Download EFFECT OF NUTRIENTS ON THE GENE EXPRESSION: Nutri

Una introducción a
Efecto de nutrientes en la expresión de
genes:
Nutri-genoma.
Por:
Mayank Tandon1, R. A. Siddique1 y S. N. Rai2
1 Estudiante de Ph.D. 2 Principal Científico
Instituto Nacional de Investigación Dairy,
Karnal, Haryana, INDIA
E-mail: [email protected]
• La expresión genética en respuesta a los cambios en el status
nutricional es una de los eventos bien establecidos en
Procariotes.
• Organismos unicelulares son capaces de ajustar su capacidad
metabólica en respuesta a la variación en el abastecimiento de
nutrientes en el medio de cultivo, v.gr. Los organismos
unicelulares son capaces de ajustar su capacidad metabólica
en respuesta a la variación en el suministro de nutrientes en el
medio de cultivo, por ejemplo, regulación dependiente de
nutrientes de los operones lactosa, histidina y triptófano por sus
respectivos sustratos ha sido bien caracterizado en las
bacterias.
• En organismo multicelular, el control de la expresión génica
difiere en muchos aspectos de esa forma de operar en el
organismo unicelular, y comprende complejas interacciones
hormonales, neuronales y factores nutricionales.
• Aunque no está ampliamente aceptado, los
nutrientes tienen un rol importante en control de
la expresión de los genes en los mamíferos.
• La respuesta a un estado de nutrientes en
muchos casos parece ser específico para cada
genotipo y el deterioro específico de nutrientes
resulta en la diferente expresión de genes
dependiendo de cada genotipo.
NUTRICIÓN Y REGULACIÓN GENÉTICA
• La era genómica de la nutrición está sobre
nosotros: el genoma humano y genomas de
varios vegetales se han caracterizado, y los
alimentos genéticamente modificados están
ahora disponible en abundancia.
• Nuevas tecnologías genómicas han hecho
posible la investigación de la modulación
nutricional del camino causal de la
carcinogéneiss con nutrientes, micronutrientes
y fitoquímicos.
•
Estudio de carcinogénesis modulada por
nutrientes, involucra:
a) efecto de nutrientes sobre daño al DNA y
mecanismos de reparación
b) metilación del DNA, la cual influencia la
expresión de genes y los fenotipos celulares,
c) el rearreglo de antioxidantes y el estress
oxidativo, receptores blanco y caminos de señales
de transducción,
d) controles del ciclo celular y puntos de chequeo,
apoptosis y procesos antiangiogénicos, etc.
Efecto de CARBOHIDRATOS sobre la expresión
de genes
• Alimentando con dietas con elevada energía a ratas,
da lugar a desarrollo precoz de obesidad y sìndrome
metabólico, aparentemente a través de incapacidad
para enfrentar el exceso de energía.
• Obesidad está asociada con disminución en niveles
de RNA m por los neuropéptidos oxigénicos, NPY
(neuropeptidos Y), Ag RP (Péptido relacionado
Agouti) etc.
• El efecto de hiperglucemia sobre la expresión del gen
del angiotensinógeno hepático (AGT) se encontró que
la hiperglucemia activó la expresión del gen AGT en el
hígado incrementándola aproximadamente tres veces.
• Glucosa, el monosacárido más abundante en la
naturaleza, ofrece un muy buen ejemplo de cómo
los organismos han desarrollado mecanismos de
regulación para hacer frente a un nivel fluctuante
de suministro de nutrientes.
• En los mamíferos la respuesta a la glucosa de la
dieta es complejo, ya que combina los efectos
relacionados con el metabolismo de la glucosa en
sí y los efectos secundarios de las modificaciones
hormonales dependientes de glucosa,
principalmente la estimulación de la secreción de
insulina del páncreas y la inhibición de la
secreción de glucagón.
En las células pancreáticas, la glucosa es el
principal estímulo fisiológico para la regulación de
la síntesis y secreción de insulina.
• En el hígado, la glucosa, en presencia de insulina,
induce la expresión de genes que codifican los
transportadores de glucosa y enzimas glicolíticas
y lipogénicas, por ejemplo L-tipo de piruvato
quinasa (PK-L), la acetil-CoA carboxilasa (ACC), y
la sintetasa de ácidos grasos, y reprime los genes
de la vía de la gluconeogénesis, tales como el gen
de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
Aunque la insulina y el glucagón se conocieron
como críticos en la regulación de la expresión
génica, sólo recientemente se sabe que la glucosa
también ha demostrado que juega un papel clave
en la regulación transcripcional.
