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ciencia
Lucía Fernández-Novoa. Departamento de Genómica Médica. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.
“Parkinson’s disease is a pain
As my flexibility is on the wane
Beause of a dopamine drain
In the chemistry of my brain”
Anonymous
A
unque el movimiento humano en particular,
constituya para nosotros algo trivial y familiar,
resulta interesante y maravilloso darnos cuenta
de que cualquier movimiento, hasta el más simple, requiere la puesta en marcha de determinados mecanismos fisiológicos que lo explican y
que lo hacen posible. Cuando estos mecanismos
se alteran, también lo harán aquellos movimientos que de ellos dependan, y por lo tanto se producirá un trastorno del movimiento. La vida de
cualquier ser humano está estrechamente ligada al movimiento; sólo imaginarnos lo que sería
una vida sin movimiento hace posible que pongamos todo nuestro ímpetu en conocer mejor
aquellas patologías que cursan con alteraciones
de la capacidad de movernos.
El movimiento en el hombre se produce por
el funcionamiento del sistema motor, que es el
que nos dota de la capacidad de movimiento.
Los trastornos del movimiento se producen por
la disfunción de la actividad motora en el sistema nervioso y se caracterizan por la alteración
en la forma y la velocidad de los movimientos
corporales. Los componentes principales del
sistema motor que están implicados en la producción de movimientos voluntarios son: la vía
piramidal, los ganglios basales y el cerebelo. El
sistema piramidal regula la motilidad muscular,
y además tiene el control y la regulación del
tono y de los reflejos. En las lesiones de la vía
piramidal se produce debilidad muscular o parálisis completa del movimiento voluntario
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9
Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson
“Los trastornos del movimiento
se producen por la disfunción de la
actividad motora en el sistema nervioso
y se caracterizan por la alteración
en la forma y la velocidad de los
movimientos corporales”
Fig. 1. 
Ganglios de la base y
estructuras anexas
predominantemente distal, y a menudo, espasticidad. La sintomatología dependerá de si la
lesión se produce a nivel de la primera neurona,
que se caracteriza por parálisis con hipertonía e
hiperreflexia, con aparición de reflejos patológicos; o de la segunda neurona o motoneurona,
que da lugar a una parálisis que se acompaña
de hipotonía e hiporreflexia, además de atrofia muscular. La función del cerebelo consiste
en seleccionar y procesar las señales necesarias
para mantener el equilibrio y la postura y llevar
a cabo movimientos coordinados. El cerebelo
recibe continuamente señales de los músculos y
de las articulaciones, así como de la corteza cerebral, para realizar movimientos controlados.
Esta estructura es capaz de almacenar secuencias
de instrucciones frecuentemente utilizadas y de
movimientos finos que se repiten y contribuyen
a la automatización del movimiento. Cuando la
lesión afecta al cerebelo, se producen desórdenes relacionados con la ejecución de movimientos precisos, mantenimiento del equilibrio y la
postura y aprendizaje motor. Los ganglios de la
base contribuyen al procesamiento de la información relacionada con la motricidad, la ejecución deliberada de actividades, las relaciones
sociales y la motivación. Están integrados por el
estriado (núcleo caudado + putamen), el globo
pálido y el núcleo subtalámico. Funcionalmente
forma parte de ellos la sustancia negra (Fig.1).
La alteración de los ganglios basales se caracteri-
za por movimientos involuntarios (discinesias),
que causan un aumento del movimiento (hipercinesia) o una disminución del mismo (hipocinesia), pobreza y lentitud en los movimientos y
cambios del tono muscular y la postura.
Los trastornos del movimiento son un grupo de
patologías, muchas de ellas hereditarias, que
están determinadas por movimientos anormales, y son un signo clínico para el que existen
muchas causas. El diagnóstico diferencial en
estas patologías es dificultoso y puede llevar a
errores. Para evitarlos lo primero es definir la
clase de trastorno, mediante la observación de
los síntomas y signos. En la figura 2 se representan los principales síntomas asociados a los
trastornos del movimiento, los cuales pasamos
a definir.
Ataxia. Es la falta de coordinación muscular cuando se realizan movimientos voluntarios, como caminar. Esto ocasiona un
movimiento espasmódico, inestable y de
vaivén. Esta descoordinación puede afectar
a los dedos y manos, a los brazos y piernas,
al habla, a los movimientos oculares, y al
mecanismo de deglución, etc.
S. Parkinsonianos.
Acinesia. Disminución o pérdida del inicio
del movimiento muscular voluntario. Se caracteriza por la dificultad para realizar movimientos sencillos y habituales. Produce
una expresión facial de máscara, ausencia
de balanceo de los brazos, un inicio lento
de la actividad motora y un habla monótona y suave. La acinesia puede afectar a ojos,
cabeza, un miembro o a todo el cuerpo.
Rigidez. Es la resistencia al movimiento. Un
principio básico del movimiento corporal
es el de que todos los músculos tienen un
músculo opuesto. El movimiento es posible
no sólo porque un músculo se torna más
activo, sino porque el músculo opuesto se
relaja. La rigidez consiste en una contractura permanente de la masa muscular, que se
traduce por una dificultad para la movilización pasiva de las articulaciones. Los músculos permanecen constantemente tensos
o contraídos por lo que la persona siente
dolor o se siente inflexible o débil.
Temblor. Se trata habitualmente de un temblor de reposo, es decir, que aparece en
ausencia de movimientos intencionales
o del esfuerzo tónico para mantener una
actitud o una postura. Es lento, de 4-6 Hz,
y habitualmente sinérgico; es decir, con
contracciones alternantes de los músculos
agonistas y antagonistas.
10
ALTERACIONES DEL MOVIMIENTO Y SUS SÍNTOMAS
Síndromes Piramidales
Síndromes Cerebelosos
Alteraciones de los Ganglios basales
Espasticidad
Ataxia
Síndromes
Parkinsonianos
Acinesia
Rigidez
ciencia
Movimientos
Estereotipados
Discinesias
Temblor
Corea
Mioclonos
Distonía
Tics
Acatisia
Manierismos
Gesticulaciones
Fig. 2. 5
Compulsiones
Alteraciones del movimiento y sus síntomas
Discinesias. Movimientos involuntarios anormales que afectan principalmente a las extremidades, tronco
o mandíbula y que ocurren como
manifestación de un proceso patológico subyacente. Las discinesias son
también manifestación, relativamente común, de las enfermedades de los
ganglios basales.
Temblor. El temblor se define como
un movimiento rítmico, involuntario
y oscilatorio de una o varias partes del
cuerpo que se produce por la contracción alternante de los músculos
agonistas y antagonistas. Suele tratarse de un temblor de acción.
Corea. Manifestaciones nerviosas, caracterizadas esencialmente por contracciones clónicas de los músculos
que alternan con los patrones normales del movimiento. Consiste en
movimientos involuntarios bruscos,
rápidos, arrítmicos pero con cierta
cadencia; son cambiantes, sin un patrón fijo ni en la forma, la frecuencia,
ni el sitio de presentación; tienden a
predominar hacia la parte distal en
las extremidades; se dan en reposo,
en la postura y en la acción.
Mioclonos. Contracciones involuntarias de un músculo o grupo de músculos que tienen forma semejante a
un shock, con ritmo y amplitud irregular, seguidas por relajación.
