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Antibióticos Mecanismos de acción de antibióticos Inhibidores de pared celular Inhibidores de la membrana celular Inhibidores de síntesis proteica Síntesis de ácidos nucleicos Niveles de acción de antimicrobianos Inhibidores de la síntesis de pared Betalactámicos ◦ Penicilinas ◦ Cefalosporinas ◦ Carbapenemes ◦ Monobactams Glucopéptidos Bacitracinas Estreptograminas Betalactámicos Interfieren con la síntesis de peptidoglicanos (esenciales de la constitución de la pared) Los defectos de la pared celular llevan a la lisis bacteriana Actúan solamente frente a microorganismos que están en crecimiento activo Actividad antimicrobiana extensa según tamaño, carga e hidrofobicidad molecular Penicilinas Clasificación Penicilinas naturales Penicilinas resistente a penicilinasas Aminopenicilinas Ureidopenicilinas Penicilina G sódica Meticilina Ampicilina Mezlocilina Penicilina benzatínica Oxacilina Amoxicilina Piperacilina Fenoximetil penicilina Dicloxacilina Penicilinas Absorción Unión a proteína oral Vida media Modificación Via de con IR excresión Penicilina G 15-30% 45-55% 0.5 Renal SI Fenoximetil penicilina 60% 75-90% 0.5 Renal Mínima Ampicilina 30-50% 15-25% 0.7-1.4 Renal SI Amoxicilina 75-90% 20% 0.7-1.4 Renal Mínima 50% 1.0 Renal Biliar Mínima Piperacilina Niveles séricos de aminopenicilinas 12 10 u/ml 8 6 4 2 0 2 3 4 horas Amoxicilina Ampicilina 5 6 Niveles séricos de penicilina benzatínica (1.200.000 UI) 0,16 0,14 0,12 u/ml 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 0 1 7 14 días 21 30 Aminopenicilinas Ampicilina (IV y Oral) Ampicilin/sulbactam (Unasyna; IV) Amoxicilina (Oral) Amoxicilina/clavulanato Sulbactam y ac. clavulánico ↑ activ. ≠ productores B lactamasa Más activas contra enterococo que penicilina Espectro antimicrobiano extendido a bacilos Gram negativos (H. influenzae, M. catarralis) N. gonorrhoeae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella en la actualidad son Resistentes Usados en terapia de primera línea: otitis media aguda y sinusitis, ITU, infec. H. pylori, endocarditis, profilaxis. Inhibidores de beta-lactamasa Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam Escasa actividad antibacteriana intrínseca Inhiben las beta-lactamasas de origen plasmídico y sólo algunas de origen cromosómico Potencian la acción del betalactámico al que estan asociados Sulbactam y tazobactam no inducen producción de beta-lactamasa cromosómica Actividad antimicrobiana de Ampicilina y Ampicilina-Sulbactam frente a patógenos frecuentes Eficacia comparable Efectiva solo Ampicilina-sulbactam Ambos ineficaces Esterptococo grupo A Staphylococcus aureus MS Staphylococcus aureus MR Estreptococo grupo B H. influenzae (Blasa +) Staphylococcus coagulasa- S. pneumoniae N gonorrhoeae (Blasa +) negativo Enterococo Moraxella catarrhalis Pseudomonas spp Listeria monocytogenes Bacteroides fragilis Serratia spp Meningococo Shigella spp Enterobacter spp H. influenzae (Blasa -) Salmonella spp (algunas) Citrobacter spp N gonorrhoeae (Blasa -) Escherichia coli (algunas) Escherichia coli (algunas) Actividad antimicrobiana de Ampicilina y AmpicilinaSulbactam en algunos bacilos gramnegativos Bacteria Ampicilina Ampicilina-sulbactam (CIM 16 ug/ml) (CIM 16/8 ug/ml) Proteus mirabilis 90.7% 96.4% Klebsiella pneumoniae 10.1% 88.9% Escherichia coli 62.5% 79.8% Enterobacter cloacae 26.6% 54.0% Citrobacter freundii 36.1% 49.7% Serratia marcescens 16.5% 33.6% Pseudomona aeruginosa 1.4% 3.3% Acinetobacter 27.6% 97.4% Stenotrophomonas 9.6% 21.5% maltophila 49.7 Penicilinas antipseudomonales Ticarcilina, Piperacilina, Mezlocilina Piperacilina/tazobactam (B-lactamase inhibitor) Ticarcilina/clavulanato Activas contra: Pseud. aeruginosa, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia y B. fragilis Baja actividad: Gram positivos Frecuente asociado aminoglucósidos en trat. Infec. Pseudomonas Usos: IRB, ITU, Infec. postquirúrgicas,ginecológicas Reacciones adversas ► Reacción de hipersensibilidad (5%) ► Exantema (más común). 