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Reunión del Grupo de Demencias de la SEGG
Barcelona, 23 de Octubre de 2009
Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la
Enfermedad de Parkinson
y la Demencia con cuerpos de Lewy
Javier Ruiz-Martínez
Servicio de Neurología
Hospitla Donostia
(Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa)
Halo
- Filamentos laxos
- Material granular denso
- Estructuras vesiculares
Cuerpo central
- Filamentos
empaquetados
- Material granular
Alfasinucleina
anormal
Otras:
- Ubiquitina
- Neurofilamento
-Tubulina
-……
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Clasificación
Proteina: Alfa-sinucleinopatías:
- E. Parkinson (EP)
- Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)
- Atrofia multisistema (AMS)
Marcador neuropatológico: Enfermedades con cuerpos de Lewy:
- E. Parkinson (EP)
- Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)
- Fallo autonómico puro
Sinucleinas
Proteínas solubles, transportadas
axonalmente
- alfa: componente no amiloideo.
4q-21.3-q22
- beta: cerebro bovino.
5q35
- gamma: cáncer mama.
10q23
Sinucleinopatias
Mutaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)
- A53T (Polymeuropoulos y cols. 1997)
- A30P (Kruger y cols 1998)
- E46K (Zarranz y cols. 2003): EP, EPD, DCL
Multiplicaciones:
- Duplicaciones y triplicaciones en 3 familias diferentes (Farrer y cols 2004)
EP en duplicaciones
EP y DCL en Triplicaciones
Enfermedad con Cuerpos de Lewy
Clasificación basada en la CLÍNICA
1. Enfermedad de Parkinson (EP)
2. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
3. Fallo autonómico Puro (FAP)
Enfermedad con Cuerpos de Lewy
Clasificación basada en la DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA
FORMAS
DISTRIBUCIÓN
1. Tronco encefalo (EP)
Mesencéfalo
2. Extendida a región mesolímbica
EP + Cingular anterior
3. Forma generalizada difusa con afectación
Cortical (DCLD)
EP + amígdala, hipocampo,
corteza entorrinal, neocortex,
núcleos estriados.
4. EP incidental (subclínica)
EP
5. Fallo autonómico con CL
6. Disfagia con CL
7. Forma cortical
G. Autonómicos
Bulbo (vago) y plexo mientérico
Cortical exclusivamente
Terminología
Clínico
Neuropatológico
Demencia con
cuerpos e Lewy (DCL)
Demencia con
cuerpos de lewy Difuso (DCLD)
Enfermedad de Parkinson (EP)
Forma de enfermedad de
cuerpos de Lewy con afectación de tronco
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Espectro de una enfermedad
EP
• Asociación con EA,
causa más frecuente
de demencia en la EP
(patología dual)
Demencia asociada a EP
DCL
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
McKeith & cols. Neurology 2005;65:1-1
Secuencia temporal de síntomas
• DCL se diagnostica cuando la demencia ocurre antes, o al mismo tiempo que el
parkinsonismo (si está presente)
• El término Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson debería
usarse cuando la demencia acontece en el contexto de una EP bien establecida.
• “ …..the existing 1-year rule between the onset of dementia and parkinsonism
DLB continues to be recommended”
Características de la demencia asociada a la EP y la DCL
Demencia asociada a EP :
DLB:
Síntomas comunes:
Síntomas comunes:
Síntomas motores
Alucinaciones visuales
Declinar cognitivo
Fluctuaciones cognitivas
Síntomas motores
Alucinaciones visuales
Declinar cognitivo
Fluctuaciones cognitivas
La demencia aparece después de los
síntomas motores
La demencia ocurre antes de los
síntomas motores
■ NP: cuerpos de Lewy
■ NP: cuerpos de Lewy
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37
McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28
EP y DCL
¿ Son una misma enfermedad ?
- Síntomas comunes
- Igual marcador Neuropatológíco
¿ Cual es la diferencia ?
- Síntomas comunes con diferente momento de aparición
- Igual marcador Neuropatológico pero diferente distribución
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
1. Depósito de formas activas de hierro férrico
- No se han observado estas formas de hierro en los CL corticales.
2. Estrés oxidativo:
- Reducción de los niveles de glutation en la sustancia negra
- Aumento de superóxido dismutasa (SOD1)
- Aumento de productos resultantes de daño oxidativo
3. Disfunción mitocondrial:
- Deficiencia selectiva (35%) de complejo I en sustancia negra, pero
no en otras regiones
- Puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno
(ROS) en las mitocondrias.