Distonía. Actitud o postura persistente
producida por la co-contracción de
los músculos agonistas y antagonistas
de una región del cuerpo. Estos movimientos, que son involuntarios y a
veces dolorosos, pueden afectar a un
solo músculo, a un grupo de músculos
tales como los de los brazos, las piernas o el cuello, o al cuerpo entero.
Tics. Son movimientos repentinos,
involuntarios y sin motivo aparente
de grupos musculares. Tienen en
común que son movimientos convulsivos, inoportunos y excesivos y
que el efecto de distracción o el esfuerzo de voluntad disminuyen tal
actividad.
Movimientos estereotipados. Comportamiento motor repetitivo, aparentemente impulsivo, y no funcional.
Acatisia. Síndrome psicomotor con
síntomas subjetivos de parestesias
en piernas, inquietud interior, imposibilidad de permanecer quieto,
ansiedad y agitación. La necesidad
imperiosa de moverse lleva al paciente a cambiar de lugar y de postura, a
levantarse y sentarse en forma reiterada, a cruzar y extender las piernas,
razón por la cual este signo se conoce
también como “síndrome de las piernas inquietas”.
Manierismos. Posturas o movimientos
voluntarios realizados de forma repetida, cuyo resultado final resulta extravagante, afectado o insidioso.
Gesticulaciones. Movimientos anárquicos, artificiosos e inexpresivos.
Compulsiones. Son conductas rituales
y estereotipadas efectuadas siempre
de la misma forma, que no tienen un
fin por sí mismas.
Espasticidad. La espasticidad es una
alteración caracterizada por una
pérdida del balance entre la contracción y la relajación de los músculos
que lleva a un estado de rigidez y
espasmos musculares involuntarios
resultantes de mínimos estímulos
internos o externos. La espasticidad
es un síntoma que refleja un trastorno motor del sistema nervioso en el
que algunos músculos se mantienen
permanentemente contraídos. Dicha contracción provoca la rigidez
y acortamiento de los músculos e
interfiere sus distintos movimientos
y funciones: deambulación, manipulación, equilibrio, habla, deglución,
etc. La espasticidad está causada normalmente por daños en las zonas del
cerebro o de la médula espinal que
controlan la musculatura voluntaria.
Suele aparecer asociada a traumatismos del cerebro o de la médula
espinal, esclerosis múltiple, parálisis
cerebral, hipoxia o ictus cerebral.
Cursa habitualmente con hipertonía (aumento del tono muscular),
calambres (rápidas contracciones
sin movimiento notable), espasmos
(contracciones con movimiento) e
hiperreflexia de tendones profundos (reflejos exagerados). El grado
de espasticidad varía desde una leve
rigidez muscular hasta graves, dolorosos e incontrolables espasmos
musculares.
Junio 2010
11
Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson
medades. La mayoría de ellas presentan
un componente genético, que en algunas
está caracterizado y en otras todavía no. La
identificación de las causas genéticas de
una enfermedad permite conocer los mecanismos patogénicos o aquellas rutas etiológicas que contribuyen al desarrollo de la
misma. El fin último de este conocimiento
es contribuir a la identificación y el desarrollo de nuevos tratamientos, a la curación de
la enfermedad e incluso a la prevención.
La Genómica de los trastornos del movimiento ha avanzado en los últimos años
gracias al progreso que ha supuesto el conocimiento del genoma humano y su relación con la enfermedad. En este artículo se
presenta una clasificación genética de los
diferentes grupos de trastornos del movimiento: distonías, ataxias, enfermedad de
Parkinson y otros trastornos del movimiento (véanse tablas), donde se observa la gran
cantidad de genes asociados a estas enfer-
Tabla. 1. Trastornos del Movimiento: Diagnóstico Diferencial.
6.
7.
8.
9.
Síndrome de Rett
Ataxia telangiectasia
Parálisis nuclear progresiva
Distonía por medicamentos o distonía tardía
(Antipsicóticos; Ansiolíticos; Antidepresivos;
Antieméticos; Antiepilépticos)
10. Tics distónicos
11. Distonías paroxísticas
12. Distonías producidas por: lesiones cerebrales,
toxinas, infecciones, traumatismos cerebrales
1. ATAXIA
a)
b)
Formas Adquiridas
1. Intoxicación por alcohol o drogas.
2. Isquemia cerebral
3. Traumatismo cerebral
4. Deficiencia de vitamina E
5. Hipotiroidismo
6. Esclerosis múltiple
7. Enfermedad vascular
8. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
9. Tumores cerebrales/Linfomas del SNC
10. Exposición a toxinas (mercurio, talio)
11. Medicamentos (Fenitoína, Carbamazepina,
Antidepresivos tricíclicos, Salicilatos, Litio,
Aminoglucósidos)
Formas Hereditarias
1. Ataxias autosómicas dominantes (Ataxias
espinocerebelosas)
2. Ataxias autosómicas recesivas (Ataxia de
Friedreich, Ataxia-telangiectasia, Atrofia
Dentatorubropalidoluisiana, Ataxia episódica
dominante)
2. DISTONÍA
a)
b)
C)
12
Distonía Focal
1. Blefaroespasmo
1.1 Causas secundarias de blefaroespasmo
(Distonía tardía, Enfermedad de Huntington,
Distonía sensible a la dopa, Enfermedad de
Wilson, Lesiones o inflamación de los ganglios
basales o del tronco del encéfalo, Alteraciones
del movimiento psicógenas)
2. Distonía cervical
3. Distonía espasmódica
4. Distonía ocupacional de la mano
Distonía Generalizada
1. Distonía generalizada de inicio precoz (Autosómica
dominante; DYT1)
2. Síndrome Distonía plus:
2.1 Distonía que responde a la Dopa (DRD; DYT5 o
GCH1)
2.2 Distonía Mioclónica (DYT11; DYT15)
2.3 Distonía-parkinsonismo de inicio rápido
(DYT12)
2.4 Distonías paroxísticas
Distonías heredodegenerativas
1. Enfermedad de Lubag (DYT3)
2. Enfermedad de Huntington
3. Enfermedad de Parkinson
4. Enfermedad de Wilson
5. Neuroacantocitosis
3. ENFERMEDAD DE PARKINSON
4. DEGENERACIÓN CÓRTICO BASAL (CBD)
5. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (IT15)
6. TEMBLOR ESENCIAL (FET1; ETM1)
7. ATROFIA SISTÉMICA MÚLTIPLE
a)
b)
c)
Síndrome de Shy-Drager
Degeneración Nigroestriatal
Atrofia olivopontocerebelosa
8. PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA
9. SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS
10. SÍNDROME DE TOURETTE
11. ENFERMEDAD DE WILSON (Degeneración
hepatolenticular)
12. MIOCLONOS
a)
b)
c)
d)
Enfermedad lisosomal por almacenamiento de lípidos
MERFF (mitocondriales)
Enfermedad de Unverricht-Lundborg
Enfermedad de Lafora
COREA DE SYDENHAM (Mal de San Vito)
PARAPLEJÍA ESPÁSTICA HEREDITARIA
SÍNDROME DE RETT (MECP2)
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Enfermedad de Parkinson
La Enfermedad de Parkinson es una de
las enfermedades de los ganglios basales
mejor caracterizadas. Es una enfermedad
neurodegenerativa, constituyendo la segunda en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer. Estudios epidemiológicos revelan que más de 5 millones de
personas en el mundo están afectadas por
esta enfermedad. La lesión que da lugar
a la enfermedad es la alteración de la vía
dopaminérgica entre la sustancia negra
y el núcleo estriado (vía dopaminérgica
nigroestriada). La enfermedad de Parkinson pertenece al grupo de los síndromes
parkinsonianos, caracterizados en sus
manifestaciones clínicas por temblor, rigidez muscular, bradicinesia, y alteraciones
posturales, siendo la forma más común de
parkinsonismo. La enfermedad se puede
acompañar de manifestaciones psiquiátricas, que incluyen alucinaciones visuales y
depresión, aunque no están siempre presentes.