Regulación en la expresión genética por
GRASA dietética
• Además de su papel como fuente de energía y sus
efectos sobre la composición grasa de la membrana,
grasas en la dieta tiene efectos profundos en la
expresión de genes, dando lugar a cambios en el
metabolismo, el crecimiento y la diferenciación celular.
Los efectos de la grasa de la dieta sobre la expresión
génica reflejan una respuesta adaptativa a los
cambios en la cantidad y el tipo de grasa ingerida.
En los mamíferos, los factores de transcripción
regulados por los ácidos grasos, incluyendo
receptores activados por el proliferador de
peroxisomas( PPARα-β, γ γ), HNF4α NFkB, y
SREBP1c.
• Esos factores están regulados por
(a) la unión directa de ácidos grasos, acetil
coenzima A grasa, o ácidos grasos oxidados
(b) la regulación de oxidación de ácidos grasos
por receptores de superficie celular ligados a
proteínas G y la activación de cascadas de
señalizaciones enfocados en el núcleo
(c) regulación de oxidación de ácidos grasos por
niveles de calcio intracelular, lo cual afecta las
cascadas de señalización celulkar enfocadas en el
núccleo.
• A nivel celular, la respuesta fisiológica a los ácidos
grasos, depnderá de:
(a) La cantidad, química y duración de la grasa ingerida,
(b) Metabolismo de ácidos grasos específico a las células
(rutas oxidativas, cinética y reactiones competitivas);
( c) abundancia celular de receptores específicos
nucleares y de membrana,
(d) Involucramiento de factores de transcripción
eswpecíficos en la expresión de genes.
• Estos mecanismnos están involucrados en el control
delmetabolimso lípido y carbohidrato, diferenciación
celular y crecimiento.
Rol de PUFA sobre la expresión génica
• Enzimas lipogénicas hepáticas disminuyeron como
resultado de una dieta conteniendo 60% de ácido
linoleico.
• Ácidos grasos estimularon la expresión de ácidos
grasos del adipocito ligados a proteína (AP2) RNAm
• En la línea celular de adipocitos 3T3 –L1, ácido
araquidónico (n-6) disminuyó la estabilidad SCD1
RNA m en una manera dependiente a la dosis (80%
represión máxima), como hace el ácido linoleico y los
ácidos eicosanoico.
Efecto de PROTEINAS sobre la expresión
génica
• Proteína es esencial para el crecimiento, para
desarrollar inmunidad, mantenimiento del
funcionamiento normal corporal y de la
estructura, además de la reproducción
• En muchos países desarrollados la deprivaciónj
proteica es aún un problema serio.
• La función de la proteína en el cuerpo no es
sólo al nivel macro, pero también funciona al
nivel génico.
• Varios genes responden a la cantidad de las
proteìnas de la dieta así como a la calidad de
las influencias de la expresión génica.
• Secreción de insulina se redujo en ratas, quienes
fueron alimentadas con baja cantidad de proteínas en
la dieta, debido a reducción en la masa de células ,
respuesta de remanentes de células  a nutrientes y
disminución de la actividad de la proteínkinasa (PKA).
• PKA está involucrado en potenciación de glucosa
inducida por la secreción de insulina por hormonas
gastrointestinales tales como GIP y GLP-1.
• Baja proteína en la dieta de ratas alteraron la mayoría
de la expresión de genes, los cuales son
responsables para las proteínas relacionadas a la
síntesis de proteínas y remodelaje celular.
• Secreción normal de insulina es influenciada
por el nivel de Proteínkinasa C(PKC), proteína
de los canales de K+,ión calcio (Ca 2+) y
PKA.
• Incremento de la razón ATP/ ADP alcanzado a
través del metabolismo de la glucosa, estrecha
el canal K+ ATP, dando lugar a despolarización
de células .
• La despolarización de células  abre el voltaje
dependiente de canales de Ca 2+, resultando
en el flujo de calcio, dando lugar a exocitosis de
gránulos insulina.
• Alimentándose con dieta baja en proteínas,
incrementa la expresión de PFK en los islotes
(telómeros M, P, L, y C) resulte en metabolismo
defectuoso de la glucosa; adicionalmente da
lugar a disminución de glucosa inducido por
secreción de insulina.
• Alimentando dieta baja en proteínas disminuye
el nivel de insulina; también actúa por un
movimiento intracelular del calcio disminuído.
Influencia de Aminoácidos
• El primer paso de la traducción de proteínas es la
formación del complejo de pre-inicio 43s que
contiene metionil ARNt, eIF2, GTP.
Esto es seguido por el asociación de metionilo
RNAt y eIF2 - GTP que se unen a la unidad
secundaria 40s ribosómica.
