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Generalidades de las Hormonas
Para la comunicación intracelular, tenemos sustancias químicas que se transmiten de una célula a otra:
- Neurotransmisores: son liberados por células del sistema nervioso
- Hormonas: viajan por el sistema vascular. Hay algunas hormonas que pueden actuar como neurotransmisores y
viceversa.
 Las prostaglandinas ni viajan por sangre ni por sistema nervioso. Estas regulan el desarrollo embriológico,
metabolismo, crecimiento, diferenciación y apoptosis celular.
Sistema endocrino: Compuesto por órganos que liberan su producto dentro del organismo. Son glándulas especializadas que
liberan compuestos que actúan como moléculas reguladoras. Están son: hipotálamo, hipófisis, tiroides, páncreas, órganos
sexuales, tejido graso, corazón y sistema gastrointestinal.
El modo de acción de las hormonas está limitado por los receptores de las células diana para las mismas. En la gran mayoría de
los casos, a mayor concentración, menor respuesta ya que se da una regulación en bajada, además como la respuesta es menor,
también lo es la sensibilidad y la afinidad. Esta regulación en bajada no se cumple para la oxitocina y la prolactina, en estas a
mayor concentración, mayor respuesta.
Concentración sanguínea de la hormona:
Mientras respiramos, estamos vivos y oxidando nuestros nutrientes y estamos eliminado agua. La concentración biológica de
hormonas en el torrente sanguíneo es de 10-11- 10-12 Molar, esta concentración sanguínea de hormonas depende de cómo la célula
endocrina trabaja y produce la hormona, también depende del receptor de la hormona, de donde está y de su afinidad. También es
importante la degradación de la hormona.
 Cascada de eventos endocrinos: Con una sola señal se hace que se libere más cantidad de la sustancia que van
actuando en células cada vez mas especializadas.
Relación hipotálamo- hipófisis:
Del hipotálamo parte la señal hacia la hipófisis (para que se produzcan hormonas estimulantes), de la hipófisis llegan a las
glándulas efectoras para la liberación de la hormona en respuesta al estimulo. Una vez que los niveles de la hormona efectora son
altos, se da una retroalimentación negativa, dándose la inhibición en la liberación de hormonas en la hipófisis y en el hipotálamo.
La hipófisis se origina de 2 diferentes células:
- Hipófisis anterior: se origina de células epiteliales, por lo que su producto se libera en el sistema sanguíneo.
- Hipófisis posterior: se origina de células nerviosas, por lo que su producto se libera mediante comunicación sináptica.
Clasificación de hormonas o sustancias reguladoras:
1. Aminoácidos:
 Tirosina:
 Adrenalina o noradrenalina (la adrenalina tiene más efecto de hormona mientras que la noradrenalina
tiene más efecto de neurotransmisor)
 Hormona tiroidea (T3 y T4)
2. Péptidos y/o proteínas glicosiladas o simples:
 Factores de regulación
 Otras hormonas peptídicas
3. Lípidos:
 Esteroides:
 Hormonas femeninas o masculinas
 Vitamina D activa (calcitriol)
 Hormonas suprarrenales
4. Ácido araquidónico:
 Prostaglandinas
5. Isoprenos:
 Acido retinoico (vitamina A en su estado mas oxidado)
MOLECULA HIDROFILICA (Grupo 2)
Adrenalina
Proteínas
Prostaglandinas
MOLECULA HIDROFOBICA (Grupo 1)
Hormona tiroidea
Esteroides
Acido retinoico
 Las moléculas hidrofílicas tienen su receptor en la membrana de la célula y las moléculas hidrofóbicas tienen su
receptor dentro de la célula.
GRUPO 1
GRUPO 2
Ocupan proteínas de transporte
No ocupan proteínas de transporte
Vida media más larga porque están protegidas por proteínas
Vida media corta de 20 a 30 minutos
Mediador: complejo hormona- receptor
Mediador: segundos mensajeros que activan proteínas
quinasas (serina o tirosina)
Respuesta lenta (expresión genética)
Respuesta rápida
Acciones sobre la transcripción:
Las hormonas tienen acción en la transcripción por medio del reconocimiento de una secuencia cis llamada elemento de respuesta
hormonal. Los complejos hormona- receptor reconocen el elemento de respuesta especifico activando la transcripción. .
El acido retinoico tiene receptor en el elemento de respuesta, pero ese gen no se está expresando todo el tiempo porque tiene una
proteína pegada que no le permite que se dé la expresión del gen, cuando el acido retinoico llega, quita esa proteína y permite la
transcripción.
 La comunicación intracelular se realiza por medio de receptores activados por tirosina kinasa o que están asociados a
ella, o por medio de receptor con activación por medio de proteínas G.
Síntesis de hormonas peptídicas y proteicas:
Se tiene un gen formado por intrones y exones, esto se expresa en el núcleo de la célula, se procesa (quitándole los intrones) y se
produce el ARNm listo para ser traducido. Primero se forma una preproproteína, al quitarle el péptido señal esta se convierte en
proproteína que se mantiene almacenada en vesículas hasta que llega una señal que active la liberación de las vesículas,
entonces se da una transformación y la proproteína se convierte en proteína.
- Insulina: Se almacena como proinsulina (cadena de 80 aminoácidos) en vesículas, cuando aumentan los niveles de
glucosa en sangre (señal para la liberación de insulina) la hormona sufre un cambio y al momento de liberarse las
vesículas, la hormona sale como insulina.
Origen de las hormonas:
-
-
Hormonas derivadas de aminoácidos: T3 y T4.
Hormonas derivadas del colesterol: Progesterona, y de ella a su vez se deriva: Cortisol, aldosterona, testosterona (de la
testosterona se deriva a su vez el estradiol). La vitamina D a pesar de que deriva del colesterol no se sintetiza por esta
vía.
Hormonas derivadas de vitaminas: La vitamina A proveniente de los β carotenos, es oxidada y convertida en ácido
retinoico; este no participa en la visión, solo el retinal.
Compuestos derivados de fosfolípidos: El ácido araquidónico que a su vez da origen a las prostaglandinas, leucotrienos y
tromboxanos.
Regulación Hormonal
Muchas de las hormonas se regulan y comunican por el sistema hipotálamo- hipófisis- glándula:
1. Hipotálamo recibe señales del exterior (luz, sabor, olores, temperatura) o del organismo (concentración de glucosa,
concentración de sodio, volumen sanguíneo)
2. El hipotálamo libera hormonas liberadoras que actúan en las células especificas de la hipófisis con receptores específicos
a nivel de membrana (sustancias liberadoras son péptidos pequeños o grandes)
3. La hipófisis crea una respuesta por medio de una proteína G y libera hormonas estimulantes (tróficas) que en su mayoría
son glicoproteínas que actúan sobre un receptor en la glándula especifica.
4. Los receptores de la glándula específica también actúan por medio de proteínas G liberando la hormona que se ocupa
para generar la respuesta a la señal recibida.
5. Cuando aumenta la concentración de la hormona, se da una retroalimentación negativa, y la hormona actúa por medio de
receptores a nivel de hipotálamo e hipófisis inhibiéndolos, así se detiene la producción de hormonas liberadoras y tróficas.
6. El exceso de hormona que ya está se degrada.
 En algunos casos la hormona estimulante también puede inhibir la del hipotálamo.
Regulación por producto:
Principalmente es por medio del eje hipotálamo- hipófisis- glándula. Las hormonas que siguen este tipo de regulación son: Cortisol,
tiroideas y sexuales, que contienen receptores intracelulares de respuesta lenta. En las hormonas peptídicas (insulina y glucagón)
se da otro tipo de regulación que es proporcional a la concentración de producto. Por ejemplo: Si aumenta la concentración de
glucosa en sangre, se estimulan las células beta del páncreas y se produce insulina, la cual permite la entrada de glucosa a las
células, por lo que a su vez disminuye la concentración de glucosa en sangre, que constituye un estimulo para la supresión de la
producción de insulina por parte de las células beta.
 Hay dos productos capaces de regular su concentración la glucosa y el calcio
Degradación de las hormonas:
-
Peptídicas: son endocitadas, luego van a los lisosomas donde son degradadas a aminoácidos.
Adrenalina: Por medio de la enzima monoaminoxidasa.
Esteroideas: No se degradan, se eliminan con las sales biliares.
Niveles de glucosa:
La glucosa es el combustible universal, todo organismo vivo aeróbico o anaeróbico utiliza glucosa. En nuestro organismo hay
células que necesitan glucosa esencialmente, como lo son los glóbulos rojos (son los que más ocupan glucosa) y el cerebro que
no puede utilizar ácidos grasos porque no pasan la barrera hematoencefálica.
El rango normal de concentración de glucosa es de 60 a 90 mg/ dl. Cuando pasa de 100 mg/ dl, no se siente aunque puede
ocasionar coma hiperosmolar. Cuando la glucosa baja de 60 mg/dl, se empieza a sentir, manifestándose primero como hambre,
luego sudor, el paciente puede convulsionar o puede entrar en coma.
Hormona de Crecimiento (GH): Somatotrofina
Se produce en la hipófisis anterior en células somatotrofas, siendo la más abundante en la misma. Es una proteína muy grande,
tiene alrededor de 200 aminoácidos, es hiperglicemiante y por lo tanto tiene efecto sobre el hígado, musculo esquelético y tejido
adiposo. La hormona se sintetiza como preprohormona, luego se convierte en prohormona y se almacena como la hormona activa
en vesículas. Tiene una vida media larga de 20- 50 minutos.