Historia de la enfermedad. La Enfermedad
de Parkinson fue descrita por James Parkinson en “An Essay on the Shaking Palsy”, publicado en 1817. En su libro, Parkinson
describió seis casos con las características
típicas de esta enfermedad. Parkinson dio
como explicación del fenómeno, una alteración en el funcionamiento de la médula
espinal, que podría extenderse al bulbo,
descartando un compromiso más alto, ya
que no encontró “modificación del intelecto ni de los sentidos”. El gran mérito de
Parkinson consistió en relacionar un conjunto de síntomas y signos en una entidad
común. En 1913, un patólogo alemán de
nombre Friedrich Lewy descubrió en el
citoplasma de pacientes con Parkinson fallecidos la presencia de una estructura redondeada que se teñía de rosado, y supuso
que podía ser un marcador para la patología, los denominados cuerpos de Lewy.
En 1919, Constantin Tretiakoff descubrió
que la lesión básica asentaba en la sustancia negra, que encontró despigmentada
en nueve cerebros de pacientes. El sueco
Arvid Carlsson, reprodujo en 1956 un modelo experimental de parkinsonismo en
conejos tratados con reserpina. Estableció
que los niveles de noradrenalina y dopamina (no reconocida en ese tiempo como
neurotransmisor) estaban reducidos.
Carlsson sostuvo que la dopamina era un
neurotransmisor y la sintomatología parkinsoniana se debía a su disminución. Su
postura fue confirmada y en el año 2000
se le concedió el Premio Nobel de Fisio-
ciencia
logía y Medicina. En 1960, O. Hornikyewicz y W. Birkmayer demostraron que los
cerebros parkinsonianos tenían 80 a 90%
menos dopamina deduciendo que su administración podría aliviar estos enfermos.
Como la dopamina no atraviesa la barrera
hematoencefálica, inyectaron Dopa con
resultados espectaculares. George Constantin Cotzias (1918-1977), un médico
griego investigador en Nueva York, administró L-Dopa en dosis progresivas por vía
oral, obteniendo un método terapéutico
altamente efectivo. La cirugía también fue
una alternativa terapéutica para la enfermedad de Parkinson. A principios del siglo XX se utilizaron diversos procedimientos quirúrgicos con resultados anómalos.
En los últimos lustros las circunstancias
han llevado a insistir en nuevos procedimientos quirúrgicos. Es así como talamotomías, palidotomías, implante de tejidos,
estimulación profunda y radiocirugía son
procedimientos vigentes, cuyos resultados
son continuamente evaluados.
Epidemiología genética. El estudio de los
factores genéticos en esta enfermedad se
inició con las investigaciones de agregación familiar realizadas por Gowers (1886)
y más tarde por Mjönes (1949), que han
demostrado antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson en cerca del 15%
de los familiares de primer grado de los pacientes, en comparación con el 1% en poblaciones controles, determinándose que
la enfermedad tiene un componente genético, que se hereda a través de las familias.
Numerosos trabajos científicos han mostrado una mayor frecuencia de casos de enfermedad de Parkinson entre los familiares de una persona afecta en comparación
con aquellos que no presentaban historia
familiar de la enfermedad. Los estudios en
gemelos muestran una mayor concordancia en gemelos monocigotos (MZ) que en
dicigotos (DZ), en casos de enfermedad
de Parkinson de inicio temprano (antes
de los 40 años). Los estudios en familias
con afectados de Parkinson han mostrado
resultados inconclusos, aunque uno de los
estudios más grandes realizado a familiares
de primer grado propone un riesgo entre
2.7 y 3.5 veces mayor de desarrollar la enfermedad (Tabla 6). El nivel de contribución genética en el Parkinson parece estar
determinado por la edad de inicio de la enfermedad; cuanto más temprano se inicie
la enfermedad mayor es la posibilidad de
tener un familiar afecto. La existencia de
un afectado menor de cuarenta años en la
familia incrementa en seis veces la posibilidad de desarrollar Parkinson.
Tabla. 2. Clasificación Genética de la Enfermedad de Parkinson
Enfermedad
Gen/Proteína
Locus
Lesión Genética
OMIM
Enfermedad de
SNCA/alphaParkinson familiar, tipo
synuclein
1; PARK1
Autosómica
dominante
4q21
Mutaciones puntuales
Duplicaciones
168601
168600
Enfermedad de
Parkinson juvenil 2;
PARK2
Autosómica
recesiva
6q25.2-q27
Mutaciones puntuales
Duplicaciones Deleciones
600116
168600
Autosómica
dominante
2p13
PARK2/E3 ubiquitinprotein ligase parkin
Enfermedad de
Parkinson 3; PARK3
(Cuerpos de Lewy)
Herencia
602404
168600
Enfermedad de
Parkinson 4; PARK4
(Cuerpos de Lewy)
SNCA/alphasynuclein
Autosómica
dominante
4q21
Triplicación
605543
168600
Enfermedad de
Parkinson 5; PARK5
UCHL1/ubiquitin
Autosómica
carboxyl-terminal
dominante
hydrolase isozyme L1
4p14
Mutaciones puntuales
191342
168600
Enfermedad de
Parkinson 6; PARK6
(inicio precoz)
PINK1/serine/threonine-protein kinase
PINK1, mitochondrial
Autosómica
recesiva
1p36
Mutaciones puntuales
605909
168600
Enfermedad de
Parkinson 7; PARK7
(inicio precoz)
DJ1/protein DJ-1
Autosómica
recesiva
1p36
Mutaciones puntuales
Deleciones
606324
168600
Enfermedad de
Parkinson familiar 8,
esporádica; PARK8
LRRK2/leucine-rich
repeat serine/threo- Autosómica
nine-protein kinase 2 dominante
(dardarina)
12q12
Mutaciones puntuales
607060
168600
Enfermedad de
Parkinson; PARK13
HTRA2/serine
protease HTRA2,
mitochondrial
Susceptibilidad
2p12
Mutaciones puntuales
606441
168600
Enfermedad de
Parkinson
NR4A2/nuclear
receptor subfamily 4
group A member 2
Susceptibilidad
2q22-q23
Mutaciones puntuales
601828
168600
Enfermedad de
Parkinson
SNCAIP/synphilin-1
Susceptibilidad
5q23.1-q23.3
Mutaciones puntuales
rs28937592
603779
168600
Enfermedad de
Parkinson
SNCA/alphasynuclein
Susceptibilidad
4q21
Rep1 263 bp alelo
(repetición de un
dinucleótido)
168601
168600
Enfermedad de
Parkinson
GBA/glucosylceramidase precursor
Susceptibilidad
1q21
Mutaciones puntuales
606463
168600
La Genética de la Enfermedad
de Parkinson.