- No se han demostrado mutaciones mitocondriales
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
4. Autofagia:
- Degeneración neuronal con autofagocitosis en neuronas de la
sustancia negra en la EP
5. Apoptosis:
- Visualización de células teñidas con el método de marcaje in situ del
ADN fragmentado
- Marcador de apoptosis, pero artefactos en muestras postmortem
- Difícil valorar las posibles modificaciones de expresión de
marcadores de la vía apoptótica
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
5. Sistema Ubiquitin-proteasoma
- Sistema de degradación de las proteína dañado en la EP
- Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1,
cuyos productos están involucrados en la vía ubiquitina-protesoma de
degradación de proteínas (alfasinucleína), causa de EP familiar (no
claro en esporádica)
- Alteraciones de unidades del proteasoma por alfasinucleína anormal
Ubiquitina
Proteasoma
Patogenia
¿Aplicable a todas las formas de EP?
EP de base genética
Locus
Cromosoma
Gen
Herencia
Clínica
Park 1 y 4
4q21
α-synuclein
AD
Inicio temprano y
progresión lenta
Park2
6q25.2-27
Parkin
AR
Inicio juvenil,
progresión lenta y
distonía focal
Park3
2p13
Desconocido
AD
Inicio tardío
Park5
4p14
UCHL1
AD
Inicio tardío
Park6
1p35
Pink1
AR
Inicio temprano y
progresión lenta
Park7
1p36
DJ-1
AR
Inicio juvenil,
progresión lenta y
distonía focal
Park8
12q12
LRRK2/dardarin
AD
Inicio tardío, EP
típica
Park9
1p36
Desconocido
AR
Sd. de KuforRakeb
Park10
1p32
Desconocido
Susceptibilidad
Inicio tardío
Park11
2q36-37
GIGYF2 (2008)
AD
Inicio tardío
Park13
2p13
Omi-htrA2
Susceptibilidad
Inicio tardio
(típico)
EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?
Mutaciones y multiplicaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)
- EP, DCL, DEP
Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1
- Sistema ubiquitin-proteasoma
Variabilidad:
1. Cínica
- Motora
- No-motora
2. Neuropatología
EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?
• Clínica similar pero…….
Inicio precoz de síntomas: Parkina
Sintomatología no-motora diferente: dardarina
LRRK2 non
carriers
(n=146)
LRRK2
mutations
carriers
(n=44)
Constipation
75 (51.4%)
15 (34.1%)
0.106
RBD
62 (42.5%)
5 (11.4%)
<0.001
p value
Non-motorsymptoms
Ruiz-Martínez J &cols. 2009
Disautonomía: gammagrafía cardiaca con MIBG
MIBG H/M ratio
Early image
LRRK2
non
carriers
(n=146)
LRRK2
carriers
(n=44)
n=63
n=27
1.49 ±
1.75 ± 0.38
0.004
1.57 ± 0.38
<0.001
p value
0.28
Delayed image
1.32 ±
0.27
Disfunción olfatoria: B-SIT
Frequency distribution
Olfatory dysfuntion
LRRK2 non
carriers
LRRK2
carriers
110 (75 %)
16 (36 %)
p value
Logistic model
OR
95 % CI
p value
8.3
3.5 - 19.4
<0.001
<0.001
No alteration
36 (25 %)
28 (64 %)
Ruiz-Martínez J &cols. 2009
Neuropatología variable (dardarina)
Igual sustrato patológico:
Reducción neuronal y gliosis de s. nigra
LRRK2/dardarina
Mutación
N
Neuropatología
Autores
I1371V
1
CLs
Giordana, 2007
A1441C
4
CL, ON, Ub
Wszolek,2004.Zimprich,2004
alfasinucleina: CL
T1699C
2
1
Ub
CLs
Wszolek,1997. Zimprich
2004, Khan, 2005
Parkina: No CL
G2019S
3
8
3
1
CLs
CLs
CLs, LRRK2-posit
No inclusiones
Gilks, 2005
Ross, 2006
Giasson, 2006
Gaig, 2007
I2020T
4
No inclusiones
Funyama, 2002
R1441G
1
No inclusiones
Martí-Massó 2009
Presencia de CL:
dardarina: con y sin CL
Martí-Massó JF et al. Mov Disord 2009
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Cuerpos de Lewy
alfainucleína configuración anormal
Engloban y neutralizan efectos
citotóxicos de la alfasinucleína
anormal
Estrategia de la célula para aislar
y eliminar la proteína anormal
Diferente solubilidad.