La señal para su síntesis y liberación viene del hipotálamo, el estrés es una señal para su liberación además durante el sueño
profundo es cuando hay menos glucosa, por lo que se dan picos de la hormona. El ejercicio también es un estimulo porque esta
hormona produce síntesis proteica evitando que el musculo se degrade (es anabólica), sin embargo activa mecanismos catabólicos
en el tejido adiposo.
Muchos de sus efectos están mediados por los factores de crecimiento insulinoides (IGF) sin embargo como su nombre lo dice
también tiene acción directa sobre el metabolismo energético.
Secreción de GH:
La liberación se estimula por acción de la hormona liberadora de hormona de crecimiento en el hipotálamo, la cual actúa sobre
receptores de las células somatotrofas, tanto el AMPc como la unión calcio- calmodulina estimulan la liberación de GH. Junto con
la hormona liberadora de hormona de crecimiento, se libera la somatostatina la cual inhibe la liberación de hormona del
crecimiento, el IGF-1 que se produce en el hígado por acción de GH, también puede realizar una retroalimentación negativa sobre
la liberación de la misma. El aumento de la concentración de glucosa plasmática suprime la secreción de GH mientras que la
hipoglucemia activa su liberación, por lo cual se dice que esta es una hormona HIPERGLICEMIANTE. Los picos de secreción de
la hormona se dan durante el sueño no REM.
Mecanismo de acción de la GH:
Utiliza una proteína transportadora para trasladarse en la sangre y alargar su vida media. Actúa por medio de una quinasa JAK que
fosforila el receptor lo cual atrae a una proteína llamada STAT. De ahí va al núcleo y en el ADN encuentra un elemento de
respuesta específico, activando la transcripción genética. En el hígado induce la síntesis de factores de crecimientos parecidos a la
insulina:
- IGF- 1: el más potente mediador de hormona de crecimiento en el adulto.
- IGF-2: el más potente mediador de hormona de crecimiento en el feto.
Efectos de la GH:
Puede crear resistencia a la insulina
MUSCULO
HIGADO
Disminuye la glicolisis ya Potencia la oxidación de
que el musculo usa los
ácidos grasos a acetil CoA lo
ácidos grasos como
cual promueve la cetogénesis
fuente de energía
Aumenta el transporte de La llegada de glicerol 3P
aminoácidos a las
proveniente de la lipolisis
células musculares,
proporciona sustrato para la
proporcionando sustrato gluconeogénesis.
para la síntesis de
proteína
Estimula la liberación de IGF
que son más potentes que la
insulina en sus acciones de
proliferación celular.
Promueve la formación de
glucógeno, por lo cual se
parece a la insulina.
TEJIDO ADIPOSO
Promueve la lipolisis, por lo
que se liberan ácidos grasos y
glicerol 3P que van al hígado.
HUESO
Crecimiento en la placa de
crecimiento.
Disminuye la esterificación de
los ácidos grasos,
disminuyendo la formación de
triglicéridos en la célula
adiposa.
IGF:
Los IGF, especialmente el 1 que es el que está en el adulto, actúan sobre receptores parecidos a los de la insulina, por lo que
estos tienen acción cruzada de receptores. El IGF-1 actúa sobre el hueso y el tejido conectivo activando procesos de crecimiento
por medio de la división celular por lo cual se activa la expresión genética. Estos factores de crecimiento tienen cierto efecto
hipoglicemiante, sin embargo su efecto no sustituye el de la insulina.
Hormonas Pancreáticas
El páncreas está formado por dos diferentes tejidos, por lo que tiene dos funciones secretoras.
- Páncreas exocrino: son células acinares que sintetizan y secretan enzimas digestivas que tienen acción específica en la
luz del tracto gastrointestinal.
 Tripsinógeno
 Quimiotripsinógeno
 Lipasa
 Amilasa
 Bicarbonato
- Páncreas endocrino: formado por los islotes de Langerhans, quienes secretan el producto dentro del organismo hacia
los vasos sanguíneos. Los islotes tienen células:
 Alfa: están hacia la periferia. Producen glucagón.
 Beta: son las más centrales. Componen las ¾ partes de los islotes, se encargan de secretar insulina,
proinsulina, péptido C y amilina.
 Delta: están hacia la periferia. Producen somatostatina, quien inhibe la secreción de insulina y glucagón de forma
paracrina. La somatostatina se secreta constantemente.
 F: en la cola del páncreas. Sintetizan un péptido pancreático que no se sabe su acción.
El páncreas por su ubicación es el primero en censar los nutrientes que ingresan al organismo.
Relación insulina- glucagón:
-
Si la relación entre las concentraciones es mayor a 1: Hay más producción de insulina y menos de glucagón. Esto ocurre
cuando hay hiperglicemia, por ejemplo después de comer.
Si la relación entre las concentraciones es menor a 1: Hay menos producción de insulina y más de glucagón. Esto ocurre
en hipoglicemia, por ejemplo en ayuno.
 Las hormonas gastrointestinales estimulan la salida de insulina.
Glucagón:
Es un péptido de 29 aminoácidos, hidrofílico y con una vida media de 6- 10 minutos. Se sintetiza como una preprohormona que al
removerle el péptido señal se convierte en prohormona, la cual sufre una serie de escisiones proteolíticas que cortan al péptido y
dan origen al glucagón y otros pedazos de péptidos, de los cuales uno de ellos es el GLP-1 que constituye uno de los más potente
inductores de las células beta. Se sintetiza en las células alfa del páncreas y células L del intestino. La acción del glucagón
depende de proteínas Gs, que activan una proteína quinasa A, por medio de la vía del AMPc, fosforilando proteínas que activan las
vías catabólicas y de gluconeogénesis y a su vez reconocen una secuencia CREB en el ADN estimulando la expresión genética
para la síntesis de enzimas de la gluconeogénesis.
Señales liberadoras:
-
Hipoglicemia: es el estimulo principal.
Algunos aminoácidos, especialmente arginina: Los aminoácidos ingeridos en una comida estimulan la liberación tanto de
insulina como glucagón a la vez, así el glucagón impide la hipoglucemia que ocurriría por aumento de la secreción de
insulina.
Sistemas glucorreguladores:
-
-
Adrenalina: la adrenalina trabaja eficazmente junto con el glucagón, promoviendo la glucogenolisis y la lipolisis e
inhibiendo la secreción de insulina. En las etapas tardías de diabetes mellitus tipo 1 es la encargada de combatir la
hipoglicemia.
Cortisol y hormona de crecimiento: desempeñan un papel importante en el control a largo plazo del metabolismo de la
glucosa.
Señales inhibidoras:
-
Aumento de la concentración de ácidos grasos en sangre.
Somatostatina
Insulina (inhibe paracrinamente a las células alfa)
Efectos del glucagón:
El glucagón es una hormona hiperglicemiante. NO PRODUCE RESISTENCIA A LA INSULINA, porque no actúa en musculo que
es donde se encuentran los Glut 4.
MUSCULO
HIGADO
TEJIDO ADIPOSO
No tiene acción
Degrada glucógeno (aumenta la
Aumenta la lipolisis, produciéndose
glucogenolisis activando una fosforilasa que
glicerol y ácidos grasos
a su vez inhibe la glucogenogénesis ya que
la fosforilación inhibe la piruvatokinasa)
Aumenta la gluconeogénesis (utilizando
proteínas y ácidos grasos provenientes de la
lipolisis, aumentando el acetil CoA y por ende
la producción de cuerpos cetónicos)
Inhibe la glucolisis por medio de la inhibición
de la fosfofructoquinasa
Insulina:
Es una hormona hidrofílica anabólica producida por las células beta del páncreas. Está compuesta por 51 aminoácidos dispuestos
en dos cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro. Tiene una vida media de 8 minutos. Para su síntesis la preproinsulina
y la proinsulina son escindidos para formar la hormona activa + el péptido C (o péptido de conexión), este último es esencial para el
plegamiento adecuado de la insulina, además se utiliza en clínica como indicador de la producción y la secreción de insulina en las
primeras etapas de la diabetes (en un paciente que recibe insulina exógena (diabético tipo 1) la relación insulina- péptido C es
menor a 1). La insulina es almacenada en vesículas dentro de la célula que se liberan por alguna señal o estimulo, es degradad
por la enzima insulinasa presente en el hígado y en riñones. Hay un 1% de proinsulina que circula en la sangre que no tiene
ninguna función conocida.
Señales liberadoras:
-
Hiperglicemia: Es el estimulo más importante. Sin importar los otros factores, si no hay una concentración alta de glucosa
la secreción de insulina va a ser basal.
Aminoácidos: El aumento de los niveles plasmáticos de aminoácidos lo cual induce la secreción de insulina. El aumento
plasmático de arginina es una señal bastante potente para la liberación de insulina.
Aumento de ácidos grasos libres.
Hormonas gastrointestinales: El péptido inhibidor gástrico y la CCK aumentan la secreción de insulina en respuesta a la
glucosa oral, por lo cual se denominan incretinas.
Sulfonilureas: drogas de elección como tratamiento para diabetes tipo 2, hay receptores que estimula la secreción de
insulina.
Señales inhibidoras:
-
-
Adrenalina: En células beta hay receptores adrenérgicos alfa 2 que inhibe la secreción insulina. En células alfa hay
receptores beta que estimulan la secreción de glucagón. Durante situaciones de estrés por lo tanto disminuye la secreción
de insulina.
Somatostatina.
Efectos de la insulina:
La insulina es una hormona hipoglicemiante y anabólica por excelencia
MUSCULO
HIGADO
Glucogenogénesis
Capta 40% de la glucosa de la
sangre (glucogenogénesis o se usa
directamente para energía)
Aumenta el número de transportadores
Inhibe la gluconeogénesis y la
Glut 4 en la membrana celular
glucogenolisis.