Numerosos genes relacionados con formas familiares de la enfermedad se han
identificado (Tabla 2), pero la mayor parte
de los casos de enfermedad de Parkinson
no entran dentro de esta clasificación. Se
considera que el componente genético
asociado a las formas familiares de la enfermedad corresponde a un 10%, mientras que el 90% restante se clasifican como
casos esporádicos, aparentemente no familiares. La enfermedad de Parkinson,
en la actualidad, se considera una enfermedad genéticamente compleja, donde
existe una influencia de múltiples factores
genéticos que están interactuando a su vez
con factores ambientales. La posibilidad
de una persona de padecer Parkinson es
mayor cuando existe historia familiar de la
enfermedad, aunque no se haya identificado un patrón de herencia mendeliana.
“La enfermedad
de Parkinson es
una enfermedad
neurodegenerativa,
constituyendo
la segunda en
frecuencia después
de la enfermedad de
Alzheimer. ”
Junio 2010
13
Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson
Genes relacionados con la enfermedad
de Parkinson Familiar Dominante
Tabla. 3. Clasificación Genética de las Distonías.
Tipo De Distonía
SNCA (PARK1; synuclein, alpha
(non A4 component of amyloid
precursor)).
Polymeropoulos y colaboradores
identificaron en 1997, en una familia
griega, la primera mutación (A53T)
asociada a la enfermedad de Parkinson autosómica dominante. Más tarde
fueron identificadas dos mutaciones
más como causantes de la enfermedad. Duplicaciones de segmentos del
gen también fueron identificados en
pacientes con Parkinson. Este descubrimiento confirmó la asociación de
la herencia con la enfermedad de
Parkinson. Más tarde se identificó a
la proteína alfa-sinucleína como el
principal componente de los cuerpos
de Lewy, lesión neuropatológica característica de la enfermedad.
El Parkinsonismo asociado con mutaciones en alfa-sinucleína aparece a
una edad relativamente temprana,
entre los 30 y los 50 años, progresa
rápidamente, con una supervivencia
media de unos 10 años, y en muchas
ocasiones la enfermedad conduce a
la demencia. La presencia de cuerpos
de Lewy no se ciñe sólo a la sustancia
negra, sino que también se localizan
en la corteza, el estriado y en el locus
ceruleus.
La función de la proteína alfa-sinucleína no se conoce con exactitud.
Forma parte de una familia de proteínas denominadas sinucleínas alfa,
beta y gamma. Su función podría es-
“La posibilidad de
una persona de
padecer Parkinson es
mayor cuando existe
historia familiar de la
enfermedad, aunque
no se haya identificado
un patrón de herencia
mendeliana.”
14
Gen
Herencia
Locus
OMIM
Distonía Generalizada de inicio precoz
DYT1/ torsin-A
Autosómica dominante
9q34
605204
Distonía musculorum deformans 2
DYT2
Autosómica recesiva
Desconocido
224500
Lubag (parkinsonismo-distonía ligada
al X)
DYT3
X recesiva
Xq13
314250
Distonía musculorum deformans 4
(disfonía)
DYT4
Autosómica dominante
Desconocido
128101
Distonía que responde a la dopa (Síndro- DYT5/GTP-Cyclohidrome de Segawa)
lase 1
Autosómica dominante
14q22.1-q22.2
128230
600225
Distonía de torsión inicio en adolescencia
DYT6/THAP domaincontaining protein 1
Autosómica dominante
8p11.21
602629
Distonía cervical, focal, del adulto
DYT7/
Autosómica dominante
18p
602124
Coreoatetosis paroxística familiar
(PNKD1)
DYT8/probable hydrolase
Autosómica dominante
PNKD
2q35
118800
Coreoatetosis paroxística con ataxia
episódica (CSE)
DYT9
Autosómica dominante
1p
601042
Distonía familiar paroxística
DYT10
Autosómica dominante
16p11.2-q12.1
128200
Distonía mioclónica
DYT11/epsilon-sarcoglycan
Autosómica dominante
7q21
159900
Distonía-parkinsonismo de inicio rápido
DYT12/sodium/potassium-transporting ATPase
subunit alpha-3
Autosómica dominante
19q12-q13.2
128235
Distonía de torsión temprana
DYT13
Autosómica dominante
1p36.32-p36.13
607671
Distonía que responde a la dopa
DYT14
Autosómica dominante
14q
128230
Distonía 15, miclónica
DYT15
Autosómica dominante
18p11
607488
tar asociada a la regulación de la liberación y el transporte de la dopamina. La alfa-sinucleína se localiza en la
región presináptica del axón, donde
se encargaría de la regulación de la
función sináptica.
Una característica muy importante
de esta familia de proteínas, es que
tiende a formar agregados bajo diferentes condiciones. Las mutaciones
identificadas en pacientes con Parkinson se localizan en una zona de
la proteína que tiene la capacidad de
autoagregarse. Este proceso da lugar
a la formación de fibrillas altamente insolubles o de protofibrillas. Las
protofibrillas alteran la estructura de
la membrana, haciéndola débil, causando disfunción y muerte celular.
La proteína alfa-sinucleína sufre una
modificacion postranslacional que
consiste en la fosforilación en la posición Ser-129 por proteínas quinasas,
y es esta proteína fosforilada la que
abunda en los cuerpos de Lewy
Numerosos estudios se están llevando
a cabo para determinar si los niveles
de alfa-sinucleína en líquido cefalorraquídeo y sangre representan un
biomarcador de la enfermedad.
PARK3 (Parkinson disease
(autosomal dominant, Lewy
body) 3).
En 1998 Gasser y colaboradores, mediante técnicas de ligamiento, identificaron una región cromosómica,
2p13, en un grupo de familias de
origen europeo. Dos de estas familias, una de origen danés y otra de
origen alemán, comparten un haplotipo común próximo a la región
2p13. Los 14 genes que se conocen
localizados dentro de esa región crítica fueron secuenciados, pero ninguna mutación patogénica asociada
a la enfermedad fue identificada.
Las características clínicas de estas
familias son similares a las de la enfermedad de Parkinson esporádica,
con una edad de inicio de la enfermedad que ronda los 59 años y con
progresión hacia la demencia. Las
lesiones neuropatológicas consisten
en pérdida de neuronas en la sustancia negra, y presencia de cuerpos
de Lewy en el tronco cerebral, junto
con la existencia de ovillos neurofibrilares y placas seniles. Estudios de
ligamiento a gran escala han determinado la asociación de este locus
con la edad de aparición de la enfermedad.
ciencia
SNCA (PARK4; synuclein, alpha
(non A4 component of amyloid
precursor)).
blor y bradicinesia. A los 45 años,
desarrolló alucinaciones visuales
y auditivas y paranoia; más tarde,
demencia, muriendo a los 52 años.
Los estudios postmortem determinaron severa degeneración neuronal
en la sustancia negra, el locus ceruleus y el hipocampo. En el hipotalámo, el núcleo basal de Meynert y
la corteza cerebral se identificaron
cuerpos de Lewy.
presenten 4 copias funcionales del
gen alfa-sinucleína, y diversas investigaciones avalan que esta lesión génica es causa de la enfermedad de
Parkinson autosómica dominante.
