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BIOINFORMÁTICA
Grupo 16
Estudio del gen PAX6
causante de la miopía
Elección del gen de
estudio
 Hemos elegido el gen PAX6 → Gran influencia en
desarrollo miopía.
 Crítico para el desarrollo ocular, entre otros muchos
tejidos.
 Muy atractivo → Miopía, motivo de numerosas
investigaciones que apuntan hacia causas
hereditarias.
 Firme candidato para que, en su modalidad
defectuosa, provoque la enfermedad.
 Acudimos a la página del NCBI y buscamos nuestra
enfermedad en la base de datos OMIM y en ella nos
cercioramos de que dicho gen estaba directamente
implicado en la generación de la miopía.
1. Introducción
 1.1.- Descripción de la enfermedad.
1.1.1.- A nivel fisiológico.
1.1.2.- A nivel molecular.
1.1.3.- Mutaciones conocidas.
 Resumen de nuestro gen.
 Artículos empleados.
1.1.- Descripción de la
enfermedad
 Miopía → Problema visual más común en el
mundo (1/4 población occidental y 1/3 Japón,
Singapur y Taiwán).
 Defecto llamado “error refractario”: incapacidad
de la lente interna (cristalino), cuya misión es
enfocar correctamente los objetos lejanos y cuya
imagen se forma delante de la retina y no en ella.
 Por ello, la imagen de un punto no es otro punto,
sino un círculo de difusión → VISIÓN
BORROSA, síntoma de la miopía.
1.1.- Descripción de la
enfermedad
 Una persona con miopía tiene dificultad
para enfocar bien objetos distantes, pero
enfoca con facilidad objetos cercanos.
1.1.1. A nivel fisiológico
 1ª teoría más aceptada → miopía
mayoritariamente hereditaria (89%).
 Estudios recientes han identificado genes que
pueden ser los responsables; versiones
defectuosas del PAX6 parecen asociadas a la
miopía en estudios realizados en gemelos.
 Miopía puede deberse a deformación del ojo
(alargamiento anteroposterior) que hace que las
imágenes se formen antes de alcanzar la retina.
1.1.1. A nivel fisiológico
 Suele aparecer en los años de pubertad (8-12 años),
empeora en adolescencia y se estabiliza en la edad adulta.
 Otra teoría: causada por debilitamiento del músculo
ciliar que controla la lente ocular.
 Magnitud → dioptrías = potencia de la lente correctora
que debe utilizarse para enfocar correctamente en la
retina imágenes lejanas.
 Tipos de miopía:
 Miopía baja → < 3 dioptrías.
 Miopía media → 3-6 dioptrías.
 Miopía alta o severa → 6 ó más dioptrías. Gran riesgo de contraer
problemas oculares más agudos, como DESPRENDIMIENTO DE
RETINA.
1.1.1. A nivel fisiológico
 Se
corrige con lentes DIVERGENTES
(gafas) o lentes de contacto. También puede
utilizarse la cirugía de miopía, realizada con
láser, sólo aconsejable cuando la miopía está
estabilizada.
1.1.2. A nivel molecular
 PAX6 → gen localizado en locus 11p13 (cromosoma 11,
región p13) en humanos.
 Factor de transcripción importante implicado en funciones
de desarrollo del ojo, nariz, SNC y páncreas. De amplio
rango en otros animales.
 Gen “de control maestro”.
 Homólogo en vertebrados de las proteínas Toy y Eyeless.
 Organización genómica del locus PAX6 varía entre sps,
incluso nº. y distribución de exones, elementos cisreguladores y sitios de inicio de transcripción.
 Consta de 2 promotores confirmados (P0 y P1), 16 exones y
al menos 6 enhancers.
1.1.2. A nivel molecular
 Los 16 exones confirmados se enumeran de 0 a
13, con las adiciones del exón α y el 5a
alternativamente enlazado.
 Cada promotor está asociado con su propio exón
anexo (exón 0 para P0, exón 1 para P1), que
resultan en transcritos que son enlazados
alternativamente en 5’ UTR.
 Locus PAX6 en vertebrados codifica en al menos
3 isoformas proteínicas diferentes: PAX6, PAX6
(5a) y PAX6 (∆PD).
1.1.2. A nivel molecular
 De los 4 ortólogos de PAX6 de Drosophila, se cree
que los productos génicos eyeless (ey) y gemelo
de eyeless (toy) comparten homología funcional
con la isoforma PAX6 de vertebrados, mientras
que los productos génicos de eyegone (eyg) y
gemelo de éste (toe) comparten homología
funcional con la isoforma PAX6 (5a) de
vertebrados.
1.1.2. A nivel molecular
 21 transcritos para PAX6, de los cuales
15 codifican para proteínas.
1.1.2. A nivel molecular
 PAX6 también interacciona con los genes Pbx1 y
HoxB1, aumentando la actividad transcripcional.
 Controla la expresión de identidad y
diferenciación de las células pigmentarias.
 Regula la adhesión celular, señalización célula a
célula, hormonas y proteínas estructurales por
medio de interacciones con factores de
transcripción como Mitf y Sox2.
 Promotor P1 contiene cajas CCAAT y TATA.
1.1.3. Mutaciones
conocidas
 Mutación en el gen eyeless → animales sin ojos.
 Mutaciones en PAX6 → fenotipos con ojos
pequeños o sin ojos, en mamíferos.
 Inactivación de PAX6 → potencial de las células
progenitoras de la retina (retinal progenitor cells
(RPCs)).
 En humanos → Hipoplasia foveal, cataratas
preseniles, aniridia relacionada con
queratopatía, malformaciones craneales y del
SNC, la mayoría causadas por falta de función.
1.1.3. Mutaciones
conocidas
 Defectos en PAX6 son causa de la aniridia tipo II (AN2), desorden
binocular caracterizado por ausencia del iris, total o parcial,
ausencia de fóvea y malformaciones del cristalino y cámara anterior.
La degeneración corneal severa relacionada con la edad es una
complicación frecuente que contribuye al empeoramiento de la visión
en aniridia. También pueden provocar coloboma, aplaxia del nervio
óptico.
 Herencia autosómica dominante y alta penetrancia.
 PAX6 se ha relacionado con la miopía, en la población china “Han
Chinese nuclear Families”, con extrema miopía en tailandeses, se ha
sugerido en australianos, y en caucasianos. Se ha comprobado alta
expresion de PAX6 en primates con gran eje axial, que genera
miopía por desenfoque. Y en pollos se ha relacionado la insulina
como un estimulador fuerte de la miopía, donde alta expresión de
PAX6 puede desembocar en miopía por el incremento de insulina en
hiperinsulinemia. Por otro lado, PAX6 también transactiva el
promotor de glucagón, que es un “stop” de la miopía, y debería
frenar el efecto de la insulina.
1.1.3. Mutaciones
conocidas
 Esquema de las principales mutaciones
(Wiki)
Resumen de nuestro gen
Lo vemos en la Wiki.
Artículos empleados
 Fan, D.S.P., Chiang, S.W.Y. Association between
High Myopia and PAX6 Promoter polymorphic
region.
 Hammond, Christopher J., et al. A Susceptibility
Locus for Myopia in the Normal Population is
Linked to he PAX6 Gene Region on Chromosome
11: A Genomewide Scan of Dizygotic Twins.
 Hewitt, Alex W., Kearns, Lisa S. PAX6 Mutations May
Be Associated with High Myopia.
 Tsai YY, Chiang CC. A PAX6 Gene Polimorphism is
Associated with Genetic Predisposition to Extreme
Myopia.