Promueve la conversión de glucosa
en triglicéridos.
TEJIDO ADIPOSO
Glicolisis para la formación de glicerol 3P,
que al combinarse con ácidos grasos
produce triglicéridos.
Aumenta el número de transportadores Glut
4 en la membrana celular
Inhibe la lipasa sensible a hormonas
desfosforilando proteínas, por lo que se
reduce el nivel de ácidos grasos circulantes.
 En la mayoría de los tejidos la insulina estimula la entrada de aminoácidos en las células y la síntesis de proteínas.
Metabolismo del Calcio
Calcio
El calcio es el quinto elemento más abundante en cuerpo; con una concentración intracelular mínima. El calcio extracelular, está
presente en tres formas: 1) ligado a proteínas (40-50%), 2) iónico (40-50%) y, 3) sales (8-12%). El calcio tiene diversas funciones,
entre ellas: estabilidad (hueso), coagulación, control endocrino, adhesión y permeabilidad celular.
El calcio iónico es el único que tiene un efecto metabólico, el calcio ligado a proteínas esta 85% ligado a la albúmina y el resto a
globulinas. La distribución del calcio en el cuerpo está sujeta a control hormonal (PTH, Calcitriol, Calcitonina) y la calcemia es
controlada por factores no hormonales. Los niveles altos de pH, como en la alcalemia, aumenta la unión del calcio a las proteínas
lo que reduce la calcemia que puede provocar tetania, en este caso hay calcio total N y calcio libre ↓; los niveles aumentados de
proteínas, como en el mieloma múltiple, también aumentan la unión, pero en este caso como se da un aumento de la resorción
ósea hay calcio total ↑ y calcio libre N.
Como hay un sesgo en los estudios de laboratorios se deben corregir los valores reportados. Un valor de calcio menor al calcio
total reportado quiere decir que el paciente no tiene ningún trastorno, mientras que un valor mayor quiere decir que tiene un
trastorno metabólico. Los valores normales aceptados del calcio son 8,5 a 10,5 mg/dl. La fórmula para calcular el calcio corregido
es:
𝑚𝑔
𝐶𝑎𝑇 ( )
𝑑𝑙
𝐶𝑎𝐶 =
𝑔
𝑝𝑟𝑜𝑡𝑠 ( )
𝑑𝑙
0,6 +
18,5
Hormona paratiroidea
La PTH es un polipéptido de 84 aminoácidos sintetizado en las glándulas paratiroides, su liberación es aumentada por una
hipocalcemia y su función primordial es elevar los niveles de calcio extracelular. Esta hormona favorece la resorción ósea, la
reabsorción renal de calcio, estimula la secreción de calcitriol al activar la 1-hidroxilasa, y disminuye la reabsorción renal de
fosfatos porque estos precipitan con el calcio a pH fisiológico.
Calcitonina
Es un péptido de 32 aminoácidos que se sintetiza en las células parafoliculares de la glándula tiroides, su liberación es estimulada
por una hipercalcemia y que es hipocalcemiante. Es una antagonista de la PTH y favorece la reabsorción ósea, inhibe la
reabsorción renal de calcio y la hidroxilación del calcitriol. Junto con la PTH mantienen la homeostasis cálcica.
Calcitriol
Es una hormona derivada de la vitamina D que tiene actividad sinergista con la PTH. Su efecto metabólico es aumentar la
resorción ósea, aumentar la reabsorción renal de calcio y favorecer la síntesis de proteína transportadora de calcio a nivel intestinal
(estimula la absorción de calcio y fosfatos). Su deficiencia en niños causa raquitismo, mientras que en adultos causa
osteomalacia.
Aunque puede provenir de la dieta, el suministro más importante de vitamina D es la síntesis a nivel de la piel donde a partir de la
7-dehidrocolesterol por efecto de la luz UV, se produce colecalciferol (D3) que a nivel hepático es hidroxilado en C25 lo que forma
25-hidroxicalciferol (calcidiol). La PTH activa la 1-hidroxilasa a nivel renal que hidroxila al calcidiol, de lo que se obtiene 1,25dihidroxicolecalciferol (calcitriol). Si los niveles de calcitriol son muy altos se da una hidroxilación en C24 en lugar de C, el producto
no tiene actividad biológica.
Trastornos clínicos
Calcitriol Ca T
Ca i
Pi
PTH
Fosf. Alc.
% RTF
AMPc
↓
↑
Hiperparatiroideo
Secreción no controlada de PTH
↑
↑
↑
↓
↑
N
↑ lesión ósea
Hipoparatiroideo
Glándula afuncional
↓
↓
↓
↑
↓
N
Resp a PTH↓ Resp a PTH↑
Calcitriol Ca T
Ca i
Pi
PTH
Fosf. Alc.
% RTF
AMPc
Mieloma múltiple
Hiperproducción de globulinas
N
↑
N
-
-
-
-
-
Pseudohipoparatiroidismo
Receptores de PTH alterados
↓
↓
↓
↑
↑
N
N
N
↓
↓
↓
↓
↑
↑
-
-
↓
↓
↓
↓
↑
↑
-
-
↑
↓
↓
↓
↑
↑
-
-
Def. vit D
Trastorno nutricional o
falta de exposición al sol
Raquitismo hered. Tipo 1
Def. 1-hidroxilasa
No hay síntesis de calcitriol
Raquitismo hered. Tipo 2
Recep. Calcitriol
Hay receptores defectuosos
* RTF: reabsorción tubular de fosfato
Glándula tiroides
Hormonas tiroideas
Hay dos hormonas tiroideas con actividad biológica, T3 y T4, que son sintetizadas en la unidad funcional de la tiroides, el folículo
tiroideo, una capa de células que rodean gotas de coloide compuesto de monoyodotirosina (MIT), diyodotirosina (DIT), 3,5,3’triyodotironina (T3), 3,5,3’,5’-tetrayodotironina (T4), 3,3’,5’-triyodotironina (T3 inverso) y el péptido del que se forman todas las
anteriores, tiroglobulina. La deficiencia de T3 en el organismo es causa de cretinismo en niños y mixedema en adultos.
Síntesis de las hormonas
Estas hormonas requieren de un elemento especial, el yodo, la relación entre el yodo de la tiroides y del suero en el humano
normal (T:S) es de 25 a 1. La fuente dietética de yodo son la sal y los mariscos, una deficiencia causa bocio endémico, que antes
de yodar la sal se daba principalmente en mujeres debido a los embarazos. La T4 solo puede ser sintetizada en la tiroides y tiene
una actividad biológica baja, pero la T3 además de ser producida en la tiroides también se puede producir en el hígado por
desyodinación de T4. T3 tiene 4 a 5 veces el efecto metabólico de T4, estas dos representan 30% del yodo y tienen una relación
(T4:T3) 7 a 1.
Estas hormonas al ser liberadas en sangre deben ser transportadas por proteínas, principalmente por la globulina TBG y
adicionalmente por la albúmina TBA; estas proteínas tienen mayor afinidad por T4. En el coloide tiroideo hay suficiente T3 y T4
para varias semanas y son liberadas por estimulación de la TSH.
o 99,7% de T3 está en forma de T3TBG y solo un 0,3% como T3 libre.
o 99,97% de T4 se encuentra como T4TBG y solo un 0,03% está libre.
El efecto metabólico de estas hormonas es favorecer la contracción cardiaca, aumentar el consumo de oxígeno, participar en el
crecimiento y desarrollo sexual y es parte del metabolismo de los nutrientes.
Clínica
T4L
T4T
%T3U
FT4I
CARACTERÍSTICAS
Graves Basedou (inhibición de receptores de TSH)
Hipertiroidismo
↑
↑
↑
↑
Exoftalmia, Hiperactividad, Sudoración profusa, Tremor,
Diarreas, Insomnio, Intolerancia al calor, Pérdida de peso, Bocio.
Enf. de Hashimoto (anticuerpos contra TSH)
Hipotiroidismo
↓
↓
↓
↓
Disminución TBG
N
↓
↑
N
Aumento TBG
N
↑
↓
N
Desplazamiento
por drogas
N
↓
↑
N
Hipoactividad, Obesidad, Piel seca, Estreñimiento,
Intolerancia al frío, Bocio, Somnolencia.
Acromegalia, Glomerulonefritis, Estrés quirúrgico,
Difenilhidantoína (anticonvulsionante), Condiciones hereditarias
normales
Anticonceptivos orales, Embarazo,
Hepatitis aguda, Condiciones hereditarias normales
Fenilhidantoína, Heparina, Fumarinas, Salicilatos
Glándula suprarrenal
Hormonas esteroideas
El precursor de estas hormonas es el colesterol, obtenido de las lipoproteínas. Este compuesto entra a la mitocondria por una
proteína StaR (ACTH-dependent Steroidogenic Acute Regulatory protein) donde una desmolasa (P450scc) lo convierte en
pregnenolona, este pasa al citoplasma de las células adrenales donde hay hidroxilasas, principalmente unidas al RE, para su
conversión en las diferentes hormonas. Una vez terminada la hidroxilación de los diferentes compuestos, estos vuelven a la
mitocondria donde son procesados para ser biológicamente activos.
Por la diferenciación celular hay una especificidad muy alta por la hidroxilasa expresada en las diferentes capas de la corteza
adrenal; la 18-hidroxilasa se expresa en la zona glomerulosa para producir aldosterona, mientras que la 17-hidroxilasa de la zona
fascicular produce cortisol. Todas las enzimas están reguladas por modificación covalente (por la hormona estimulante que activa
la proteína Gs y por Ca2+ que estimula la PKC).