Mayor capacidad para formar agregados
(Krishnan, 2003)
CL perjudiciales e interfieren en función
normal de la célula
¿Casualidad o causalidad?
Cuerpos de Lewy y ALTERACIÓN COGNITIVA
Causalidad:
Casualidad:
- Densidad de CL en c. parahipocámpica
correlacionado con deterioro en DCL
- Gran densidad de CL en ancianos
cognitivamente intactos
(Harding y Halliday 2001)
(Colossimo y cols. 2003)
- CL temporal y cingular
correlaciona con deterioro en DCL y
EP-demencia
- Neuritas en CA2 no se asocian con
gravedad de demencia
ni de parkinsonismo
(Harding y Halliday 2001)
(Matilla y cols 2000)
- Correlación entre cuerpos
y neuritas de Lewy corticales y
demencia en EP
(Gomez- Tortosa 2000)
(Hurting 2002)
- Densidad de CL no se asocia
necesariamente con duración o
gravedad de enfermedad
(McKeith 2000)
Cuerpos de Lewy y ALTERACIONES NO COGNITIVAS
Causalidad:
- Alucinaciones relacionadas con CL
temporales y amígdala
(Harding 2002)
Casualidad:
No diferencias entre pacientes:
- con y sin fluctuaciones
- alucinaciones, ilusiones
- caídas
- parkinsonismo
(Gomez- Tortosa 2000)
No predice los síntomas no
Extrapiramidales, ni la demencia
(Parkkinen,2005)
Nature Medicine 14, 504 - 506 (2008)
Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants
in Parkinson's disease
Jeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman
& C Warren Olanow
- Necropsia
a los 14 años de trasplante de células fetales
(región ventral mesencefálica)
- Agregados citoplasmáticos de alfasinucleina en las células implantadas,
características de CL
Nature Medicine 14, 501 - 503 (2008)
Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease
suggest host-to-graft disease propagation
Jia-Yi Li, Elisabet Englund, Janice L Holton, Denis Soulet, Peter Hagell,
Andrew J Lees, Tammaryn Lashley, Niall P Quinn, Stig Rehncrona, Anders Björklund,
Håkan Widner, Tamas Revesz, Olle Lindvall & Patrik Brundin
- Necropsia a los 11 y 16 años de trasplante de células fetales
- CL alfasinucleina (+) en las células implantadas.
¿ Un nuevo escenario ?
- Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo
siguen presentes en fases avanzadas, y se extienden a
otras estirpes celulares.
La incapacidad del sistema ubiquitin-proteasoma,
también afecta a las células implantadas
- Neuronas implantadas en un microambiente “desfavorable”.
Ej: Exposición a anfetaminas, MPTP, Rotenona (Vila 2000)
- Mecanismo “prion-like”:
Agregación y depósito de alfasinucleina en el huesped, es trasmitido a las
células implantadas
Neurology
2009;72:S2-S11
The Parkinson chimera
Andrew J. Lees
“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons
in fetal implants may provide important insights into its role
in the disease process “.
“Although the Lewy body seems to be closely linked with our
notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its
role in the pathogenesis of the disorder is still
obscure and hotly debated”.
Conclusiones
1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy:
- Ambos procesos son parte de la misma enfermedad,
difiriendo en la evolución temporal y espacial
2. EP de base genética:
- Clínica similar, pero Igual sustrato patológico, con variabilidad en
presencia de CL
3. Papel no conocido de los CL en la patogenia de las enfermedades con CL
- Perjudicial para la función normal, o estrategia frente a la alfasinucleina
anómala
4. Presencia de C Lewy en células implantadas:
Microambiente desfavorable que permite mantener el proceso
degenerativo. Mecanismo “prion-like”
¿qué hago aquí?
Sinucleinopatias
Movement Disorders
Vol. 23, No. 16, 2008, pp. 2303–2306
Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD Pathologic
Changes: A Second Case Report
Jeffrey H. Kordower, Yaping Chu,
Robert A. Hauser, C.Warren Olanow, MD, and Thomas B. Freeman
Neurology
2009;72:S2-S11
The Parkinson chimera
Andrew J. Lees, FRCP
“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion
of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the
pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.
“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal
implants may provide important insights into its role in the disease
process “.