Download Regulación del metabolismo de Carbohidrato y Lípidos

Islotes del Pancreas Endocrino


GLUCAGÓN
INSULINA
SOMATOSTATINA

Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid
Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón
ALIMENTOS RICOS EN CARBOHIDRATOS
G
INTESTINO
ADIPOCITOS
G
G
GLP1
Insulina
Insulina
MUSCULO

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Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón
G
G
HÍGADO
Glucagón
Glucagón

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Expresión de GLUT en el organismo
GLUT
Células, Tejido, Órgano donde se expresa
GLUT1
Eritrocitos y células endoteliales de cerebro
GLUT2
Islotes -pancreáticos, hígado
membrana basolateral del enterocito
GLUT3
Cerebro, nervio
GLUT4
Tejido adiposo, músculo, corazón
regulable
GLUT5
Membrana luminal del enterocito, riñón
Transporta fructosa
GLUT8
testículos
GLUT9
Riñón, hígado
GLUT10
Hígado y pancreas
Otras características
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Glucemia : Concentración de glucosa en sangre
Durante las primeras 10 horas de ayuno la concentración de Glucosa en sangre
permanece bastante estable.
Normoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra
entre 80 mg / 100 ml y 110 mg / 100 ml ( 4.5 mM y 6.1 mM )
Hipoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por
debajo de 70 mg / 100 ml ( 3.8 mM )
Hiperglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra
por encima de 126 mg / 100 ml ( 7 mM )
Aumenta en Diabetes, Hipertiroidismo, Acromegalia, Tumores suprarenales ….
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Dr. Alfonso Martínez-Conde : Fotografía obtenida por Microscopía Confocal de Células
beta-pancreaticas conteniendo vesículas cargadas de Insulina ( rojo ). Los núcleos en
azul. Prohibida la reproducción sin permiso expreso del autor
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Control de secreción de Insulina en islotes por Glucosa
Un incremento
en) yla oxidada
concentración
intracelular de
La Glucosa es convertida
Piruvato
( glucolisis
en
Un en
incremento
en
la concentración
de Glucosa
sangre se
+en
ATP
hace
que
se
una
al
Canal
de
K
regulado
por
las mitocondrias
para
producir
que
sale
al citosol
+en
refleja
el un
citosol
deen las
células debeta
gracias al
El Cierre del
Canal
de KATP,
causa
cambio
el
potencial
membrana,
ATP, que pasa de la conformación Abierta a Cerrada.
transportador
desde -70 mV hasta -50 mV GLUT2
+
K
Ca++
+
Ca++Ca +
Ca++
DV
Glucose
GLUT2
+
K +
+ KATP
K
Glucose
secreción
Vesículas
de
INSULINA
ATP
e
Pir uvat
ATP
La apertura del Canal de Ca++ voltaje-dependiente hace que se produzca
una entrada masiva de Ca++ en el citosol. El Ca++ induce la secreción de
Insulina.
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Estímulo de la secreción
Insulina por G y GLP1.
de
EGF
EGFR
++
AC
RAS
SRC
SOS
Ca
G
++
Ca ++
Ca
++
Ca
DV
++
Ca
ATP
Glucose
ATP
Piruvate
++
Ca
ATP
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Regulación del Metabolismo de
Glúcidos en Hígado
G
Hígado
G
G1P
G6P
( G )n
( G )n+1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
GA 3 P
DHA P
Malato
1,3 BPG
PEP
3 PG
El Glucagón causa el restablecimiento
de los niveles de G en sangre.
OAA
Malato
2 PG
OAA
PEP
LAC
Pyr
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El Glucagón en hígado. Regulación del enzima bifuncional
Gluconeogenesis
Fr 6 P
P
Fr 6 P
+
PKA
Fosfofructokinasa
Fr 2,6 BPasa
Fosfofructokinasa
+
-
-
-
Fr 2,6 BPasa
+
+
Fr 2,6 BP
Fr 1,6 BP
Glucolisis
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Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes
La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE,
LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y
M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2
La isoforma L :
Es activada por Fr 1,6 BP
PEP
Piruvato
Es inhibida por ATP
Es inhibida por fosforilación por PKA
homotetrámero
PKA
Homotetrámero
forma inactiva
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ADENILATO CICLASA
HORMONA
Algunos de los efectos biológicos
del Sistema de la Adenilato Ciclasa
son
promovidos
mediante
la
regulación génica de una serie de
genes que responden al cAMP.
RECEPTOR
GPCR
PKA
PKA
CREB
DNA
CRE
gen
núcleo
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Aunque se desconocen los mecanismos con precisión, se sabe que con bajos niveles
de glucosa el glucagón y los glucocorticoides sinergísticamente causan un incremento
en los niveles transcripcionales de los enzimas de la gluconeogénesis.
El factor de transcripción CREB es fosforilado por PKA y participa en el proceso de
regulación transcripcional.
Tomado de http://www.fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/investigator/pgq1
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G
Hígado
G
G1P
G6P
( G )n