Las hormonas esteroideas, por ser lipofílicas, deben ser transportadas por proteínas y tienen un receptor específico intracelular,
inactivado por una chaperona HSP-90 (Heat Shock Protein). Con la hormona se forma un complejo que desprende la chaperona y
exponer los dedos de Zinc, estos reconocen el elemento de respuesta del ADN y se da la expresión genética de una proteína
específica dependiendo de la hormona estimulante.
Aldosterona
Es sintetizada en la zona glomerular y forma parte del SRAA (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona). La renina, producida por
las células yuxtaglomerulares del riñón ante una disminución de la volemia o del sodio, presencia de prostaglandinas en la sangre
o un descenso de la PAM; y a nivel hepático esta enzima transforma el angiotensinógeno en Angiotensina I.
En el pulmón se produce ECA (enzima convertidora de Angiotensina) que activa la Angiotensina I convirtiéndola en Angiotensina II,
que como es un péptido eventualmente es degradado. Por efecto de la Angiotensina II se estimula la secreción de aldosterona,
quien a nivel renal aumenta la reabsorción de sodio y la reabsorción concomitante de agua, también favorece la eliminación renal
de potasio y la activación de aquaporinas, especialmente la aquaporina 6.
El factor natriurético es un antagonista de la aldosterona que actúa por proteínas G para activar el AMPc y se inhiba la síntesis y
secreción de aldosterona.
Cortisol
Esta es una hormona glucocorticoide de la zona fasciculada, de la categoría de “vuelo o pelea” y es transportada por una proteína
especial llamada transcortina. Es el glucocorticoide con mayor afinidad en los seres humanos y su secreción es estimulada por
hipoglucemia censada a nivel hipotalámico por intermedio de la ACTH. La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos sintetizada en
forma de pro-opiomelanocortina (con más de 200 aminoácidos), de la que salen otros compuestos como hormona α-
melanoestimulante, ACTH, endorfinas y otras más. Como es un péptido actúa por receptores de membrana asociados a proteínas
G.
Esta hormona sigue un ciclo circadiano, en el que hay un pico hormonal a la hora de despertarse y existen otros picos de alerta
durante el día de menor magnitud. El Sd. de Cushing es una patología asociada a esta hormona en la que los pacientes tienen
extremidades delgadas, una acumulación de grasa central y presentan “cara de media luna”.
El efecto metabólico de los glucocorticoides, que se da por manipulación genética, es hiperglicemiante principalmente. En el
hígado tienen una actividad anabólica, en la que se estimula la glucogenogénesis (proceso anabólico / irónico, pero cierto)
gluconeogénesis, la β-oxidación, la cetogénesis y la degradación de aminoácidos (procesos catabólicos); mientras que en el
músculo y el tejido adiposo es catabólico al producir proteólisis y lipólisis, respectivamente.
Además de estos efectos, los glucocorticoides también estimulan la resorción ósea, la degradación de tejido conectivo, inhiben la
respuesta inflamatoria, ayudan a la maduración del feto, fomentan la depuración de agua libre y mantienen el estado de vigilia. El
efecto antiinflamatorio de estas hormonas se da por inhibición de la fosfolipasa A2 (no hay liberación de ácido araquidónico, y no se
producen los derivados eicosanoides y hay lipocortinas), de la ciclooxigenasa (síntesis de prostaglandinas) y también suprimen la
respuesta inmune (producen lisis linfocitaria, leucitopenia y disminución de fibroblastos).
Catecolaminas
Son hormonas derivadas del aminoácido tirosina en las células
cromafines (de origen nervioso) en la medula adrenal; aproximadamente
el 80% de la producción de la glándula es epinefrina (no puede ser
sintetizado fuera de la medula), en contraste a la norepinefrina que el 80%
de la síntesis corporal se da a nivel nervioso. Estos compuestos tienen
una vida media corta por lo que son de función inmediata, no requieren de
transportadores y no son almacenados.
La síntesis se da en cuatro pasos: hidroxilación del anillo,
descarboxilación, hidroxilación de la cadena y N-metilación; al final se
obtiene adrenalina. La tirosina hidroxilasa es la enzima reguladora de esta
vía, la dopamina hidroxilasa es una enzima dependiente de vitamina C y
la noradrenalina metiltransferasa es dependiente del cortisol. La
degradación se da por dos enzimas, la MAO (monoaminooxigenasa) y la
COMT (Catecoloxi metil transferasa), que sin importar el orden van a
llegar a un mismo punto, el ácido vanililmandélico.
Igual que el cortisol (con el que es sinergista), las Catecolaminas son
hormonas hiperglicemiantes por lo que se le consideran como
catabólicas. Tienen dos tipos de receptores celulares, que se
subdividen en varios subtipos dependiendo de su función
específica.
La adrenalina fisiológicamente aumenta la frecuencia cardiaca, la
presión arterial y la broncodilatación, pero metabólicamente
aumenta la producción neta de glucosa (glucogenólisis y
gluconeogénesis), aumenta los niveles de ATP muscular (glicolisis
al desfosforilar la piruvato quinasa), aumenta la disposición de lípidos y refuerza sus propios efectos favoreciendo la secreción de
glucagón e inhibiendo la de insulina.
Integración del Metabolismo
La Hormona Tiroidea es un ejemplo claro de que las vías metabólicas están activas todo el tiempo. Las células diferenciadas sólo
aceleran o desaceleran, nunca empiezan de cero. Esta hormona puede tener efectos opuestos dependiendo de sus
concentraciones, lo cual no tiene mucho sentido. Estos ciclos que parecen no tener sentido se llaman Ciclos Futiles o Reacciones
Ineficaces y ocurren todo el tiempo.
Es importante recordar en todo momento, que los seres vivos somos seres abiertos y que no equilibramos termodinámicamente, si
no estaríamos sin vida. Tomamos materia y energía del ambiente y regresamos materia y energía a él de vuelta.
Integración Metabólica en Órganos:
Nota: Recordar que los GR’s tienen una Km ↓ (véase resumen del primer parcial para explicación de la Km).
La Glucosa, combustible universal, pasa desde el epitelio intestinal hacia el hígado por medio del sistema porta hepático. Loa
aminoácidos son parcialmente metabolizados en el intestino antes de ser liberados hacia la sangre portal. Los quilomicrones, que
contienen TG’s, son secretados por el intestino hacia los vasos linfáticos, que drenan en el Conducto Torácico y por último a la V.
Subclavia y el sistema venoso.
Cuando la glucosa en la sangre alcanza las células β del páncreas, su oxidación dentro de ellas eleva el nivel de ATP, y se abren
canales de K⁺ sensibles a ATP, que despolarizan la célula y permiten la entrada de Ca⁺² que inicia una cascada de eventos para la
liberación de insulina. En el hígado, la glucosa exógena puede ser convertida en glucógeno por Glucogenogénesis, en piruvato o
lactato por Glicólisis o puede ser usada por la vía de las pentosas para producir NADPH. El piruvato producido puede ser oxidado
en Acetil-CoA, que además puede ser convertido en TG’s o ser oxidado a CO₂ y H₂O en el Ciclo de Krebs. Gran parte de la
glucosa exógena viaja a otros órganos y tejidos que dependen de esta, por ejemplo el sistema nervioso central, los GR’s, la
médula renal y el tejido adiposo, que la usa para producir glicerol y con el TG’s para almacenamiento. El músculo además puede
usar la glucosa para convertirla en una fuente de glucógeno muscular o para usarla en glicólisis y ciclo de Krebs. El Lactato y el
Piruvato proveniente de la glicólisis en varios tejidos y órganos son tomados por el hígado y oxidados a CO₂ o convertidos en TG’s.
El hígado metaboliza aminoácidos, pero la Km de las enzimas involucradas son bastante altas, por lo que debe haber una alta
concentración de aminoácidos para que un catabolismo significativo se lleve a cabo. En contraste a esto, las enzimas encargadas
de generar los Aminoacil-ARNt’s tienen una Km mucho más baja para los aminoácidos. Esto asegura que la síntesis proteica se dé
cuando se encuentran disponibles todos los diferentes aminoácidos. Los excesos de aminoácidos pueden ser oxidados
completamente a CO₂, urea y H₂O, o los intermediarios generados pueden ser usados en Lipogénesis. Los aminoácidos que salen
del hígado son usados para síntesis proteica o para energía en otros tejidos.
Los TG’s de la dieta llegan al torrente sanguíneo en forma de Quilomicrones. La Lipoproteína Lipasa (LPL) del endotelio capilar de
varios tejidos, pero en especial el del tejido adiposo, e hidroliza gran parte de sus TG’s. Los AG’s liberados son tomados por los
adipocitos y son reesterificados con el Glicerol 3-P proveniente de la glucosa por la glicólisis. De esta forma se guarda energía en
forma de TG’s (las gotitas de grasa adentro del adipocito). Después de que los quilomicrones son vaciados casi completamente de
TG’s, se convierten en remanentes de quilomicrones, que son captados por el hígado, donde una lipasa lisosomal termina de
hidrolizar los TG’s restantes y esos AG’s se unen a Glicerol 3-P para formar más TG’s. Estos TG’s de origen exógeno (mayoría)
más los TG’s endógenos producidos en la síntesis de novo, son empacados en VLDL’s y secretados al torrente sanguíneo. Estos
son sometidos a la acción de la LPL de los adipocitos para terminar de almacenar los TG’s que no fueron obtenidos por los restos
de quilomicrones.