Se estima que la región cromosómica afectada contenga 17 genes
además del gen SNCA. El probando
desarrolló la enfermedad a los 31
años, con un curso clínico rápidamente progresivo con rigidez, tem-
En 2004 se identificó una familia de
origen sueco-americano en la que
se encontró una triplicación del gen
SNCA causante de la enfermedad de
Parkinson autosómica dominante y
demencia. Esta multiplicación génica hace que las personas portadoras
Tabla. 4. Clasificación Genética de las Ataxias
Tipo de Ataxia
Gen/Proteína
Herencia
Locus
Mutación
OMIM
SCA1
ATXN1/ataxin-1
Autosómica dominante
6p23
Expansión trinucleótido CAG
164400
SCA2
ATXN2/ataxin-2
Autosómica dominante
12q24
Expansión trinucleótido CAG
183090
SCA3 Enfermedad de Machado-Joseph
ATXN3/ataxin-3
Autosómica dominante
14q24.3-q31
Expansión trinucleótido CAG
109150
SCA4 (con neuropatía axonal sensitiva)
PLEKHG4/puratrophin-1
Autosómica dominante
16q22.1
SCA5
SPTBN2/spectrin beta chain, brain 2
Autosómica dominante
11q13
Mutaciones en el gen SPTBN2
600224
SCA6
CACNA1A/voltage-dependent P/Q-type calcium
channel alpha-1A subunit
Autosómica dominante
19p13
Expansión trinucleótido CAG
183086
SCA7 (con degeneración de la retina)
ATXN7/ataxin-7
Autosómica dominante
3p21.1-p12
Expansión trinucleótido CAG
164500
13q21
Expansión trinucleótido
CTG-CAG
608768
603516
SCA8
ATXN80S/ataxia-8
Autosómica dominante
600223
SCA9
612876
SCA10
ATXN10/ataxin-10
Autosómica dominante
22q13
Expansión del pentanucleótido
ATTCT
SCA11
TTBK2 /tau-tubulin kinase 2
Autosómica dominante
15q15.2
Mutaciones en el gen TTBK2
604432
SCA12
PPP2R2B/ serine/threonine-protein phosphatase
2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform
Autosómica dominante
5q31-q33
Expansión trinucleótido CAG
604326
SCA13
KCNC3/ potassium voltage-gated channel subfamily C member 3
Autosómica dominante
19q13.3-q13.4
Mutaciones en el gen KCNC3
605259
SCA14
PRKCG/protein kinase C, gamma subtype
Autosómica dominante
19q13.4
Mutaciones en el gen PRKCG
605361
SCA15
ITPR1/ inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Autosómica dominante
3p26-p25, 3p26.1-p25.3
Deleciones del gen ITPR1
606658
SCA16
SCA16/contactin-4
3p26.2-pter
SCA17 (Enfermedad de Huntington-4)
TBP/TATA-box binding protein
Expansión CAA/CAG
607136
SCA18 (con neuropatía sensitivomotora)
SCA18 (IFRD1)
7q22-q32
SCA19
SCA19
1p21-q21
SCA20 (con disfonía)
SCA21
Autosómica dominante
Autosómica dominante
SCA21
SCA22
SCA23
SCA23
SCA24 (SCAR4)
Autosómica recesiva
SCA25
SCA25
SCA26
SCA26
SCA27
FGF14/fibroblast growth factor 14
SCA28
SCA28
6q27
11p13-q11
607458
607346
Duplicación de 260-kb de
11q12.2-11q12.3
7p21.3-p15.1
607454
1p21-q21
607346
20p13-p12.3
610245
1p36
607317
2p21-p13
608703
19p13.3
Autosómica dominante
608687
609306
13q34
Mutaciones en el gen FGF14
609307
18p11.22-q11.2
Mutaciones en el gen SCA28
610246
Ataxia de Friedreich
FXN/frataxin
Autosómica recesiva
9q13, 9p23-p11
Expansión trinucleótido GAA
229300
DRPLA
ATN1/atrophin-1
Autosómica dominante
12p13.31
Expansión trinucleótido CAG
125370
EA1
KCNA1/potassium voltage-gated channel
component
Autosómica dominante
12p13
Mutaciones en el gen KCNA1
160120
EA2
CACNA1A/voltage-dependent P/Q-type calcium
channel alpha-1A subunit
Autosómica dominante
19p13
Mutaciones en el gen CACNA1A
108500
Ataxia-telangiectasia
ATM/serin-protein kinase ATM
Autosómica recesiva
11q22.3
Mutaciones en el gen ATM
208900
Junio 2010
15
Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson
UCHL1 (PARK5; ubiquitin
carboxyl-terminal esterase L1
(ubiquitin thiolesterase).
un estudio in vitro, este polimorfismo
disminuye la actividad ligasa de la enzima que puede resultar patológica.
génica y las respuestas al estrés oxidativo. Esta proteína se encuentra localizada en los cuerpos de Lewy. En un
estudio in vitro, se observó que la mutación I93M produce la agregación
de la proteína alfa-sinucleína.
En una familia alemana con enfermedad de Parkinson se detectó en 2 hermanos la mutación I93M, que afecta
a la función catalítica de la enzima,
reduciendo su actividad proteolítica.
Diversos estudios sugieren que la proteína actúa en el sistema proteosomal
de degradación proteica. La degradación proteosómica de las proteínas es
un mecanismo esencial en varios procesos celulares, incluyendo el ciclo
celular, la regulación de la expresión
Estudios de inmunohistoquímica
muestran un aumento de la expresión de la proteína en cerebros de
pacientes con enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, en
comparación con controles.
El polimorfismo S18Y, que aparece
con una frecuencia de 20% en la población caucasoide, se asoció con un
mecanismo de protección frente a la
enfermedad de Parkinson. En dos estudios posteriores, uno con 3000 individuos y otro con 6000, no se observó asociación con protección frente a
la enfermedad de Parkinson. Según
La mutación I93M es la única mutación asociada a la enfermedad de
Parkinson de herencia autosómica
dominante, con penetrancia incompleta. En la familia donde se identi-
Tabla. 5. Clasificación Genética de “otros Trastornos del Movimiento”.
Enfermedad
Gen/Proteína
Herencia
Locus
Lesión Genética
OMIM
Enfermedad de Huntington
HTT/huntingtin
Autosómica dominante
4p16.3
Expansión trinucleótido CAG
Síndrome de Gilles de la Tourette
SLITRK1/SLIT and NTRK-like protein 1
Agregación familiar
13q31, 11q23
Mutaciones en SLITRK1
Síndrome de Rett
MECP2/methyl-CpG-binding protein 2
X dominante
Xq28
Mutaciones en MECP2
143100
137580
312750
Neuroacantocitosis (CHAC)
VPS13A/vacuolar protein sorting-associated
protein 13A
Autosómica recesiva
9q21
Mutaciones en VPS13A
200150
Enfermedad de Wilson (Degeneración hepatolenticular)
ATP7B/copper-transporting ATPase 2
Autosómica recesiva
13q14.3-q21.1
Mutaciones en ATP7B
277900
Temblor esencial hereditario; ETM1
DRD3/ D3 dopamine receptor
Autosómica dominante
3q13.3
S9G en DRD3
190300
602134
612853
Temblor esencial hereditario; ETM2
Síndrome de las piernas inquietas familiar; RLS7
2p25-p22
MEIS1/homeobox protein Meis1
Susceptibilidad
2p14-p13
rs12469063 / rs2300478
611185
604360
Síndrome de las piernas inquietas; RLS6
BTBD9/ BTBD9 protein
Susceptibilidad
6p21
rs9296249 / rs9357271 /
rs3923809
Paraplejia espástica hereditaria 11; SPG11
SPG11/spatacsin (KIAA1840)
Autosómica recesiva
15q21.1
Mutaciones en SPG11
Paraplejia espástica 17; SPG17 (Síndrome de Silver)
BSCL2/seipin
Autosómica dominante
11q13
Mutaciones en BSCL2 Asn88Ser
270685
Ser90Leu
Paraplejia espástica 3, SPG3 (Enfermedad de
Strumpell)
ATL1/atlastin-1
Autosómica dominante
14q11-q21
Mutaciones en ATL1
182600
2p22-p21
Mutaciones. Deleciones.
