
o
Zidovudina - Lamivudina - Saquinavir/Ritonavir
Cesárea electiva a las 38 semanas de gestación, antes de una
eventual rotura de membranas o del inicio de parto espontáneo.

Cont.

AZT e.v. continuo a la madre desde 4 h antes del parto o cesárea
hasta el alumbramiento o AZT - Lamivudina oral

AZT en jarabe o inyectable a partir 8-12 h y durante las primeras 6
semanas de vida en todos los RN

RN cuyas madres no recibieron TAR  AZT + Nevirapina

 transmisión vertical en un 80 %


Nevirapina: 1 dosis al inicio del parto y otra al neonato  transmisión
vertical en 50-87%
Suspensión completa lactancia materna
Fármacos anti influenza

AMANTADINA y RIMANTADINA:





ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR:





Bloquean denudamiento y ensamblaje virus influenza A
Uso profiláctico principalmente; eficacia: 50-90% (similar vacuna)
Disminuye los efectos de la gripe en 1-2 días
Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones, menos frec. con
rimantadina
Utilidad contra Influenza A y B resist. a amantadina
Inhib. neuraminidasas  agreg. viral en la superficie celular  disminuye
propagación virus dentro del tracto respiratorio.
Profilaxis y reducen síntomas de gripe en 2-3 días
Náuseas y vómitos (zanamivir inhalado), irritación naríz y garganta
RIBAVIRINA aerosol (Virus sincicial respiratorio, Infl A y B) :


Inhibe inosina 5 P deshidrogenasa e interfiete con síntesis de GTP.
Anemia por hemólisis extravascular, depresión de la médula ósea;
elevación de bilirrubina, fierro y ácido úrico. Terapia oral prolongada 
síntomas GI y del SNC
Fármacos anti hepatitis crónicas B y C

Adefovir (VHB)
 Deriv. difosfato inh. comp. de deoxiadenosina trifosfato inh. la
DNA polimerasa viral y transcriptasa reversa y tb. finaliza la
cadena de la síntesis de DNA viral
 Nefrotoxicidad y disfunción tubular (azotemia, hipofosfatemia,
acidosis, glicosuria y proteinuria)  gral. reversible meses
después de discontinuado.

Ribavirina oral + Interferón  im o sc (VHC)

Lamivudina (VHB)
FIN