Requerimientos energéticos, reservas y homeostasis calórica:
El hombre promedio de 70 kg, posee aproximadamente los siguientes contenidos energéticos en su cuerpo:
Combustible
Tejido
Cantidad (g)
Contenido energético (kcal)
Glucógeno
Hígado
70
280
Glucógeno
Músculo
120
480
Glucosa
Fluidos Corporales*
20
80
Grasa
T. Adiposo
15,000
135,000
Proteína**
Músculo
6,000
24,000
*Incluida la sangre. **La proteína se gasta como última opción por las funciones que cumple en el cuerpo.
Una persona promedio, con tendencia a una vida sedentaria, normalmente consume al día:
 200-300g de CHO’s.
 70-100g de Proteínas.
 60-90g de Grasas.
Esto corresponde a un requerimiento energético de 1600-2400 kcal.
De esto hay que rescatar que la ingesta y el mantenimiento de los niveles de glucosa son vitales para el buen funcionamiento de
cuerpo y la vida como tal. Las concentraciones en sangre de AG’s y Cuerpos Cetónicos pueden llegar a variar hasta 3 veces más
arriba o más debajo de lo normal sin problemas, pero un descenso de glucosa (hipoglicemia) puede terminar con la vida en muy
poco tiempo. La hiperglicemia no es mortal a corto plazo, por lo que no es una emergencia médica, pero a largo plazo puede
provocar trastornos graves como lo son la deshidratación por el efecto osmótico de la glucosa o la Glicosilación de proteínas en
diversos tejidos, lo que provoca trastornos en el funcionamiento de estas.
Entre los efectos de la Insulina y el Glucagón encontramos:
Es importante notar que los cambios en el cociente Insulina/Glucagón son cruciales para la homeostasis calórica. Los seres que se
encuentran en alimentación normal, tienen un cociente Insulina/Glucagón > 1, que favorece la reserva de Glucógeno y TG’s. Por
otro lado, en el ayuno e inanición, se tiene un cociente Insulina/Glucagón < 1, que estimulan procesos de Glucogenólisis, Lipólisis,
Cetogénesis, Proteólisis y Gluconeogénesis (en este último por presencia de Epinefrina (EPI)) que más bien gastan las reservas de
Glucógeno y TG’s. La insulina tiene un efecto inhibitorio directo sobre la lipólisis.
Básicamente, casi todo el cuerpo responde a la glucosa, que es una molécula muy sencilla:
 Si la glucosa entra a la célula → Anabolismo.
 Si no logra entrar a las células (aunque esté en sangre) → Catabolismo (el cuerpo debe restituir esa glucosa).
En el caso del hígado, su principal fuente de combustible son los AG’s. Para que todo funcione, varios órganos y tejidos deben
comunicarse entre sí (comunicación extracelular) y sus células entre ellas (comunicación intracelular):
 Hígado.
 Riñón.
 Cerebro.
 Músculo y T. Adiposo.
La regulación de las vías metabólicas se da por 5 factores:
 Disponibilidad de Sustrato.
 Disponibilidad de Cofactores (Vitaminas y minerales)
 Regulación Alostérica.
 Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
 Cantidad de Enzima.
NOTA: Antes de continuar, es esencial manejar conceptos de los parciales pasados, por lo que puede ser necesario tener que
repasar para entender bien los procesos integrados.
Alimentación:
Básicamente se trata de los procesos discutidos en “Integración Metabólica en Órganos”. Se llevan a cabo las comidas en los
tiempos correctos y se absorben los nutrientes ingeridos para ser metabolizados y usados por el organismo en condiciones
normales. El Ciclo de Cori no está funcionando.
Disponibilidad de Sustrato en la Alimentación:
Mientras se consuman alimentos, los nutrientes, que son los sustratos, van a mantener las vías metabólicas normales ya que va a
haber una cantidad mayor de insulina (cociente Insulina/Glucagón > 1), por lo que se van a favorecer la Glicólisis y aquellas vías
metabólicas que se encarguen del almacenamiento energético en forma de Glucógeno y TG’s (Glucogenogénesis (en hígado y
músculo) y Lipogénesis (en T. adiposo) y va a haber un efecto inhibitorio sobre los procesos propios del ayuno (Lipólisis,
Glucogenólisis y Gluconeogénesis). En el caso de los aminoácidos absorbidos, estos van a ser utilizados para la síntesis proteica,
para la producción de Piruvato o para la formación de urea, que luego es desechada. En el caso del SNC, la entrada de glucosa no
depende de insulina.
Regulación Alostérica en la Alimentación:
La presencia de Glucosa dentro de las células estimula la Glucokinasa (que es la 1° de las 10 reacciones de la Glicólisis, además
de ser irreversible y reguladora de este proceso), por lo que se promociona la fosforilación de la glucosa a Glucosa 6-P. La glucosa
también inhibe la Glucógeno Fosforilasa y activa la Glucógeno Sintasa de forma indirecta, para prevenir la degradación de
glucógeno (glucogenólisis) y aumentar la síntesis de este (Glucogenogénesis). Además el exceso de glucosa provoca excesos de
Acetil-CoA y Citrato, que por retroalimentación negativa inhibe el Ciclo de Krebs (véase más abajo).
La Fructosa 2,6-Bifosfato es un fuerte estimulante de la Fosfofructokinasa 1 (PFK-1, que es la 3° de las reacciones de la Glicólisis,
además de ser irreversible y reguladora de este proceso) e inhibe la Fructosa 1,6-Bifosfatasa (esencial para revertir la reacción de
la PFK-1 de la Glicólisis en el proceso de Gluconeogénesis), por lo que estimula la glicólisis e inhibe la Gluconeogénesis.
El Citrato activa la Acetil-CoA Carboxilasa (enzima reguladora de la síntesis de ácidos grasos (paso de Acetil-CoA a Malonil-CoA,
la cual es estimulada también por insulina y es inhibida por Palmitil-CoA y glucagón), que favorece la Lipogénesis y el Malonil-CoA
producido en este proceso inhibe la Carnitina Palmitoiltransferasa-1 (responsable de transportar AG’s al interior de la mitocondria
en la lipólisis), por lo que se inhibe la β-Oxidación.
AMP y AMPc son dos compuestos importantes en la regulación alostérica tanto de la fase de alimentación como de la fase de
ayuno y cumplen un papel importante en la Modificación Covalente. Aquí es importante recordar que las altas concentraciones de
AMP (por condiciones de déficit energético en células, ya sea por ejercicio, hipoxia, etc.) causa una activación de la Glucógeno
Fosforilasa y de la PFK-1 e inhibe la Fructosa 1,6-Bifosfatasa (favoreciendo la Glicólisis y la Glucogenólsis e inhibe la
gluconeogénesis). Además, las altas concentraciones de AMP estimulan la AMPK, que se discutirá más adelante.
Modificación Covalente en la alimentación:
En condiciones normales de alimentación, las enzimas hepáticas en general se encuentran desfosforiladas. La insulina se
encuentra en concentraciones altas a diferencia del Glucagón, cuya concentración baja incide en una disminución de AMPc en el
hígado, que tiene como consecuencia una pobre actividad de la Protein Kinasa A y una gran actividad por parte de la
Fosfoproteína Fosfatasa, que induce al estado desfosforilado de las enzimas hepáticas. En el caso del Complejo Piruvato
Deshidrogenasa (complejo enzimático responsable del paso de Piruvato a Acetil-CoA, además de ser regulador para que este
Acetil CoA entre al Ciclo de Krebs), su estado desfosforilado no es regulado por el AMPc y por ende tampoco por la Protein Kinasa
A, pero se encuentra así porque en el estado de alimentación, la Piruvato Deshidrogenasa Kinasa está inactiva. En la siguiente
tabla se encuentran las enzimas reguladoras y cómo se afectan en la alimentación:
Enzima Desfosforilada
Proceso Metabólico
Efecto sobre la función
Glucógeno Sintasa
Glucogenogénesis
Estimula
PFK-2
Formación de Fructosa 2,6-Bifosfatasa
Estimula
Piruvato Kinasa
9° Reacción de la Glicólisis*
Estimula
Complejo Piruvato Deshidrogenasa
Paso de Piruvato a Acetil-CoA
Estimula
Acetil-CoA Carboxilasa
Síntesis de Novo (AG’s)**
Estimula
Degradación del Glucógeno (libera
Glucógeno Fosforilasa
Inhibe
Glucosa 1-P)
Fosforilasa Kinasa
Activación de la Glucógeno Fosforilasa
Inhibe
Transforma la Fructosa 2,6-Bifosfato en
Fructosa 2,6-Bifosfatasa
Inhibe
Glucosa 6-P
Lipasa Sensible a Hormonas***
Lipólisis
Inhibe
*Esta es la reacción irreversible que produce 2 ATP’s en la Glicólisis. **Esta es la primera reacción de la síntesis de AG’s.
***La Lipasa Sensible a Hormonas no se encuentra en hígado, solo en tejido adiposo.
A partir de los datos anteriores, se puede concluir que en el estado de alimentación se van a favorecer la Glucogenogénesis, la
Glicólisis y la Lipogénesis. Entre los procesos que van a ser inhibidos o que no se van a dar están la Glucogenólisis, la
Gluconeogénesis y la Cetogénesis.
Cantidad de enzima (Regulación de la expresión genética) en la alimentación:
En el caso de la alimentación, la insulina funciona con SREBP’s (Sterol Response Element Binding Proteins), los cuales van a
favorecer la expresión de genes que codifican para enzimas Lipogénicas. Además la insulina tiene un efecto inhibitorio sobre la
expresión del gen de la Fosfoenol Piruvato Carboxicinasa (PEP-Carboxicinasa), que es la enzima reguladora de la
Gluconeogénesis, por lo que se inhibe dicho proceso.