Inserciones
182601
Autosómica dominante
2p22-p21
Mutaciones. Deleciones.
Inserciones
182601
Autosómica recesiva
1q24-q32
Paraplejia espástica 4; SPG4
Paraplejia espástica familiar; FSP2
Autosómica dominante
SPAST/spastin
SPAST/spastin
Paraplejia espástica 23; SPG23 (con alteraciones
pigmentarias)
270750
Autosómica recesiva
13q12.3
Mutación 1110delA
275900
ZFYVE26/zinc finger FYVE domain-containing
Paraplejia espástica 15; SPG15 (Síndrome de Kjellin)
protein 26
Autosómica recesiva
14q24.1
Mutaciones en ZFYVE26
270700
Paraplejia espástica 6; SPG6
Autosómica dominante
15q11.1
Mutaciones en NIPA1
600363
607259
Paraplejia espástica 20; SPG20 (síndrome de Troyer)
SPG20/spartin
NIPA1/magnesium transporter NIPA1
Paraplejia espástica 7; SPG7
SPG7/paraplegin
Autosómica recesiva
16q24.3
Mutaciones. Deleciones.
Duplicaciones
Paraplejia espástica 1; SPG1 (Síndrome de Masa)
L1CAM/neural cell adhesion molecule L1
X recesiva
Xq28
Mutaciones en L1CAM
303350
Xq22
Mutaciones. Deleciones.
Duplicaciones
312920
Paraplejia espástica 2; SPG2
PLP1/myelin proteolipid protein
X recesiva
Tabla. 6. Riesgo Genético en la Enfermedad de Parkinson.
Enfermedad de Parkinson de inicio tardío (esporádica)
Enfermedad de Parkinson Familiar
16
Riesgo a lo largo de la vida en familiares primer grado
3-7 % riesgo máximo 20%
Autosómica dominante
50% riesgo de heredar la mutación padre o madre afecto
Autosómica recesiva
25% riesgo de heredar la mutación padre y madre portadores
de la mutación
ciencia
ficó la mutación, el padre de los afectos,
portador de la mutación, era asintomático.
La clínica de la enfermedad es similar a los
casos de Parkinson esporádico y la edad de
comienzo de la enfermedad es de 49 y 50
años. Comienza con síntomas de temblor
en reposo, progresando a inestabilidad
postural, rigidez y bradicinesia.
LRRK2 (PARK8; leucine-rich repeat
serine/threonine-protein kinase 2;
dardarina).
En 1997 se identificó en una familia japonesa con enfermedad de Parkinson autosómica dominante, un ligamiento a una
región en el cromosoma 12. La clínica era
típica del Parkinson esporádico y la edad
de comienzo de la enfermedad era aproximadamente 50 años, asociada con degeneración de la sustancia negra y ausencia de
cuerpos de Lewy. El gen fue clonado en el
año 2004 en 5 familias, una de Inglaterra y
4 del País Vasco que presentan 2 mutaciones asociadas a este gen, Arg1441Gly y Tyr1699Cys. A la proteína se la bautizó como
dardarina, nombre vasco que se asocia a
temblor y que resultaba ser un síntoma
prominente en las familias del estudio. La
mutación Arg1441Gly se presenta con una
frecuencia alta en familias del País Vasco y
norte de España.
Este gen es el de mayor importancia que se
ha asociado con la enfermedad de Parkinson. La mutación G2019S es responsable
de entre el 1% y el 2% de los casos esporádicos de enfermedad de Parkinson, y del
5 al 8% de los casos familiares en Europa.
En judíos Ashkenazi y árabes del norte de
Africa la frecuencia de la mutación Gly2019Ser es mayor, con un gradiente nortesur. El riesgo de enfermedad de Parkinson
de una persona que ha heredado la mutación Gly2019Ser es del 28% a la edad de
59 años, del 51% los 69 años y del 74% a
los 79 años.
En la enfermedad de Parkinson asociada
a mutaciones en el gen LRRK2, existe una
gran variabilidad en la presentación clínica, en la patología asociada, en la edad
de comienzo y en la penetrancia de la
enfermedad. Por ejemplo, la mutación
Gly2019Ser presenta una penetrancia de
aproximadamente el 30% y una edad de
presentación variable, desde 35 a 75 años.
La neuropatología es heterogénea con
presencia de cuerpos de Lewy en algunos
casos, y de ovillos neurofibrilares y placas
seniles en otros, además de la degene-
ración de la sustancia negra que puede
no estar presente, o aparecer neurodegeneración en otras áreas cerebrales. La
presentación clínica también puede ser
variable, en algunos casos puede semejar
una demencia frontotemporal, o mostrar
un curso de la enfermedad lento.
Se han descrito siete mutaciones (K1114K;
I1122V; R1441C; R1441G; Y1699C; I2020T
y G2019S) en las que se ha demostrado segregación del gen causal, pero existen más
de 20 mutaciones puntuales descritas en
casos únicos y que todavía no se conoce su
patogenicidad.
Dardarina es una proteína larga con múltiples dominios funcionales; pertenece a una
familia de proteínas denominadas ROCO
con 2 dominios funcionalmente importantes, el dominio ROC con actividad GTP-asa
y el dominio COR. Su función es desconocida aunque se cree que participa en la fosforilación de otras proteínas, e interacciona con parkin a través del dominio COR.
“Numerosos trabajos científicos han
mostrado una mayor frecuencia de
casos de enfermedad de Parkinson entre
los familiares de una persona afecta
en comparación con aquellos que no
presentaban historia familiar de
la enfermedad”
Junio 2010
17
Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson
Genes relacionados con la enfermedad de
Parkinson Familiar Recesiva
PARK2 (E3 ubiquitin-protein ligase
parkin).
PARK2 fue el primer gen identificado en
formas recesivas de la enfermedad de Parkinson y es la causa más común de la enfermedad de Parkinson de inicio precoz.
El 50% de los casos de enfermedad de
Parkinson familiar de comienzo antes de
los 40 años están ligados a este gen, y la
probabilidad aumenta al disminuir la edad
de inicio.
