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Genes y el ambiente como causales
de cáncer
Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D.
Conferencia del Tercer Premio Anual
Alan S. Rabson para Investigación
Intramuros
Instituto Nacional de Cáncer
9 de Enero del 2007
Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson
(Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein
(Anterior Director de INS)
Primero tiempos del Instituto Nacional de
Cáncer
Categorias de causales de cáncer
Ambiente
Genes
+
-
-
+
Espontáneo
Microbios – 1960s
Químicos – 1970s
Estilo de vida – 1980s
Síndromes hereditarios
Variantes de baja
penetrancia
Interacciones
Variación internacional de tasas de cáncer
Tipo de cancer
A/B
Tasas más altas
Tasa más bajas
Melanoma
Nasofaringe
Próstata
155
100
70
Australia
Hong Kong
E.U.A. (Negro)
Japón
R.U.
China
Hígado
Cervico – uterino
Estómago
50
28
22
China
Brasil
Japón
Canadá
Israel
Kuwait
Pulmón
Colon
19
19
E.U.A. (Negro)
E.U.A. (Blanco)
India
India
Vejiga
Páncreas
Ovario
Mama
16
11
8
7
Suiza
E.U.A. (Negro)
N.Z. (Maori)
Hawaii (Hawaiiano)
India
India
Kuwait
Israel (No Judíos
Leucemia
5
Canadá
India
Riesgos relativos
RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de
migración
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
E // 4E
E // 4E
E // 4E
E // 4E
rural - E urbana - rural - E urbana <8 años
E <8
8+ años
E 8+
en O
años en
en O
años en
O
O
Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819-27
B // 4E
B//1-2 O
B//3-4 O
Estimado anual de aumento de
porcentaje de incidencia de cáncer
SEER 1992-2001
HB MB HN MN
Hígado
3.9 5.0 4.8 2.2
Melanoma 3.2 3.2 2.2 -3.4
Tiroides
2.8 4.8 0.8 3.8
Riñón
1.4 1.4 1.9 2.8
Testis
1.3
6.4
LNH
-0.5 0.8 -1.5 2.9
Esófago
1.9 -0.2 -5.8 -4.1
Cáncer
esofágico,Cancer,
1973 – 1998
(Hombres)
Esophageal
1973-1998
(Males)
Tasa
Ratepor
per100,000
100,000
Carcinoma de células
escamosas
Squamous Cell Carcinoma
Black Males
10
Carcinoma de células
escamosas
Hombres negros
Squamous Cell Carcinoma
White Males
Adenocarcinoma
Hombres blancos
Hombres blancos
Adenocarcinoma
White Males
1
Adenocarcinoma
Black Males
0.1
73-74
78-80
84-86
90-92
Year
Año of
de Diagnosis
diagnóstico
96-98
Adenocarcinoma
Hombres negros
Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970)
Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, 1950-69
Muelle en 1943
Trabajando bajo una nube de asbesto
Fundición de cobre, Montana
Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970)
Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, 1950-69
Como
disfrutar
del
tabaco
sin
fumar
Pulmón (Femeninos)
Mortalidad por cáncer, 1923-1975 por
condado
Relación con la tasa nacional
Contaminación ambiental dentro
de vivienda en China
Las causas del cáncer
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tabaco
Alcohol
Nutrición, incluyendo balance de energía
Infección e inflamación
Peligros ocupacionales
Contaminación ambiental
Medicamentos, incluyendo hormonas
Radiación ionizante y ultravioleta
Susceptibilidad genética
+++++
++?
+++?
++?
+?
+?
+?
+?
++???
Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo
modificables.
Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma
Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3
Niño con aniridia congénita
Cerebro (12%)
Mama (25%)
Sarcoma de tejido
blando (12%)
Síndrome Li-Fraumeni
Carcinoma
adrenocortical
(1%)
_________________________________
• Herencia dominante
Leucemia
(en médula
ósea)(6%)
• Variedad notable de tumores de
ataque temprano
• Predisposición a tumores secundarios
• Mutaciones en línea germinal p53
Genes supresores de tumores familiares clonados
Retinoblastoma
Tumor de Wilms
Síndrome Li-Fraumeni
Neurofibromatosis 1
Neurofibromatosis 2
Síndrome von Hippel-Lindau
Melanoma familiar 1
Cáncer de mama familiar 1
Cáncewr de mama familiar 2
Síndrome de nevo basocelular
RB1
WT1
p53
NF1
NF2
VHL
p16
BRCA1
BRCA2
PTC
13q14
11p13
17p13
17q11
22q12
3p25
9p21
17q21
13q12
9q22
1986
1990
1990
1990
1993
1993
1994
1994
1995
1996
% de incidencia acumulada
Incidencia acumulada de cáncer secundario
después de retinoblastoma hereditario
40
30
20
10
0
0
10
20
30
Sobrevida (años)
Radioterapia
No radioterapia
40
50
Genes de susceptibilidad (modificadores)*
Función
Ejemplos
Conducta
OPRMI, LEP
Metabolismo
ALDH2, NAT2, MTHFR
Hormonas
COMT, SRD5A2
Factores de crecimiento IGF1, GMCSF
Ciclo celular
CHEK2
Reparación de DNA
XRCC1, XRCC3
Apoptosis
FAS, CASP8
Telomerasa
TERT, DKC1
Angiogénesis
VEGF, CD14
Regulación inmune
CCR5, TNF, IL8
*Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden
inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante.
Moviéndonos hacia estudios en gran escala:
Consorcio internacional
• Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente
utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con
colecciones de bioespecímenes.
• Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que
maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes.
• Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos
positivos y negativos de grupos de datos independientes.
• Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder
estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes
e interacciones.
InterLymph (18,000 Casos)
Consorcio internacional de epidemiología del linfoma
Centros participantes
Variante IL1B-511
Variante TNF G-308A
Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38
Consorcio de cohortes del INC
Explotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer
Estrategia general para cáncer de próstata y mama
Estudios de asociación de genoma
Estudio inicial
1150 casos/1150 controles
540,000 Tag SNP
Estudio de seguimiento #1
3500 casos/3500 controles
~28,000 SNP
Estudio de seguimiento #2
3500 casos/3500 controles
Al menos 1,500
SNP
Mapeo fino
30 ±20
loci
Epidemiología durante la revolución molecular
• Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes
genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer.
•Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para
intervenciones.
• Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala,
incluyendo iniciativas asociadas.
• Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar
descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública.
Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006
Robert Warwick Miller, M.D.
1921 – 2006