Ayuno:
El periodo de ayuno puede darse de 2 formas: Ayuno Inicial (2-6h después de comer) o Ayuno Prolongado (> 8h después de
comer). Ahora va a haber un cociente Insulina / Glucagón < 1, por lo que se desfavorecen las vías de almacenamiento energético
(Glucogenogénesis y Lipogénesis) y se van a favorecer las que se encargan de la degradación de estas reservas. Al principio, en
el ayuno inicial, se va a dar Glucogenólisis para mantener la glucosa sanguínea en los niveles normales. Lactato, Piruvato y
Alanina son desviados de la oxidación y síntesis de AG’s para formar glucosa completando el Ciclo de Cori. El Ciclo de AlaninaGlucosa también toma importancia aquí. Como en el cerebro la ausencia de glucosa es incompatible con la vida, debe haber otra
fuente de glucosa a partir de compuestos de carbono que se encuentren en nuestro cuerpo.
Los ácidos grasos no pueden ser usados para este proceso porque el producto de la oxidación de estos, el Acetil-CoA, no puede
ser convertido en glucosa. El Glicerol, uno de los productos de la lipólisis, es un sustrato importante para la Gluconeogénesis, pero
en realidad es la proteína, especialmente la del músculo esquelético, la que proporciona la mayor parte de la materia prima para
poder llevar a cabo el proceso de síntesis de glucosa. Los dos aminoácidos más liberados por el músculo son la Alanina y la
Glutamina, los otros aminoácidos que se liberan son en realidad sus formas metabolizadas (Piruvato y α-cetoglutarato), que
además pueden pasar a Alanina y Glutamina por Transaminación. La Glutamina sirve como fuente energética para el epitelio
intestinal, linfocitos y macrófagos.
Por los niveles bajos de insulina durante el ayuno, la lipólisis es favorecida ampliamente en el T. adiposo, elevando los niveles de
AG’s en sangre, los cuales son usados de preferencia sobre la glucosa en algunos tejidos, como el corazón o el m. esquelético. En
estos dos últimos, la oxidación de ácidos grasos inhibe la glicólisis y la formación de piruvato. En el hígado, la oxidación de AG’s
proporciona la principal fuente de ATP para la Gluconeogénesis. Muy poco del Acetil-CoA generado por esta forma en el hígado es
oxidado por completo, sino que pasa a formar cuerpos cetónicos (Acetoacetato y β-Hidroxibutirato).
La liberación de cuerpos cetónicos conforme pasa el tiempo (ayuno prolongado), va a ejercer ciertos cambios en los procesos
metabólicos. Cuando alcanzan una alta concentración en la sangre, el cerebro y el SNC comienza a usarlos como fuente de
energía sobre la glucosa, por lo que la demanda de esta baja. Además los cuerpos cetónicos ejercen un efecto inhibitorio sobre la
proteólisis del músculo, lo que ayuda a conservar proteína.
Como último método compensatorio, el cuerpo también reduce la formación de Triyodotironina (T₃), para que se reduzcan los
requerimientos energéticos basales hasta en un 25%. Esto es un buen mecanismo compensatorio para la supervivencia, pero
dificulta la capacidad de bajar de peso.
Disponibilidad de Sustrato en el ayuno:
La concentración de AG’s que entran al hígado por sangre es un determinante de la actividad cetogénica. La glucosa sintetizada
en el hígado es afectada por la frecuencia en la que sustratos gluconeogénicos llegan a él.
La formación de Urea también es un proceso en el cual se depende de la cantidad de sustrato. El metabolismo de algunos
aminoácidos en el intestino puede dar una fuente importante de amonio (Citrulina, precursor de la Ornitina). El Glutamato además
provee 2 formas de sustrato para la formación de urea:
 Amonio por oxidación desaminativa gracias a la Glutamato Deshidrogenasa.
 Aspartato por la Transaminación de Oxalacetato gracias a la Aspartato Amino Transferasa (ASAT).
Entonces la síntesis de urea depende mucho de la cantidad de proteína disponible, por lo que en el ayuno inicial, donde va a haber
una proteólisis importante, la urea va a estar aumentada y se va a secretar por orina. Conforme pasa el tiempo hacia un ayuno
prolongado, la formación de cuerpos cetónicos va a disminuir la demanda de proteína por lo que va a disminuir la urea.
Regulación Alostérica en el ayuno:
El Acetil-CoA es un regulador importante porque favorece el paso de Piruvato a Oxalacetato, que funciona para la vía de la
Gluconeogénesis. Además los excesos de esta inhiben el Complejo Piruvato Deshidrogenasa, para que el Piruvato existente deje
de convertirse en Acetil-CoA y se desvíe de forma más efectiva a Oxalacetato.
En estas condiciones, se favorece la lipólisis, desde la cual se liberan AG’s. Estos son convertidos en Acil-CoA, que después son
transportados hacia el interior de la mitocondria. Los Acil-CoA de cadena larga inhiben la Lipogénesis a nivel de la Acetil-CoA
Carboxilasa, impidiendo el paso de Acetil-CoA a Malonil-CoA (reduciendo sus concentraciones), por lo que se activa la Carnitina
Palmotoiltransferasa-1, que es la proteína responsable de su entrada a la mitocondria.
Si bien es cierto que el Citrato estimula la Acetil CoA Carboxilasa, pero esta ya está inhibida por los AG’s de cadena larga. Las
concentraciones elevadas de este compuesto, por la gran cantidad de AG’s que se están oxidando, inhiben las PFK-1 y 2.
Además, la alta producción de ATP y NADH en la oxidación va a inhibir el Ciclo de Krebs.
Las concentraciones de AMP y AMPc también tienen efectos sobre los diferentes procesos que se dan en el ayuno.
Modificación Covalente en el ayuno:
Como contraparte a la alimentación, en general, las hormonas hepáticas se encuentran en forma fosforilada durante el ayuno. Los
niveles de insulina sanguínea son bajos y el glucagón está elevado, por lo que habrá niveles altos de AMPc en el hígado. Esto
inactiva la Fosfoproteína Fosfatasa y estimula la Protein Kinasa A (que también es estimulada por la presencia de EPI), lo que
explica el estado fosforilado de las enzimas. Si hubiera un estado de deficiencia energética en forma de ATP, el exceso de AMP
activaría la AMPK (AMP Kinasa dependiente de AMP). Las acciones de ambas sobre el metabolismo son:
Protein Kinasa A
AMPK*
↓ Lipogénesis
↓ Lipogénesis
↑ Gluconeogénesis
↓ Gluconeogénesis (Fructosa 1,6 Bifosfatasa)
↓ Glicólisis
↑ Glicólisis (PFK-1)
↑ Glucogenólisis
-
↓ Síntesis Proteica
↓ Síntesis de Colesterol
↑ Oxidación de AG’s
*La AMPK es estimulada también por la Leptina, la Adiponectina, el SNAS y el ejercicio.
La demanda energética en el ejercicio activa la AMPK, que además estimula los transportadores GLUT4 para aumentar la entrada
de glucosa al músculo y así aumentar el catabolismo para producción de ATP. Tiene efecto hipoglicemiante.
En lo que respecta a la función de las enzimas hepáticas por el estado fosforilado, se comportan de la siguiente manera:
Enzima Fosforilada
Proceso Metabólico
Efecto sobre la función
Glucógeno Sintasa
Glucogenogénesis
Inhibe
PFK-2
Formación de Fructosa 2,6-Bifosfatasa
Inhibe
Piruvato Kinasa
9° Reacción de la Glicólisis
Inhibe
Complejo Piruvato Deshidrogenasa
Paso de Piruvato a Acetil-CoA
Inhibe
Acetil-CoA Carboxilasa
Síntesis de Novo (AG’s)
Inhibe
Degradación del Glucógeno (libera
Glucógeno Fosforilasa
Estimula
Glucosa 1-P)
Fosforilasa Kinasa
Activación de la Glucógeno Fosforilasa
Estimula
Transforma la Fructosa 2,6-Bifosfato en
Fructosa 2,6-Bifosfatasa
Estimula
Glucosa 6-P
Lipasa Sensible a Hormonas
Lipólisis
Estimula
Cantidad de enzima (Regulación de la expresión genética) en el ayuno:
El Glucagón promueve la transcripción de genes que codifican para enzimas gluconeogénicas por medio de una fosforilación
(activación) del factor de transcripción CREBP (cAMP Response Element Binding Protein). Este factor además va a inhibir la
síntesis de enzimas lipogénicas. El Glucagón NO tiene receptores en músculo.
Integración del Ayuno:
El primer órgano de choque contra los nutrientes es el Páncreas y la insulina que secreta. A partir de ahí, los nutrientes son
utilizados por los demás órganos del cuerpo según sus necesidades. En caso de que no haya nutrientes, hablamos de un ayuno
inicial, no se libera insulina y sí se libera glucagón, que es una hormona hiperglicemiante. Se activan fosfatasas hepáticas para
liberar glucosa a partir de la Glucosa 6-P. La Glucógeno Sintasa está inactiva y la Glucógeno Fosforilasa degrada el glucógeno
para liberar glucosa (Glucogenólisis). Esta va a ser una fuente primaria glucosa mientras no se agoten las reservas. El Glucagón
también inicia un proceso de lipólisis y se encarga de inhibir la lipogénesis para asegurarse de que la glucosa sea usada y no
almacenada, pero no es significativa en esta etapa.