Mutaciones en PARK2 también son la causa de un 15% de casos de enfermedad de
Parkinson idiopática. Un estudio en una
familia italiana con enfermedad de Parkinson de inicio tardío y de herencia autosóTabla. 7. Diagnóstico Diferencial de la Enfermedad de Parkinson
Parkinson-plus o parkinsonismos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)
Degeneración córtico basal (DCB)
Demencia fronto-temporal con parkinsonismo
Atrofia Sistémica Múltiple (AMS)
Síndrome de Shy-Drager
Degeneración Nigroestratal
Atrofia olivopontocerebelosa (OPCA)
Parkinson-ELA-Demencia de Guam
Enfermedad con cuerpos de Lewy difusos
Síndrome Alzheimer/Parkinson
Variante rígida de la enfermedad de Huntington
Enfermedad de Hallevorden-Spatz
Parkinsonismos secundarios
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
18
Tóxicos
Metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP)
Manganeso
Monóxido de carbono
Inducido por drogas: 5-Fluorouracilo; Ácido valproico; Amiodarona; Antagonistas de calcio;
Ciclosporina; Cimetidina; Disulfirán; Inhibidores de la recaptación de serotonina; Interferon-alfa;
Litio; Meperidina; Metaclopramida; Neurolépticos; Perhexilina; Proclorperazina; Reserpina
Vasculares
Infartos lacunares de los ganglios basales
Encefalopatía de Binswanger
Infartos estratégicos en ganglios basales o sustancia negra
Hidrocefalia
Tumores o quistes
Endocrino-Metabólicos
Disfunción paratiroidea
Degeneración hepatocelular crónica
Enfermedad de Wilson
Infecciosos
Postencefalítico y postvacunal
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Panencefalítis multifocal progresiva
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Enfermedad de Whipple
mica dominante con sintomatología clásica, identificó con el análisis genético de
los afectados deleciones de diverso tamaño
del gen PARK2. Diversos estudios sugieren
que mutaciones en PARK2 contribuyen a la
aparición de formas comunes de enfermedad de Parkinson, además mutaciones en
heterocigosis, especialmente las localizadas
en el exón 7, se comportan como alelos de
susceptibilidad para la enfermedad de Parkinson de inicio tardío.
El cuadro clínico de la enfermedad asociado a mutaciones en este gen, no es el clásico del Parkinson esporádico, apareciendo
otros síntomas asociados como distonía,
hiperreflexia, alteración de reflejos posturales, bloqueo de la marcha, progresión
lenta. Los pacientes sobreviven una media
de 10 a 20 años. El estudio neuropatológico indica ausencia de cuerpos de Lewy y
degeneración de la sustancia negra y locus
ceruleus; puede haber presencia de ovillos
neurofibrilares en hipotálamo, hipocampo
y corteza. Las lesiones génicas identificadas
son heterogéneas incluyendo: mutaciones
puntuales, duplicaciones, multiplicaciones,
deleciones, mutaciones “splice”, mutaciones “stop”, mutaciones compuestas.
Parkin es una proteína ligasa que forma
parte del sistema proteosomal encargado
de la degradación proteica, y forma parte
de la familia de las ubiquitinas. Mutaciones
causantes de enfermedad de Parkinson,
producen una disminución de la actividad ligasa de la proteína que promociona
la formación de agregados proteicos, y
conduce a la neurodegeneración y muerte neuronales. Parkin interacciona con la
proteína alfa-sinucleína en el proceso de
ubiquitinación para la proteólisis final de
la proteína alfa-sinucleína. También está
implicada en procesos de carcinogénesis,
puede tratarse de un gen supresor tumoral; en biopsias de tumores se encontró
baja expresividad de la proteína.
PINK1 (PARK6; serine/threonineprotein kinase PINK1, mitochondrial).
En el año 2004 se identificaron mutaciones
en PINK1 en 4 familias italianas con enfermedad de Parkinson de inicio temprano
y herencia recesiva. Estimaciones indican
que mutaciones en PINK1 son la causa del
4% de los casos de Parkinson familiar recesivo. Lo más frecuente es que las mutaciones sean homocigotas, pero se han encontrado casos de afectos con mutaciones
heterocigotas.
ciencia
El curso clínico de la enfermedad que se
asocia con mutaciones en PINK1 es similar al Parkinson idiopático, excepto que
la edad de inicio es anterior, entre 35 y 45
años, y la progresión de la enfermedad es
lenta. Puede aparecer asociada distonía al
comienzo de la enfermedad. Se ha observado que en algunos casos, la clínica de la
enfermedad se parece a la causada por mutaciones en PARK2.
La función de la proteína es proteger a la
mitocondria del estrés celular mediante la
fosforilación de proteínas mitocondriales,
para mantener la función mitocondrial e
inhibir la apoptosis.
DJ1 (PARK7; Parkinson disease
(autosomal recessive, early onset) 7;
Protein DJ-1).
Mutaciones en este gen son una causa rara
de enfermedad de Parkinson de inicio juvenil y herencia recesiva. Representan un
1-2% de los casos familiares de Parkinson.
El Parkinson asociado es de inicio temprano (alrededor de los 30 años), con
síntomas típicos de parkinsonismo, curso
prolongado y respuesta buena a L-DOPA.
Aparece pérdida de sustancia negra. En
una familia consanguínea del sur de Italia
se encontraron 3 afectados con parkinsonismo, esclerosis lateral amiotrófica y alteraciones cognitivas en los que se identificaron 2 mutaciones heterocigotas en el gen
DJ1. La enfermedad de Parkinson asociada
al gen DJ1 presenta variabilidad clínica.
Una mutación en DJ1 (L166P) asociada
con enfermedad de Parkinson produce
una proteína no funcional. Una de las funciones de la proteína DJ-1 es proteger las
neuronas del estrés oxidativo y de la muerte neuronal. Actúa como una chaperona y
afecta a la expresión de determinados genes, inhibiéndola. Se cree que interacciona
con PINK1 y con PARK2, en el sistema de degradación proteica. Algunos estudios han
señalado que esta proteína podría tener un
papel neuroprotector.
Esta proteína ha sido identificada en ovillos neurofibrilares de cerebros de pacientes con enfermedades ligadas a la proteína
tau, o taupatías.
“Este trabajo de investigación
tiene como objetivo la
caracterización molecular de
pacientes con enfermedad de
Parkinson y parkinsonismo.
El estudio genético consiste
en el análisis de 6 mutaciones
(G2019S, R1441C, R1441H,
R1441G, Y1699C, I2020T)
en el gen LRRK2. ”
Junio 2010
19
Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson
Genes relacionados con susceptibilidad a la
enfermedad de Parkinson
Polimorfismos o mutaciones en diversos genes
han sido relacionadas con susceptibilidad a la
enfermedad de Parkinson: HTRA2 (PARK13),
NR4A2, GBA, MAPT, SNCAIP, DRD3, MAOB, GSK3B, NOSI, SNCA, LRRK2, y otros.
En un estudio genómico a gran escala de familias con enfermedad de Parkinson se ha encontrado relación entre la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson y los genes SNCA y MAPT
ya previamente asociados a la enfermedad, y un
nuevo gen denominado GAK. En otro estudio
genómico, donde se buscaban genes relacionados con la edad de inicio del Parkinson asociado
a historia familiar, se encontró una asociación
de 5 polimorfismos con la edad de inicio pero
sin alcanzar significación. El polimorfismo que
presentaba mayor grado de asociación está localizado en el gen AAK1.
“La enfermedad de Parkinson es una
enfermedad genéticamente compleja,
en la que se han identificado genes
asociados a formas familiares de la
enfermedad, tanto formas recesivas
como dominantes; y genes asociados
a susceptibilidad a la enfermedad. ”
Numerosos estudios han asociado la susceptibilidad al Parkinson con el haplotipo H1 localizado a lo largo de todo el gen MAPT, pero
con resultados inconclusos.
Mutaciones en el gen GBA, que codifica a la proteína glucocerebrosidasa causante de la enfermedad de Gaucher, han sido relacionadas con
la enfermedad de Parkinson esporádica. Los resultados de un estudio multicéntrico demostraron una fuerte asociación entre la enfermedad
de Parkinson y mutaciones en este gen. Se cree
que mutaciones asociadas a este gen pueden
modificar la edad de inicio de la enfermedad de
Parkinson.
