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PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA
DE LAS SINUCLEINOPATÍAS
Xabier Elcoroaristizabal Martín
Grupo de Investigación BIOMICS
INTRODUCCIÓN
PRESENTACIÓN
Ueda K. et al. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized
component of amyloid in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993
Dec 1;90(23):11282-6.
N
A
C
P
Placas amiloides de
cortex cerebral de
enfermos de
Alzheimer.
N
A
C
INTRODUCCIÓN
PRESENTACIÓN
NAC /
NACP
SINUCLEÍNAS
GENES IMPLICADOS
GENES DE LAS SINUCLEÍNAS
•Existen 3 genes:
• Gen SNCA
• Contiene 6 exones y se extiende a los largo de 117 Kb
Entrez Gene cytogenetic band: 4q21
•Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)
•140 aminoácidos; 14,5 kDa.
•SNC.
GENES IMPLICADOS
GENES DE LAS SINUCLEÍNAS
•Existen 3 genes:
• Gen SNCA
• Gen SNCB
•Contiene 6 exones.
Entrez Gene cytogenetic band: 5q35
•Beta-Sinucleína (β-Sinucleína)
•134 aminoácidos; 14,3 kDa.
•SNC.
GENES IMPLICADOS
GENES DE LAS SINUCLEÍNAS
•Existen 3 genes:
• Gen SNCA
• Gen SNCB
• Gen SNCG
•Contiene 5 exones.
Entrez Gene cytogenetic band: 10q23.2-q23.3
•Gamma-Sinucleína (γ-Sinucleína)
•127 aminoácidos; 13,33 kDa.
• SNP (*).
GENES IMPLICADOS
SINUCLEÍNAS Y ENFERMEDADES
SNCA
SNCB
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
SNCG
CANCER DE MAMA
FUNCIONES
FUNCIONES α/β-Sinucleínas
SINUCLEÍNAS
FUNCIONES
PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas
FUNCIONES
PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas
ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS α-SINUCLEÍNA, DOMINIOS IMPLICADOS
N
N
C
1
2
3
4
5
6
7
C
Sode K. et al. Effect of Reparation of Repeat Sequences in the Human
α-Synuclein on Fibrillation Ability. Int J Biol Sci 2007; 3:1-7.
ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS
•Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)
•140 aminoácidos; 14460 Da
NO ORDENADO(*)
ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS
extracellular side
cytoplasmic side
C-term
N-term
Ulmer TS. et al. Structure and dynamics of micelle-bound
human alpha -synuclein. J Biol Chem 2004 Dec 22.
ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS
ANFIPÁTICO
HIDROFÓBICO
ACÍDICO
N
C
α-Sinucleína
NAC
1
140
N
C
β-Sinucleína
NAC
NAC
1
134
N
C
γ-Sinucleína
NAC
NAC
127
1
KTKEGV
PROTEÍNAS
COMPARACIÓN SECUENCIAS ENTRE SINUCLEÍNAS
Benoit I. et al. Tau and Alpha-Synuclein Dysfunction and Aberrant
Aggregates Define Distinct Neurodegenerative Diseases. Center for
Neurodegenerative Disease Research.
ALTERACIONES / VARIACIONES
TIPOS
ALTERACIONES
MODIFICACIONES
PUNTUALES
DUPLICACIÓN /
TRIPLICACIÓN
GÉNICA
VARIACIONES
ISOFORMAS
SNPs
ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES
MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
N
C
α-Sinucleína
NAC
1
A30P
E46K A53T
140
N
C
β-Sinucleína
NAC
V70M
1
KTKEGV
NAC
P123H
134
ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES
MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
N
C
N
NAC
NAC
1
A30P
E46K A53T
α-Sinucleína
C
140
1
NAC
V70M
β-Sinucleína
P123H
134
MODIFICACIONES PUNTUALES
MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA
α-Sinucleína
Entrecruzamiento desigual entre
cromátidas
ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA
Nishioka et al., 2006.
ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA
α-Sinucleína
Origina un desarrollo precoz de la enfermedad (40-50 años).
Triplicación: Precoz y fulminante, con Cuerpos de Lewy difusos.
Duplicación: Precoz (*) no es fulminante, no acompañado de
demencia.
La dosis de α-sinucleína condiciona aparición enfermedad.
Inicialmente asociado la enfermedad de Parkinson en casos familiares
(Singleton et al., 2003; Chartier-Harlin et al., 2004; Ibañez et al., 2004 y
Nishioka et al., 2006), aunque recientemente más frecuente en los casos
esporádicos de la enfermedad (Ahn et al.,2007).
ALTERACIONES / VARIACIONES
TIPOS
ALTERACIONES
MODIFICACIONES
PUNTUALES
DUPLICACIÓN /
TRIPLICACIÓN
GÉNICA
VARIACIONES
ISOFORMAS
SNPs
VARIACIONES: ISOFORMAS
α-Sinucleína
140
126
112
98
N-term constituidos por 4
alfa-hélices
Región central amilodogénica
C-term desorganizado
Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9:163–172
ALTERACIONES: ISOFORMAS
α-Sinucleína
a Enfermos de Parkinson.
b Demencia pura con
Cuerpos de Lewy,sin ovillos
neurofibrilares o placas
neuríticas.
c Pacientes con Cuerpos de
Lewy y presencia de ovillos
fibrilares y placas
neuríticas.
d Enfermos de Alzheimer.
No hay diferencias
significativas.
P<0,05
P<0,001
Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9:163–172
VARIACIONES: SNPs
SNPs
Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP es una variación en la
secuencia de ADN que afecta a una sola base nucleotídica de una
secuencia del genoma.
CONCLUSIÓN
SNPs
ISOFORMAS
TRIPLICACIÓN
DUPLICACIÓN
MUTACIONES
CONCLUSIÓN
Además..
Ferrer 2009. Early involvement of the cerebral cortex in Parkinson’s
disease: Convergence of multiple metabolic defects. Progress in
Neurobiology 88 (2009) 89–103
PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA
DE LAS SINUCLEINOPATÍAS
Muchas gracias