Esta fuente de glucógeno es una reserva pequeña, por lo que no aguanta muchas horas, entonces el cuerpo acude a la
Gluconeogénesis para poder cubrir la glucosa necesaria. Como se explicó antes, los aminoácidos serán la materia prima principal
para llevar este proceso a cabo (en especial Glutamina y Alanina). La Lipogénesis poco a poco va tomando un papel importante en
la generación de energía por fosforilación oxidativa.
Cuando ya han pasado muchas horas de ayuno, este se vuelve un ayuno prolongado. La Gluconeogénesis seguirá activa para
mantener la glucosa y la proteólisis ha elevado la concentración de urea. La lipólisis toma un papel muy importante. Esto con el
tiempo va a aumentar los niveles de Acetil-CoA y NADH por la oxidación de AG’s. El Acetil-CoA junto con el NADH, que están
aumentados, comienzan a inhibir alostéricamente el Ciclo de Krebs y se comienzan a desviar hacia la formación de Cuerpos
Cetónicos, que le van a servir al cerebro como energía en vez de la glucosa cuando alcanzan una elevada concentración en
sangre. En este punto, la demanda de glucosa disminuye y la proteólisis también por lo que se conserva la proteína muscular. Los
tejidos muscular esquelético y cardiaco mantienen un constante uso de AG’s como fuente de energía de preferencia. Después de
periodos muy prolongados de no consumir alimentos se considera como Inanición. Básicamente el cuerpo va a terminar de gastar
el T. adiposo, después la proteína y cuando ya no hay que invertir, la muerte se presenta.
Diabetes Mellitus Tipo I (descompensado) vs. Dieta libre de CHO’s:
Ambas tienen muchas semejanzas. Ya no queda mucho glucógeno en el hígado y se depende de la gluconeogénesis. Se secretan
Cortisol y Hormona del Crecimiento para cerrar canales en tejidos que no requieren de esa glucosa. Como hay una proteólisis
importante, el balance de Nitrógeno es negativo y habrá un aumento de la urea (si hay picos muy altos de esta puede llevar a la
muerte). Se va iniciando una cetosis, que cuando alcanza niveles apropiados, el cerebro comienza a utilizar cuerpos cetónicos en
vez de glucosa.
Aunque se parezcan en muchos aspectos hay diferencias muy marcadas. En los Diabéticos Mellitus Tipo I (DMTI)
descompensados hay una importante cetoacidosis que no está presenta en la dieta libre de CHO’s porque en el caso de los DMTI,
hay abundantes cantidades de glucosa en sangre y a pesar de que no hay insulina, los transportadores de glucosa del cerebro no
son dependientes de insulina y la glucosa entra sin problemas. Esto significa que en ellos, cuando los cuerpos cetónicos podrían
empezar a ser utilizados, no se usan y se acumulan en cantidades mayores a como lo harían en una persona bajo dieta libre de
CHO’s que los está usando. Normalmente existe un mecanismo compensador en el cual cuando los AG’s y Cuerpos Cetónicos en
sangre aumentan mucho, un poco de insulina es liberada, lo que va a regular parcialmente la lipólisis para compensar ese
aumento, pero este mecanismo no existe en los DMTI porque ellos no secretan insulina del todo. Además la proteólisis muscular
en los DMTI para la gluconeogénesis puede llegar a aumentar inclusive más la glucosa que ya estaba alta en su sangre.
Realimentación:
Cuando una persona ha estado en dietas libres de CHO’s o en ayunos prolongados, el peso que pierde, lo va a recuperar
rápidamente. Cuando se vuelve a consumir CHO’s, los primeros días todavía no se activa la glicólisis y la gluconeogénesis sigue
aumentada. Esto puede parecer extraño pero en realidad se da porque como se ha visto, la regulación por expresión genética es
muy lenta, entonces a pesar de que se secreta insulina, esta toma su tiempo en producir las enzimas para la glicólisis y
glucogenogénesis, entonces lo único que puede hacer es facilitar la entrada de las células. En esos días, como se está
consumiendo glucosa y además se produce por la gluconeogénesis, es como estar comiendo el doble y se aumenta de peso
rápidamente.
Fases de la Glicemia:
Fase
I
Origen de la Glucosa sanguínea
Exógeno (Alimentación)
Glucógeno hepático, poca
Gluconeogénesis hepática
Poco glucógeno hepático, mayor
Gluconeogénesis hepática
Tejidos que usan glucosa
Mayor combustible cerebral
Todos
Glucosa
Todos excepto el hígado, el músculo y
II
Glucosa
el T. adiposo la usan muy poco
Todos excepto el hígado, el músculo y
III
Glucosa
el T. adiposo la usan muy poco
Cerebro, GR’s, medula renal y músculo
IV
Gluconeogénesis hepática y renal
Glucosa y Cuerpos Cetónicos*
en muy pocas cantidades
Cerebro en muy pocas cantidades,
V
Gluconeogénesis hepática y renal
Cuerpos Cetónicos y Glucosa
GR’s y médula renal
*Nótese que los cuerpos cetónicos van tomando importancia a partir de la IV etapa hasta que son preferidos por el cerebro en la V.
Ya para la cuarta etapa, como los cuerpos cetónicos están más elevados, el cerebro baja la demanda de glucosa y disminuye la
proteólisis muscular, lo que disminuye la gluconeogénesis a un estado basal más bajo. El músculo a partir de la IV etapa cesa su
uso de glucosa y comienza a usar de preferencia los AG’s provenientes de la lipólisis. Nótese también la importancia que tiene la
médula renal en la gluconeogénesis en la IV y V etapas.
Alcohol:
Con los procesos de evolución, la Piruvato Descarboxilasa se ha ido perdiendo en algunos animales, como los mamíferos
(incluidos nosotros), que es la enzima responsable del paso de Piruvato a Alcohol por la vía de fermentación alcohólica, pero
todavía conservamos las enzimas necesarias para procesar el alcohol si lo consumimos. El alcohol es sumamente energético, ya
que tiende a oxidarse y produce hasta 7 kcal/g, pero a pesar de ser una cantidad grande, se les considera calorías vacías porque
no hay nutrientes ni minerales en él.
El etanol pasa a Acetaldehído por medio de una Alcohol Deshidrogenasa y produce NADH⁺. Este producto se oxida a Ácido
Acético, produciendo otro NADH⁺. Parecería algo bueno el hecho de que produzca NADH⁺ porque puede participar en la
fosforilación oxidativa para producir ATP, pero en realidad no es del todo positivo. Resulta que varias enzimas, como las
involucradas en la Gluconeogénesis necesitan de NAD para poder efectuar sus reacciones, y como esos NAD se están
reduciendo, no hay disponibles para dicho proceso y va a causar un efecto hipoglicemiante. Esto sumado al hecho de que muy
pocos tomadores consumen CHO’s mientras toman, lo hace aun más grave. Esto explica por qué los alcohólicos actúan parecido a
los diabéticos cuando les da un ataque hipoglicémico.
Se recomienda entonces (y ojo que no se trata de incitar al lector) que cuando se vaya a tomar licor, se consuma algo de comer
una hora antes, preferiblemente algo grasoso, para poder evitar la absorción a nivel de estómago (que es el sitio primario de
absorción de etanol) para que pase al intestino donde se absorberá de forma más lenta y no provocará tantos problemas. También
se puede usar una cucharada de aceite.
Otra desventaja del consumo de licor es que el Acetaldehído producido se puede unir a proteínas (así como en el exceso de
glucosa), como las del SNC y forman complejos que interrumpen su función normal. La degradación de AG’s (β-Oxidación) se va a
inhibir por el exceso de NADH (que es, junto con el Acetil-CoA, un inhibidor alostérico del Ciclo de Krebs). Hay entonces una mayor
acumulación de AG’s en hígado, lo que puede llevar a largo plazo a una Hepatitis y si se mantiene puede darse una Cirrosis. Va a
haber además un aumento de la producción de Ácido Láctico que causa una acidosis láctica a la que contribuye el acetato.
El alcohol contribuye a la liberación de Ac. Úrico, así como los mariscos, y como bien sabemos, esa combinación es muy popular.
El alcohol compite con el Ac. Úrico para ser eliminado, entonces hay acumulación de este en la sangre y como es tan insoluble se
deposita en las articulaciones (y como se está mucho tiempo de pie, la gravedad hace que la acumulación sea a nivel de miembros
inferiores) y se manifiesta como Gota.
Ejercicio:
El músculo se encuentra compuesto de 2 tipos de fibra:
 Fibra Blanca (de contracción rápida).
 Fibra Roja (de contracción lenta).
La roja es de ese color por la gran cantidad de mitocondrias y mioglobina dentro de ella, y esto implica que sea muy aeróbica, por
lo que usa AG’s como fuentes principal de energía. La blanca tiene muy pocas mitocondrias, por lo que casi no consume AG’s y
prefieren la vía glucolítica. Ejemplo de esto es el caso de una gallina (que casi no vuela), que presenta carne muy blanca en
comparación con una paloma (que pasa hasta horas volando sin parar), que posee una carne casi negra. Los responsables de
esta regulación son la EPI y el Glucagón.
Otro detalle importante sobre el músculo es que en el estado de reposo consume más AG’s. Esto es porque como no hay
contracción, los capilares pueden estar en un mejor contacto con el músculo, entonces la cantidad de oxígeno que entra es mayor
y se favorece la oxidación.
Se recomienda no consumir nada antes de hacer ejercicio porque como la insulina comienza sus labores y hay una demanda
energética, puede haber cierto efecto hipoglicemiante y no hay suficiente glucosa para efectuar ese ejercicio.