Mutaciones en el gen SNACAIP, que codifica la
proteína sinifilina, se asocian con la enfermedad de Parkinson esporádica. La mutación Arg621Cys se identificó en 2 enfermos de Parkinson
en Alemania de más de 60 años de edad.
Dos mutaciones diferentes en el gen NR4A2 se
identificaron en 10 familias con la enfermedad
20
de Parkinson, pero no en casos de Parkinson esporádico. Sucesivos estudios ofrecieron resultados contradictorios, sugiriendo que este gen no
tiene un papel relevante en la susceptibilidad al
Parkinson.
Polimorfismos en el gen SNCA se han relacionado con susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Un polimorfismo de repetición, Rep1,
en la región promotora del gen se ha asociado
con susceptibilidad a la enfermedad. Se cree
que este polimorfismo de repetición altera la
transcripción de la proteína. Otros estudios
de asociación han encontrado relación entre
polimorfismos del gen SNCA en las regiones
promotora y 3’UTR del gen y el Parkinson esporádico.
En varios pacientes alemanes con enfermedad
de Parkinson esporádica, se han encontrado 2
mutaciones en el gen HTRA2, A141S y G399S,
asociadas con la enfermedad. Este gen codifica
una proteína mitocondrial, la proteína serina
proteasa HTRA2.
Estudio de mutaciones en el
gen LRRK2 en pacientes con
Parkinsonismo.
Proyecto EBIOTEC-LRRK2- 09’
Este trabajo de investigación tiene como objetivo la caracterización molecular de pacientes
con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo. Para ello, hemos iniciado un estudio retrospectivo en 70 controles neurológicamente sanos y en 175 pacientes con enfermedad
de Parkinson, parkinsonismo, parkinsonismo
vascular, demencia de cuerpos de Lewy y demencia fronto-temporal, patologías todas ellas
asociadas a sintomatología parkinsoniana. El
estudio genético consiste en el análisis de 6 mutaciones (G2019S, R1441C, R1441H, R1441G,
Y1699C, I2020T) en el gen LRRK2. Desde un
punto de vista epidemiológico, se trata probablemente de uno de los genes más importantes, ya que su mutación más frecuente G2019S
se ha descrito en un 41% en el Norte de África,
y en un 2.1-11% de familias europeas, con gradiente Norte-Sur. Además, se ha encontrado
en un 2-8% de pacientes con enfermedad de
Parkinson esporádica de inicio tardío. La identificación de las mutaciones G2019S, Y1699C y
I2020T se realizó mediante técnicas de PCR a
tiempo real, usando ensayos TaqMan. Las mutaciones R1441C, R1441G y R1441H se determinaron mediante PCR y restricción enzimática, de este modo se realizó un cribado previo
para determinar qué muestras pueden tener
una mutación, y aquellas muestras susceptibles
de presentarla se secuenciaron para identificar
ciencia
cuál de las tres mutaciones estaba presente. El
número de individuos en cada patología estudiada fueron: Enfermedad de Parkinson (N=
90; con 2 casos de enfermedad de inicio temprano); Parkinsonismo, incluido parkinsonismo vascular (N= 41); Demencia Fronto-temporal (N=31); y Demencia por cuerpos de Lewy
(N=1). Los controles eran neurológicamente
sanos y en un rango de edad similar a la de los
pacientes a estudio. La mutación G2019S se ha
encontrado en 5 pacientes del total y en ningún control. Las otras mutaciones analizadas
no se han identificado en ninguno de los pacientes del estudio, ni en los sujetos controles.
Las características de los 5 pacientes en los que
se ha identificado la mutación G2019S son:
Caso 1.
Paciente mujer de 64 años de edad,
diagnosticada de parkinsonismo con
patología cerebral vascular asociada.
No refiere déficit cognitivo. Presenta
la mutación en heterocigosis.
Caso 2.
Paciente varón de 70 años de edad,
diagnosticado de enfermedad de
Parkinson. No refiere déficit cognitivo. Presenta la mutación en heterocigosis.
Caso 3.
Paciente mujer de 37 años de edad,
diagnosticada de enfermedad de Parkinson. Presenta la mutación en heterocigosis.
Caso 4.
Paciente mujer de 84 años, diagnosticada de enfermedad de Parkinson.
No presenta déficit cognitivo. Presenta la mutación en heterocigosis.
Caso 5.
Paciente mujer de 37 años de edad,
diagnosticada de enfermedad de Parkinson asociada a un trastorno de la
personalidad. Presenta la mutación
en heterocigosis.
La frecuencia de aparición de la mutación
G2019S en este estudio es del 2.9%, similar a la
observada en pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica. El rango de edad también
es variable, al igual que en otros casos descritos
en la literatura científica. Hemos encontrado
2 casos de enfermedad de Parkinson de inicio
precoz asociados con esta mutación. Queda por
determinar, en estos 5 casos, el componente familiar de la enfermedad y ahondar en el curso
clínico de la misma, para lograr una buena caracterización genético-clínica de esta mutación
en nuestro medio.
Conclusiones
La enfermedad de Parkinson es la segunda causa más frecuente de enfermedad neurodegenerativa después de la enfermedad de Alzheimer. Es una enfermedad
genéticamente compleja, en la que se han identificado genes asociados a formas familiares de la enfermedad, tanto formas recesivas como dominantes; y genes
asociados a susceptibilidad a la enfermedad, aunque los estudios sobre genética de susceptibilidad y Parkinson no son concluyentes. Las mutaciones en el gen LRRK2
son la causa más frecuente de enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, y en la actualidad es el gen de mayor importancia que se ha asociado con la enfermedad
de Parkinson. La mutación G2019S en el gen LRRK2 es la más común de todas las mutaciones identificadas en este gen, causando enfermedad de Parkinson tanto
esporádica como familiar de herencia autosómica dominante.
Las conclusiones del estudio de investigación que hemos llevado a cabo sobre el gen LRRK2 y la enfermedad de Parkinson indican que la frecuencia en nuestra población de la mutación G2019S es del 2.9%. El rango de edad de inicio de la enfermedad es variable, entre 34 y 80 años. La mutación se ha identificado en dos casos
de enfermedad de Parkinson de inicio precoz. En los cinco casos con la mutación G2019S, aparentemente no existen antecedentes familiares de la enfermedad, y la
Lucía Fernández-Novoa
presentación clínica de estos casos es típica de la enfermedad de Parkinson. 
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Referencias Bibliográficas:
1.
www.nbci.nlmh.nih.gov/OMIM.
2.
www.uniprot.org.
3.
4.
5.
6.
GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright,
University of Washington, Seattle. 1993-2009.
Willard HJ, Ginsburg GS, Eds. Genomic and Personalized Medicine. Elsevier; 2009.
7.
The Dana Foundation.
Kandel E, Schwartz J, Jessell T, Eds. Principles of Neural Sciences. McGraw-Hill;
1991.
8.
The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research.
9.
Lill CM, Bagade S, McQueen MB, Roehr JT, Kavvoura F, Schjeide BMM, Allen NC, Tanzi
R, Khoury MJ, Ioannidis JPA, Bertram L. The PDGene Database. Alzheimer Research
Forum. Available at: http://www.pdgene.org/.
WE MOVETM. Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders.
Junio 2010
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