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Antibióticos Activos sobre cocos
Gram positivos 2da parte
ß-lactámicos y Macrólidos
Bases Microbiológicas de su Mecanismo
de Acción
Componentes del Peptidoglican
NacGlc
NacMur
L-alanina
D-glutámico
Ac.meso DAP
D-alanina
D-alanina
Enlace
ß1-4
Transglicosila
ción

Transpeptidación
Aspectos Históricos:
Todo empezó con los dinosaurios...
3 de setiembre de 1928 Alexander Fleming
En 1941 Ernst Chain y Howard
Florey consiguen aislar y
deshidratar la penicilina.
Penicilina
Estructura química:
Anillo
Tiazolidínico
Anillo ß-lactámico
A)
B) Penams
C) Cephems
D) Oxapenam
Estructura de los Principales Grupos de
ß-lactámicos:
A) Aztreonam
B) Penicilinas C) Cefalosporinas
D) Ácido Clavulánico
Betalactámicos:
Mecanismo de Acción: Inactivación
irreversible de Trenspeptidasas necesarias para
el entrecruzamiento del Peptidoglicano
Por similitud estereoquímica con el dipéptido
terminal Dala-Dala.
D-alanil-Dalanina
Penicilina
Características Farmacodinámicas:
Concentración
K= Tasa de destrucción
Tiempo
Relación Dosis-Antibióticos
Antibióticos dosis dependientes
• ABC/CIM = K0>K1>K2
•Relación Pico/CIM
(Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas)
Antibióticos Dósis Independiente:
•Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos)
Penicilinas
4 Grupos:
Cefalosporinas y Cefamicinas
Monobactamicos
Carbapenems
Neisseria
gonorrhoeae
Neisseria
meningitidis
Streptococcus
pyogenes
Penicilinas Naturales
(Penicilina G y V)
Streptococcus
pneumoniae
Staphylococcus
aureus
Treponema
pallidum
Lic
Neisseria
gonorrhoeae
Neisseria
meningitidis
Streptococcus
pyogenes
Penicilinas Naturales
(Penicilina G y V)
Streptococcus
pneumoniae
Staphylococcus
aureus
Treponema
pallidum
Penicilinas Naturales
Neisseria
gonorrhoeae
(Penicilina G y V)
Staphylococcus
aureus
Streptococcus
pneumoniae
Staphylococcus
aureus
Penicilinas:
Resistentes a ßlactamasas
estafilococcicas
(Meticilina, Oxacilina)
Enterobacteriaceae
Vibronaceae
Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina)
Mejora actividad sobre Listeria sp, Enterococcus sp y
Haemophilus influenzae
Pseudomonaceae
Carboxi y Ureido penicilinas
(Carbenicilina y Piperacilina)
Farmacocinética
Absorción digestiva
Penicilina G
Penicilina V
Ampicilina
Amoxicilina
Excreción: activos por la orina
Cefalosporinas:
1ª Generación
(Cefalotina, Cefradina)
2ª Generación
(Cefuroxime)
3ª Generación
(Ceftriaxona, Cefotaxime,
Cetazidime)
4a Generación
Cefepime, Cefpodoxime
Cefalosporinas de Primera Generación:
Espectro de Acción
Cefalosporinas
Especies bacterianas
1ª Gen
Cefradina
Staphylococcus
+++
Streptococcus
+++
Enterococcus
NO
E.coli, , Proteus sp
++
Klebsiella sp
¿++?
Enterobacter sp, Serratia sp
NO
H.influenzae
++
P.aeruginosa
NO
Cefalosporinas de Tercera Generación:
Espectro de Acción
Cefalosporinas
3ª Gen 3ª Gen anti Pseud
Especies bacterianas Cefotaxime
Ceftazidime
++
+
Streptococcus
+++
+
Enterococcus
NO
NO
Staphylococcus
Farmacocinética
Absorción tubo digestivo:
Cefradina, Cafalexina
Cefuroxime axetil
Mayoría de administración parenteral
Eliminación:
Renal menos cefoperazona
(biliar)
Ceftriaxona/cefotaxime
Ceftriaxona circuito enterohepático
Penicilina,
amoxicilina,
cefradina
Streptococcus
pyogenes
Penicilina,
Ampicilina,
Ceftriaxona,
Cefotaxime
Streptococcus
pneumoniae
Cefradina
Staphylococcus
aureus
Ampicilina
Enterococcus sp
Resistencia Antibiótica
Generalidades
•Natural o Adquirida
•Cromosómica o Plasmídica
•Entorno Genético
(Transposones, integrones)
•Fitness bacteriano
Mecanismos de Resistencia:
•Hidrólisis Enzimática
•Trastornos de la Permeabilidad
•Alteraciones del Sitio Blanco
Alteración de Sitio Blanco:
Staphylococcus
aureus
Streptococcus
pneumoniae
Fundamentalmente en cocos Gram positivos