( G )n+1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
GA 3 P
DHA P
Malato
1,3 BPG
PEP
3 PG
El Glucagón causa el restablecimiento
de los niveles de G en sangre.
OAA
Pyr
Malato
2 PG
OAA
PEP
LAC
Pyr
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La Insulina en hígado
La Insulina actúa sobre su receptor RTK causando diferentes respuestas. Algunas de
ellas afectan a la síntesis de proteínas totales mediante la regulación de la traducción a
través de mTOR. Allí el efecto del glucagón es contrario también al de la insulina.
IRS1 es fosforilada por el Receptor de Insulina
IRS1 activo servirá como muelle de anclaje de otras proteinas Tyr-Kinasas
IR
IR
INSULINA
P
P
P
PP P P
P
IRS1
Via PI3K/PKB/Akt
IRS1
mTOR
PI3K
S6K1
4EBP1
Traducción
eIF4E
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Regulación génica por una combinación de dieta rica en carbohidrátos + insulina
Incremento de los niveles transcripcionales de :
Glucokinasa (GK)
Fosfofructokinasa
L-piruvato kinasa (L-PK)
Acetil-coA carboxilasa (ACC)
Acido Graso Sintasa ( FAS).
Descenso de los niveles transcripcionales de :
Fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK)
Glucosa-6 Fosfatasa ( G6Pasa)
Regulación del Metabolismo de
Glúcidos en Músculo y Tejido
Adiposo
La Insulina promueve la translocación de transportadores de glucosa GLUT4 desde las
vesículas citoplasmáticas hasta la membrana plasmática facilitando la entrada masiva
de glucosa cuando hay hiperglucemia.
GLUT4
Fusión de las vesículas
Receptor de
Insulina
Vesícula de
adipocito
cargada de
GLUT4
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Consideremos el caso del músculo : Su función NO es regular los niveles de glucosa en
sangre. Cuando es estimulado por una hormona como la adrenalina, la respuesta que
se produce mediante los receptores beta-adrenérgicos.
PKA
Fr 6 P
P
Fr 6 P
Fosfofructokinasa
+
Fr 2,6 BPasa
-
Fosfofructokinasa
Fr 2,6 BPasa
-
+
+
+
Fr 2,6 BP
Fr 1,6 BP
Glucolisis
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Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes
La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE,
LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y
M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2
Las isoformas M :
M1 es un enzima constitutivamente activo, no sujeto a control alostérico
NO Es inhibida por fosforilación por PKA
PEP
Piruvato
M2 Es activada por Fr 1,6 BP
NO Es inhibida por fosforilación por PKA
Monómero inactivo
Homotetrámero
forma activa
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G
Músculo
G
G1P
G6P
( G )n
( G )n+1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
GA 3 P
DHA P
Pyr
1,3 BPG
3 PG
La adrenalina en Músculo regula
la glicolosis activándola
2 PG
PEP
LAC
Pyr
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Regulación del Metabolismo de
Lípidos
G
Hígado
G
G1P
G6P
( G )n
( G )n+1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
Pyr
2C + ATP
PEP
LAC
Pyr
ACC
FAS
2C + ATP
Malonil-CoA
Palmitato
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Pyr
ACC
FAS
Malonil-CoA
2C + ATP
2C + ATP
+
Palmitato
+
INSULINA A NIVEL GÉNICO
INSULINA A NIVEL GÉNICO
En hígado el glucagón, y en tejido adiposo la adrenalina, van a inhibir la síntesis de
ácidos grasos mediante la regulación de la ACC por fosforilación.
PKA
P
P
P
ACC inactiva
Citrato
P
ACC totalmente activa
P
P
P
Palmitoil-CoA
ACC parcialmente activa
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En tejido adiposo la HSL ( homone sensitive lipase ) es regulada por fosforilación. La
adrenalina mediante los receptores beta adrenérgicos promueve su activación. Ello
permite la liberación de FFA a la sangre.
FFA
FFA
DAG
TAG
HSL
FFA
MAG
Glicerol
PKA
P
HSL
inactiva
HSL
activa
Superfamilia de proteínas G triméricas,
genes y subunidades proteicas
genes de la subunidad alfa
GEN GNAS1
Gen de la subunidad a estimuladora ( Gas). Asociado a AC.
Este gen se expresa monoalelicamente En varios tejidos ( hipófisis, tiroides y
Ovario ). El alelo expresado es normalmente el de origen materno.
Se conocen cuatro isoformascausadas por splicing alternativo: Isoformas a, b, c y d
GEN GNAI
Se conocen tres genes con los nombres de :
Gi1, Gi2 y Gi3 alfa respectivamente. Gen de la subunidad a inhibidora ( Gai).
Asociado a AC.
También las subunidades bg con el canal de K+ ( receptor muscarínico). .
GEN GNAO
Go está asociada a la PLC beta
GEN GNAQ
Gqa está asociada a la PLC beta
Genes de la subunidad gamma
Genes de la subunidad beta
GEN GNB1
GEN GNB2
GEN GNB3
GEN GNB4
GEN GNB5
GEN GNG1/T1
GEN GNG2
GEN GNG3
GEN GNG4
GEN GNG5
GEN GNG7
GEN GNG8/9/T2/T8
GEN GNG10
GEN GNG11
GEN GNG12
GEN GNG13
GEN GNGT1
Transducina de bastones retinianos
GEN GNGT2
Transducina de conos retinianos
GEN GNAL
G(olf), de receprores de tipo olfatorio
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