Cuando se corre en un sprint (unos 100m), queda una deuda de oxígeno, además de una deuda energética al final. Ya se
consumió la glucosa y hay que recuperarla por medio del Ciclo de Cori, que consume 6 ATP para poder recuperar la glucosa
perdida. Entonces hay que oxidar grasas para esos ATP y se requiere de una buena cantidad de oxígeno.
Para el primer arranque del músculo, la energía viene de la fosfocreatina, que es hidrolizada por la Creatina Kinasa y dona su Pi al
ADP para energía. Además el glucógeno muscular se degrada a lactato. Cuando se trata de un maratonista (distancias mayores a
los 500m), es un proceso mucho más lento que depende de la condición física de los músculos, pero se va a favorecer la oxidación
tanto de glucosa como de AG’s (pero más que todo de AG’s) en las fibras rojas. En el caso de las fibras blancas se va a favorecer
la vía glucolítica con su correspondiente formación de Lactato. Dependiendo de la cantidad de fibras rojas y blancas, se favorece
uno de los dos casos anteriores.
Estrés:
Existen múltiples causas del estrés. Va a haber una liberación de catecolaminas, en especial de adrenalina, que actúa a nivel de
hígado, tejido adiposo y músculo (pero no lo degrada). El Cortisol se va a encargar de la degradación proteica del músculo. Se va a
liberar además el FNT-α, que va a evitar la liberación de insulina (y promueve la resistencia a esta), por lo que la glucosa no va a
entrar al tejido adiposo. Va a haber una acumulación de glucosa por la degradación del glucógeno hepático, pero tampoco entra a
las células. Además el FNT-α degrada los TG’s del tejido adiposo (lipólisis). Se parece al ayuno, pero en este caso se acumula
glucosa. Esto explica también por qué es que uno se cansa tanto cuando está enfermo.
Obesidad:
Por malnutrición muchas veces se entiende que la persona está desnutrida, pero no es así. Malnutrición tiene dos extremos:
Obesidad y Desnutrición. En la desnutrición hay 2 cuadros clínicos importantes:
 Desnutrición Proteica (Kwashiorkor): Hay una baja en la ingesta proteica, pero si hay ingesta calórica de CHO’s simples y
grasas. Es muy frecuente en las poblaciones pobres. Los afectados no parecen estar enfermos porque más bien parecen
estar panzones (abdomen hinchado). Hay una deficiencia importante de albúmina, por lo que la presión osmótica baja y la
presión hidrostática favorece el edema (que en la región abdominal se manifiesta como ascitis). Se afecta el sistema
inmune y se pierde el color del cabello.
 Marasmo: Esta se da por un estado severo de inanición. Están disminuidas tanto la ingesta calórica y proteica. También
se ve en poblaciones de extrema pobreza. Hay un movimiento importante de grasas y proteína muscular, que cuando se
agotan causan la muerte.
La contraparte a todo esto es la obesidad. Hace muchos años se consideraba que el estar “relleno” era bueno, pero ahora se sabe
que así no es como funciona. La obesidad puede traer problemas cardiovasculares (como la hipertensión), diabetes, problemas
renales, el síndrome X (metabólico), dislipidemias, etc. El obeso come más de lo que debe y gasta menos energía de lo que
debiera para poder compensar esa ingesta. A pesar de que hay cierta cantidad de adipocitos, si estos se llenan hay señales que
ayudan a formar nuevos adipocitos a partir de preadipocitos u otras células como fibroblastos. En los obesos, los adipocitos están
tan llenos que las mitocondrias y los núcleos de estos están completamente arrinconados en sus extremos y hay una enorme gota
de grasa que ocupa casi todo el espacio celular.
El número de receptores disminuye ya que al perderse la forma doblada que tenían cuando estaban vacíos, la superficie de
recepción disminuyó. Las señales entonces no se detectan bien por lo que representa un problema muy grave. También se llega a
acumular grasa en los músculos que puede llevar a una lipotoxicidad, que a largo plazo pasa a ser resistencia a la insulina. En los
obesos no hay hiperglicemia porque la producción de insulina es altísima (hasta 3 veces más), ya que su cuerpo está intentando
recuperar esa respuesta a la insulina.
El IMC es una forma confiable pero no muy exacta de medir si una persona está obesa o no:
𝑃𝑒𝑠𝑜
= 𝐼𝑀𝐶
𝐴𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎2
Donde la altura es la medida en metros (m) y el peso en kg. No es un 100% confiable porque el músculo pesa más que la grasa, y
una persona en buena condición física puede tener valores similares a los de una persona con sobrepeso a pesar de que no se
ven igual.
La fase de ayuno inicial del obeso es más corta. Hay una pobre regulación, por lo que la sensación de hambre que sienten
aumenta. Al haber resistencia a la insulina, no se entra en lipólisis y se favorece la acumulación de grasa.
Embarazo:
El feto es un organismo que va a requerir de nutrientes para desarrollarse y los obtiene de la madre. Este tiene una actividad
hormonal que tiene efectos sobre el metabolismo de la madre para poder obtener lo que necesita. Entre las sustancias que secreta
la placenta, están el Lactógeno Placentario y los Esteroides Placentarios. El primero induce a lipólisis en el tejido adiposo y el
segundo induce a una resistencia a la insulina. Entonces después de comer, es como si estuvieran en un periodo de ayuno
prolongado durante mucho tiempo, pero en realidad no ha pasado tanto tiempo, entonces les da hambre rápidamente.
Diabetes:
Diabetes Mellitus Tipo I (DMTI):
Se le llama también la Diabetes Juvenil. Se caracteriza porque ya no hay producción de insulina y se parece bastante al ayuno
prolongado o a las dietas libres de CHO’s. La cantidad de glucosa que tienen estas personas es muy grande. En el caso del SNC,
la glucosa sí entra porque la Km de los GLUT es muy baja, pero sí afecta el músculo y el tejido adiposo.
Va a haber degradación de músculo (proteólisis), lipólisis y Glucogénesis, y no va a haber Glicólisis. Las proteínas (como por
ejemplo la Hb) se glicosilan y producen Nefropatías, Retinopatías y problemas de cicatrización. Se favorecen las infecciones
bacterianas y micóticas. A pesar de que se come normalmente, la persona está prácticamente autoconsumiéndose. Hay una
dominancia de la secreción de Glucagón, que con el Cortisol y la EPI, va a producir una respuesta catabólica. No hay formación de
grasa en hígado porque la Acetil-CoA Carboxilasa se encuentra inhibida. Hay poca producción de LDL’s, pero si hay quilomicrones
y VLDL’ produciéndose. La LPL del tejido adiposo que es dependiente de insulina, está inhibida, por lo que esos quilomicrones y
VLDL’s no son degradados para almacenar TG’s. Como no hay Malonil-CoA, se favorece la oxidación de AG’s, que después por
excesos de NADH⁺ y Acetil-CoA, va a favorecer la formación de cuerpos cetónicos, que como no son usados por el SNC (por
haber tanta glucosa en sangre) no son usados y se da una cetoacidosis.
Es característico encontrar los siguientes síntomas:
 Polifagia.
 Polidipsia.
 Poliuria.
La poliuria se da por el efecto osmótico que ejerce la glucosa sanguínea y puede llegar a deshidratar a la persona. Ante la
ausencia de insulina no hay una sensación de saciedad y se van a liberar sustancias Orexigénicas (las que hacen el efecto
opuesto se llaman Anorexigénicas).
Diabetes Mellitus Tipo II (DMTII):
Existen varios factores que pueden llevar a una resistencia a la insulina, como los factores genéticos, la obesidad, el sedentarismo
y el envejecimiento. Esto lleva a una resistencia a la insulina, que con el tiempo va favoreciendo una hiperglicemia (> 140 mg/dl),
acompañada de una disminución en la tolerancia de la glucosa (curva de tolerancia > 200 mg/dl). Si a esto se le suma que hay
factores genéticos y lipotoxicidad que pueden llegar a causar una disminución de la función de las células β, se termina en la
manifestación de la DMTII. En este tipo de diabetes, hay una gran predisposición a la producción de grasa.
Entre las Complicaciones Microvasculares están nefropatía y retinopatía, y entre las Macrovasculares está la enfermedad
coronaria.
Balance del Consumo Metabólico:
Alrededor de los años 80, se descubrió que había una sustancia que inyectada a las ratas, las hacía obesas, pero otra hacía que
perdieran de peso. Se trata de la Leptina. El FNT-α, PPAR, Adiponectina y la Leptina son partes de genes expresados por el tejido
adiposo. Se comenzó a pensar que se podría usar para bajar de peso, pero para que funcione se requiere de receptores.
Estos receptores son hipotalámicos de tipo Tirosina Kinasa, que usan JAK para la fosforilación de los STAT que inducen a la
expresión de varios Neuropéptidos que tienen función Anorexigénica. Estas sustancias van a causar una sensación de saciedad ya
que inhiben las Orexigénicas. Además salen señales por el SNAS que liberan EPI en el tejido adiposo, que por un receptor de
proteínas G, que por medio de un AMPc que activa una Protein Kinasa A, se fosforila el factor de transcripción CREBP que
favorece la expresión del gen de la Termogenina, que es una proteína desacoplante y causa el consumo se AG’s y la
correspondiente liberación de calor.
En el caso del obeso, hay mucha Leptina y no se baja de peso porque casi no hay receptores para ella (resistencia a la Leptina).
Esto puede deberse a un problema genético en el gen OB de la Leptina. El Neuropéptido Y estimula el hambre. La POMC estimula
además la ACTH, que aumenta la producción de colesterol.