El GTP se hidroliza tardíamente en el proceso de
iniciación, y eIF2 se libera del ribosoma como un
complejo eIF2 – GTP inactivo.
• Formación de eIF2 – GTP es mediado por el
intercambio del nucleótido guaninay factor elF2B.
• El mecanismo para regular la actividad elF2B
puede estar al nivel de la proteína ribosomal S6 y
el factor 2 de elongación eucariótico (eEF-2) el
cual es fosforilado en respuesta a muchos
agentes, incluyendo factores de crecimiento y
proceso de iniciación de hormonas.
• Los aminoácidos regulan traducción d eproteínas
a través de la modulación de la actividad del
elF2B, fosforilización 4E/EP y proteína fosforilada
S6.
Efecto de MINERALES sobre la
expresión génica
• Como otros nutrientes, la mayoría de los
minerales están involucrados en algunas
expresiones génicas
Efecto del Zinc sobre la expresión génica.
• Zn es una elemento traza esencial con
funciones de cofactor en un gran número de
proteínas del metabolismo intermediario, rutas
de secreción de hormonas y mecanismo de
defensa.
• Deficiencia de uno o más minerales en la dieta
da lugar a funciones corporales dañadas.
• Diferencias geográficas (deficiencia o exceso)
en los niveles de minerales en suelos/plantas
(dieta) tienen efectos a nivel génico
• Deficiencia o exceso de metales pesados
como hierro, Iodo o selenio
Ejemplo: Anemia
Efecto de VITAMINAS sobre la
expresión genética
• Vitaminas son micronutrientes necesarios en muy
pequeña cantidad y están involucrados en la
expresión genética.
• Vit A está involucrada en la expresión génica de
PEPCK (Fosfo Enol Piruvato Quinasa), IGF (Factor
de crecimiento semejante a insulina).
• Biotina está involucrada en la síntesis de varias
proteínas esenciales (enzimas) al nivel genético.
• Vitamina C está involucrada en la expresión
genética hepática.
Vitamina A y PEPCK en la expresión
génica
• PEPCK es vitamina A dependiente de enzima.
• PEPCK está involucrado en la conversión de
oxaloacetato a fosfoenolpiruvato, uno de los
pasos importantes en gluconeogénesis.
• Deficiencia de vitamina A da lugar a cambios
en la estructura cromosómica de RARE (
elemento sensible al ácido retinoico), el cual da
lugar a cambios en co-regular ligandos y
actividad.
• La interacción entre el complejo de preiniciación y PEPCK-RARE, conduce a la RNA
polimerasa II asociado con el promotor de la
PEPCK reducida, finalmente todo resulta en
PEPCK insuficiente o sin PEPCK, conduce a
una mejora de la gluconeogénesis.
En los ratones, suficiente vitamina A y
expresión génica PEPCK se induce altamente
en estado de elevada de privación de
alimentos, cuando los niveles de glucosa en
sangre está reducidos.
• El rol que se ha revisado de varios nutrientes
sobre la expresión génica ocurre normalemente
en el cuerpo.
• Para cualquier tipo de estudio en el sistema
biológico no está completo hasta abarcar el
nivel génico.
• Para explotar el potencial génico, se necesita
muchos nutrientes que funcionen a nivel génico
Otros factores relacionados a Nutrigenoma:
• Nutrición y dieta
• Estilo de vida moderano (comida chatarra)
• Status nutricional (deficiencia o exceso)
• Conducta nutricional (preferencia o
rechazo de algunos alimentos)
• Conducta religiosa - nutricional
(Vegetariana, no vegetariana)
• Cambios demográficos nutricionales
• Deficiencias específicas por área
• Factores ambientales
(Tropical o Temperate)
• House hold Income (less or more expenditure on
Quality food)
Conclusión:
• Tecnología del genoma nutricional puede
integrarse con bases de datos de secuencias
genómicas, variabilidad genética entre
individuos y susceptibilidad a la enfermedad,
etc.
• Por este conocimiento podemos elucidar el rol
de nutrientes en hipertensión, cáncer,
enfermedades cardiovasculares y otras
enfermedades amenazantes para la vida.
Prospectos a futuro
• ¿Será posible a partir de la investigación del
nutrigenoma desarrollar productos alimenticios
que puedan prevenir o reducir el ataque e
impacto de enfermedades complejas como la
diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares
y algunas formas de cáncer?
• ¿Pueden confeccionarse productos alimenticios
para promover la salud y bienestar de grupos
en la población identificada basada en sus
genomas individuales?
GRACIAS