(no únicamente)
Modificaciones a nivel de PBP
Staphylococcus
aureus
1. Aparición de Nueva PBP de baja afinidad por
ß-lactámicos (producto de gen mecA: PBP 2’ en
S.aureus meticilino resistente)
SAMR-com Vs SAMAR ¿Fitness?
Streptococcus
pneumoniae
2. Transformación de PBP existente por
autotransformación con material genético de
especies afines (S.pneumoniae, H. Influenzae,
N. gonorrhoeae)
Macrólidos
Macrólidos, cetólidos,
lincosaminas y
estreptograminas
Familias de antibióticos que
comparten similar mecanismo
de acción pero estructura
química diferente.
ESTRUCTURA QUIMICA:
MACROLIDOS
Macrólidos: estructura
química
Anillo lactónico de gran tamaño que se
unen mediante enlaces glucosídicos a uno o
varios azúcares neutros o básicos
CLASIFICACION: según número de
carbonos
14 carbonos Eritromicina
Claritromicina
15 carbonos Azitromicina
16 carbonos Espiramicina
Eritromicina: mecanismo
de acción
Eritromicina: mecanismo de
acción
• Bacteriostatico
• Inhibición de síntesis proteica
• Unión reversible al dominio del
ARN ribosómico 23S de la
subunidad 50S.
• Determina bloqueo de la
translocación durante la elongación
de la cadena polipeptídica
La Gran Familia
MACROLIDOS
1952
S. erytheus
ERITROMICINA
AZITROMICINA
CLARITROMICINA
ROXITROMICINA
ESPIRAMICINA
LINCOSAMINAS
1962
S. Lincolnensis
CLINDAMICINA
LINCOMICINA
ESTREPTOGRAMINAS:
proporción 3:7 de quinupristina
dalfopristina que actúan en
CETOLIDOS: en posición 3
forma sinérgica
de anillo de 14 carbonos grupo cetónico
TELITROMICINA
ESPECTRO de los
Macrólidos.
• Cocos Gram positivos: Streptococcus,
Staphylococcus
• MO Gram negativos: Moraxella spp.,
Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,
Neisseria spp.,
• Otros MO: Chlamydia spp., Mycoplasma
spp., Legionella spp. , etc
• LA MAYORIA DE LOS BGN SON
RESISTENTES, MUCHAS VECES POR
IMPERMEABILIDAD DE LA PARED.
CLARITROMICINA
Mycobacterium avium-complex,
M.chelonae, M.kansasii
M.leprae, Helicobacter pylori.
Más activo sobre
Haemophilus influenzae y Moraxella
AZITROMICINA
MAS ACTIVA SOBRE MICROORGANIMOS
GRAM NEGATIVOS, ABARCANDO ALGUNAS
ENTEROBACTERIAS....
MAS EFICAZ IN VIVO EN INFECCIONES
POR MO INTRACELULARES
MACROLIDOS:
farmacología
• Absorción
variable
• Eritromicina
ácido lábil.
ESTERES.
• Comida
• Excreción biliar.
Distribución
• Acumulación tisular
• Eritro: tisular 10
veces más que sérica
• Azitro: tisular 100
veces más que sérica
• Concentración
elevada en fagocitos.
• LCR: concentración
baja
MACROLIDOS:
eliminación
• Excretado por bilis, eliminación
fecal
• Vida media
• Eritromicina: 1,6 hs
• Claritromicina: 3,6 hs
• Azitromicina: 48 horas
MECANISMOS DE
RESISTENCIA ADQUIRIDOS
A MACROLIDOS
ALTERACION
SITIO BLANCO
EFLUJO ACTIVO
INACTIVACION
ANTIBIOTICA
ALTERACION DE SITIO
BLANCO
• Genes erm-metilación ribosomal
• Determina cambio conformacional
en el ribosoma que disminuye la
afinidad.
• Resistencia cruzada a macrolidos,
lincosaminas y streptogramina B,
• Fenotipo MLSB
• Expresión inducible o constitutiva
Staphylococcus y Streptococcus
EFLUJO ACTIVO
• Genes mefE y mefA codifican para
bombas de eflujo que determinan
salida de macrólidos de 14 y 15
carbonos.
• Fenotipo M
Streptococcus
• Espectro de acción:
•

Enterobacterias y Pseudomonas:disminuida modificable por pH.
Q
permeabilidad
•

•
Q

•
•
Q

Q
S. aureus: 18% R a ER.
S. pneumoniae
Uruguay: 3.8% -
Resistencia a Penicilina: España: 40% -
Francia: 30%
Uruguay: 11.8 % (1.2%)
S. pyogenes: Uruguay: 8.7% 1988 -1990 - Finlandia:
4% - 24%
•
•
Uniformemente sensible a Penicilina

•
Q

Q
H. influenzae: Resistencia constitutiva a ER
M. catarrhalis: Sensible a Er AZ y Claritro mas
activas.
•

Q
•
 Q
•
Germenes intracelulares: De elección
Micobacterias: M.t. poca actividad
MAC: muy activas