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Antibióticos Activos sobre cocos Gram positivos 2da parte ß-lactámicos y Macrólidos Bases Microbiológicas de su Mecanismo de Acción Componentes del Peptidoglican NacGlc NacMur L-alanina D-glutámico Ac.meso DAP D-alanina D-alanina Enlace ß1-4 Transglicosila ción Transpeptidación Aspectos Históricos: Todo empezó con los dinosaurios... 3 de setiembre de 1928 Alexander Fleming En 1941 Ernst Chain y Howard Florey consiguen aislar y deshidratar la penicilina. Penicilina Estructura química: Anillo Tiazolidínico Anillo ß-lactámico A) B) Penams C) Cephems D) Oxapenam Estructura de los Principales Grupos de ß-lactámicos: A) Aztreonam B) Penicilinas C) Cefalosporinas D) Ácido Clavulánico Betalactámicos: Mecanismo de Acción: Inactivación irreversible de Trenspeptidasas necesarias para el entrecruzamiento del Peptidoglicano Por similitud estereoquímica con el dipéptido terminal Dala-Dala. D-alanil-Dalanina Penicilina Características Farmacodinámicas: Concentración K= Tasa de destrucción Tiempo Relación Dosis-Antibióticos Antibióticos dosis dependientes • ABC/CIM = K0>K1>K2 •Relación Pico/CIM (Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas) Antibióticos Dósis Independiente: •Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos) Penicilinas 4 Grupos: Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Treponema pallidum Lic Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Treponema pallidum Penicilinas Naturales Neisseria gonorrhoeae (Penicilina G y V) Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Penicilinas: Resistentes a ßlactamasas estafilococcicas (Meticilina, Oxacilina) Enterobacteriaceae Vibronaceae Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) Mejora actividad sobre Listeria sp, Enterococcus sp y Haemophilus influenzae Pseudomonaceae Carboxi y Ureido penicilinas (Carbenicilina y Piperacilina) Farmacocinética Absorción digestiva Penicilina G Penicilina V Ampicilina Amoxicilina Excreción: activos por la orina Cefalosporinas: 1ª Generación (Cefalotina, Cefradina) 2ª Generación (Cefuroxime) 3ª Generación (Ceftriaxona, Cefotaxime, Cetazidime) 4a Generación Cefepime, Cefpodoxime Cefalosporinas de Primera Generación: Espectro de Acción Cefalosporinas Especies bacterianas 1ª Gen Cefradina Staphylococcus +++ Streptococcus +++ Enterococcus NO E.coli, , Proteus sp ++ Klebsiella sp ¿++? Enterobacter sp, Serratia sp NO H.influenzae ++ P.aeruginosa NO Cefalosporinas de Tercera Generación: Espectro de Acción Cefalosporinas 3ª Gen 3ª Gen anti Pseud Especies bacterianas Cefotaxime Ceftazidime ++ + Streptococcus +++ + Enterococcus NO NO Staphylococcus Farmacocinética Absorción tubo digestivo: Cefradina, Cafalexina Cefuroxime axetil Mayoría de administración parenteral Eliminación: Renal menos cefoperazona (biliar) Ceftriaxona/cefotaxime Ceftriaxona circuito enterohepático Penicilina, amoxicilina, cefradina Streptococcus pyogenes Penicilina, Ampicilina, Ceftriaxona, Cefotaxime Streptococcus pneumoniae Cefradina Staphylococcus aureus Ampicilina Enterococcus sp Resistencia Antibiótica Generalidades •Natural o Adquirida •Cromosómica o Plasmídica •Entorno Genético (Transposones, integrones) •Fitness bacteriano Mecanismos de Resistencia: •Hidrólisis Enzimática •Trastornos de la Permeabilidad •Alteraciones del Sitio Blanco Alteración de Sitio Blanco: Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Fundamentalmente en cocos Gram positivos (no únicamente) Modificaciones a nivel de PBP Staphylococcus aureus 1. Aparición de Nueva PBP de baja afinidad por ß-lactámicos (producto de gen mecA: PBP 2’ en S.aureus meticilino resistente) SAMR-com Vs SAMAR ¿Fitness? Streptococcus pneumoniae 2. Transformación de PBP existente por autotransformación con material genético de especies afines (S.pneumoniae, H. Influenzae, N. gonorrhoeae) Macrólidos Macrólidos, cetólidos, lincosaminas y estreptograminas Familias de antibióticos que comparten similar mecanismo de acción pero estructura química diferente. ESTRUCTURA QUIMICA: MACROLIDOS Macrólidos: estructura química Anillo lactónico de gran tamaño que se unen mediante enlaces glucosídicos a uno o varios azúcares neutros o básicos CLASIFICACION: según número de carbonos 14 carbonos Eritromicina Claritromicina 15 carbonos Azitromicina 16 carbonos Espiramicina Eritromicina: mecanismo de acción Eritromicina: mecanismo de acción • Bacteriostatico • Inhibición de síntesis proteica • Unión reversible al dominio del ARN ribosómico 23S de la subunidad 50S. • Determina bloqueo de la translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica La Gran Familia MACROLIDOS 1952 S. erytheus ERITROMICINA AZITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA ESPIRAMICINA LINCOSAMINAS 1962 S. Lincolnensis CLINDAMICINA LINCOMICINA ESTREPTOGRAMINAS: proporción 3:7 de quinupristina dalfopristina que actúan en CETOLIDOS: en posición 3 forma sinérgica de anillo de 14 carbonos grupo cetónico TELITROMICINA ESPECTRO de los Macrólidos. • Cocos Gram positivos: Streptococcus, Staphylococcus • MO Gram negativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., • Otros MO: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. , etc • LA MAYORIA DE LOS BGN SON RESISTENTES, MUCHAS VECES POR IMPERMEABILIDAD DE LA PARED. CLARITROMICINA Mycobacterium avium-complex, M.chelonae, M.kansasii M.leprae, Helicobacter pylori. Más activo sobre Haemophilus influenzae y Moraxella AZITROMICINA MAS ACTIVA SOBRE MICROORGANIMOS GRAM NEGATIVOS, ABARCANDO ALGUNAS ENTEROBACTERIAS.... MAS EFICAZ IN VIVO EN INFECCIONES POR MO INTRACELULARES MACROLIDOS: farmacología • Absorción variable • Eritromicina ácido lábil. ESTERES. • Comida • Excreción biliar. Distribución • Acumulación tisular • Eritro: tisular 10 veces más que sérica • Azitro: tisular 100 veces más que sérica • Concentración elevada en fagocitos. • LCR: concentración baja MACROLIDOS: eliminación • Excretado por bilis, eliminación fecal • Vida media • Eritromicina: 1,6 hs • Claritromicina: 3,6 hs • Azitromicina: 48 horas MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDOS A MACROLIDOS ALTERACION SITIO BLANCO EFLUJO ACTIVO INACTIVACION ANTIBIOTICA ALTERACION DE SITIO BLANCO • Genes erm-metilación ribosomal • Determina cambio conformacional en el ribosoma que disminuye la afinidad. • Resistencia cruzada a macrolidos, lincosaminas y streptogramina B, • Fenotipo MLSB • Expresión inducible o constitutiva Staphylococcus y Streptococcus EFLUJO ACTIVO • Genes mefE y mefA codifican para bombas de eflujo que determinan salida de macrólidos de 14 y 15 carbonos. • Fenotipo M Streptococcus • Espectro de acción: • Enterobacterias y Pseudomonas:disminuida modificable por pH. Q permeabilidad • • Q • • Q Q S. aureus: 18% R a ER. S. pneumoniae Uruguay: 3.8% - Resistencia a Penicilina: España: 40% - Francia: 30% Uruguay: 11.8 % (1.2%) S. pyogenes: Uruguay: 8.7% 1988 -1990 - Finlandia: 4% - 24% • • Uniformemente sensible a Penicilina • Q Q H. influenzae: Resistencia constitutiva a ER M. catarrhalis: Sensible a Er AZ y Claritro mas activas. • Q • Q • Germenes intracelulares: De elección Micobacterias: M.t. poca actividad MAC: muy activas