50% sin recurrencia ► Rash por Ampicilina en mononucleosis (50-100%) Reacciones adversas Anafilaxia ––1/10.000 pacientes Angioedema, rinitis, asma Mortalidad 1/50.000 Posible después de prueba cutánea negativa Recomendación: ◦ Desensibilización ◦ Evitar todo betalactámico Mecanismos de Resistencia ►B- lactamasa: hidroliza anillo beta lactámico H. influenzae (7-24%), M. catarralis (93100%) S. aureus ► Alteración de permeabilidad de pared celular bacteriana (P. aeruginosa) ►Alteración de afinidad PBP (S. pneumoniae, SAMR) ►Tolerancia (inactivación de autolisinas en Gram negativos) Cefalosporinas Bactericidas 1ra Generación ◦ Cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefadroxilo ◦ Cocos Gram Positivos (Estafilococos, Estreptococos) 2da Generación ◦ Cefaclor, cefuroxima, cefoxitina ◦ Gram Negativos y Anaerobios 3ra Generación ◦ Cefotaxima, ceftriaxona, cefixima ◦ Ceftazidima (antipseudomonal) ◦ Gram Negativos (Pseudomonas, Enterobacterias) 4ta Generación ◦ Cefepima, ◦ Cocos Gram positivos y Bacilos Gram Negativos (Pseudomonas) Cefalosporinas ► Betalactámico semisintético derivados de añadir cadena lateral química al ácido 7- aminocefalosporánico ► Más resistente a B-lactamasas ►Mecanismos de Resistencia: alteración PBP (gonococos, neumococos), betalactamasas (Gram negativos) y ↓permeabilidad (Gram -) Cefalosporinas- Reacciones adversas 3-7% sensibilidad cruzada alérgicos a PCN 0,01% hipersensibilidad en no alérgicos a PCN Complicaciones hematológicas Nefrotoxicidad de cefalotina Amplio espectro: infecciones oportunistas (candidiasis, colitis C. difficile) Cefalosporinas de primera generación Cefalotina (IV), Cefazolina (IV/IM), Cefalexina y Cefadroxilo (Oral) Espectro: mayoría cocos Gram +( Strep, S. aureus MS) , E. coli, Proteus, Klebsiella Uso: Infección por S. aureus, ITU extrahospitalarias, profilaxis quirúrgica Cefalosporinas de segunda generación Cefuroxima(IV ; Oral),Cefaclor(Oral),Cefoxitina (IV) Actividad ≠: H. influenzae, Sta y Strep., enterobacter, Neisseria, proteus, E. coli, Klebsiella, M. catarrhalis, anaerobes y B. fragilis No tan activo ≠ S. aureus como 1ra generación Cefuroxima: neumococo R intermedia Usos: ITR, ITU, piel y PB, Meningitis, inf. OA, infec. Mixtas y profilaxis Cefalosporinas de tercera generación Espectro: gram negativos > gram positivos Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima y Cepoperazona (IM/IV), Cefixima (VO) Muy útil en meningitis, infec.IH y neutropenia febril, neumonías HIC, infec. severas ambulatorias Ceftriaxona: neumo reistentes y multi-R seguida de Vancomicina Ceftazidima activa contra pseudomonas Cefalosporinas de cuarta generación Cefepima (IV/IM) Activa contra: Strep, Sta.aureus MS, Gram negativos aeróbicos( enterobacter, E. coli, klebsiella, proteus y pseudomonas) Atraviesan BHE y se eliminan por vía renal sin cambios Usos: Infecciones severas y nosocomiales, organismos resistentes. Carbapenems Bactericidas Amplio espectro ◦ ◦ ◦ ◦ Imipemen Cislatina Meropenem Ertapenem Doripenem Carbapenems Actividad antimicrobiana Aerobios gram-positivos ◦ Estreptococos grupo A, B, C y G ◦ Streptococcus pneumoniae ◦ Enterococcus faecalis penicilino-S (bacteriostático) ◦ Staphylococcus aureus y epidermidis MS ◦ Listeria monocytogenes Aerobios gram-negativos ◦ Enterobacterias ◦ Haemophilus influenzae ◦ Neisserias ◦ Pseudomonas - Acinetobacter Anaerobios Carbapenems Mecanismo de acción ◦ Unión a PBP de alto peso molecular ◦ Efecto post-antibiótico Mecanismo de resistencia ◦ Pérdida o ausencia de proteina de membrana ◦ B-lactamasa (S. maltophilia, B. Cepacia) ◦ Impermeabilidad (Imipemem) Efectos adversos ◦ ◦ ◦ ◦ Aumento de transaminasas x 2 - 3 (2 - 4%) Nefrotoxicidad (< con meropenem) Convulciones (1.5%) Asociado a fallo renal (< con meropenem) Hipersensibilidad, nauseas, vómitos Carbapenems Farmacocinética Inestable en la acidez gástrica Eliminación por filtración glomerular y secreción Cilastatin evita la destrucción de Imipenem en orina Penetra en LCR con meninges inflamadas (1 - 5 ug/ml) Pico sérico ◦ Imipenem (500 mg) ◦ Meropenem (500 mg) 33 ug/ml 30 ug/ml Vida media: 1 hora (se prolonga en insuficiencia renal) Monobactams Bactericidas Aztreonam Gram negativos resistentes Diarrea , alergias, anemia, eosinofilia, aumento GOT y GPT, alt. renales Monobactams Aztreonam (IM/IV) ► B-lactamasa Resistente ► Espectro reducido Bacterias Gram negativa aeróbicos productores de penicilinasa (H. influenzae, N. gonorrheae, E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas) Inefectivo: Gram positivos y anaerobios Mayor actividad anti-pseudomonal que ticarcilina/ clavulanato y que Piperacillin/tazobactam Menor actividad que carbapenemes Aztreonam Baja alergenicidad cruzada por bajo potencial inmunogénico Podría ser segura alternativa para alérgicos a penicilina Reacciones adversas ◦ Superinfección Gram positivos(20-30%) Vancomicina Mecanismo de acción Bactericida Inhibe la síntesis y ensamblaje de la pared bacteriana Unión a péptido precursor previniendo la unión al peptidoglicano Altera la permeabilidad de la membrana plasmática Inhibe selectivamente la síntesis de ARN Actividad solamente en bacterias multiplicándose Efecto pos-antibiótico de aproximadamente 2 horas Vancomicina Farmacodinamia Administración ◦ EV en 60 min ◦ VO Distribución ◦ No difunde a LCR en ausencia de meningitis ◦ Concentración adecuada en pleura, pericardio, líquido sinovial y ascítico, abscesos ◦ Bajos niveles en bilis Excreción ◦ Filtración glomerular ◦ Administrado por VO altas concentraciones en materia fecal Vancomicina Farmacocinética Vida media ◦ 6 - 8 horas ◦ Aproximadamente 9 días en anuria Valor séricos normales ◦ pico ◦ valle 30 - 40g/ml 5 - 10g/ml Requiere monitoreo de niveles séricos en situaciones especiales Vancomicina Efectos adversos Nefrotoxicidad (5%) ◦ 30% cuando se asocia con aminoglucósidos ◦ Relacionado con niveles séricos Ototoxicidad ◦ Relacionado con niveles séricos mayores de 80g/ml ◦ Mayor frecuencia cuando se asocia con aminoglucósidos Relacionados a la infusión ◦ Hipotensión (25%) ◦ Fiebre, escalofríos y flebitis ◦ Sindrome de cuello rojo por liberación de histamina Otros ◦ Leucopenia, trombocitopenia, exantema, anafilaxia Glucopéptidos Actividad antimicrobiana S. aureus y S. epidermidis La película de slime en cuerpos extraños puede relacionarse a tolerancia y fallo de tratamiento Aparición de cepas de S. aureus con resistencia intermedia S. pyogenes - S. grupo B Corynebacterium sp. S. pneumoniae Clostridium sp. Listeria monocytogenes Estreptococos microaerófilos y anaerobios Enterococos (aparición de cepas resistentes) Lactobacilos Glucopéptidos Dosis y vías de administración Dosis Intervalo Vía Vancomicina 30 - 60 mg/kg/d Max. 2 g/d 6 - 12 hs EV Teicoplanina 6 - 10 mg/kg/d Max. 800 mg/d 12 - 24 hs EV o IM Colitis asociada a C. difficile: Vancomicina 125 - 500 mg 4 cada 6 hs VO Bacitracina ►Polipéptido producido por Bacillus subtillis ►Inhibe regeneración de receptores fosfolípidos involucrados en síntesis peptidoglicano ►Activo contra gram positivos y negativos ►Uso tópico solamente (nefrotoxicidad) Efectos adversos: dermatitis contacto, anafilaxia ► Cobertura de heridas limpias quirúrgicas ► Combinations: Neosporin – neomycin, polymyxin B, bacitracin y Polysporin – polymyxin B, bacitracin
