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BASES MOLECULARES DE LAS
ENFERMEDADES
GENÉTICAS
Dr. José Antonio Nastasi Catanese
MUTACIÓN
Se define como cualquier cambio que ocurre en la
molécula de ADN
TIPOS DE MUTUACIONES PUNTUALES
SUSTITUCIÓN
DELECIÓN, PERDIDA O ELIMINACIÓN
CORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA
INSERCIÓN
CORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA
Una mutación puede alterar o no el código
genético que codifica para una proteína
determinada.
Si la alteración del código determina una
modificación de la estructura primaria de la
proteína puede haber una modificación de la
función
de
esa
proteína,
aumentando,
disminuyendo o anulando dicha función
Si la función de la proteína dada está alterada,
las manifestaciones clínicas dependerán de la
función de dicha proteína.
En el caso de proteínas estructurales o que se
combinan con otras cadenas polipeptídicas para
dar origen a un complejo funcional, la anomalía
de uno solo de los dos genes normales puede
dar origen a una enfermedad (Dominante).
Si el gene alterado codifica para una enzima,
será necesario la afectación de los dos genes
(Recesiva)
FUNCIONES DE LAS PROTEINAS
Enzimas
Transporte
Estructura de células y órganos
Homeostasia extracelular
Control de crecimiento y diferenciación
Metabolismo y comunicación intercelular
ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO
ALCAPTONURIA
ALCAPTONURIA
Ocronosis en los ojos y pabellón auricular
Acido homogentísico
DEFECTOS DE LAS PROTEINAS ESTRUCTURALES
INTRACELULARES:QUERATINA:EPIDERMOLISIS AMPOLLAR
EXTRACELULARES:COLAGENO:OSTEOGENESIS IMPERFECTA
EXTRACELULARES
FORMADORAS
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
DE
RECEPTORES:
EXTRACELULARES FORMADORAS DE CANALES DE MEMBRANA:
FIBROSIS QUISTICA
EXTRACELULARESTRANSPORTADORAS:HEMOGLOBINOPATIAS
DEFECTOS EN EL TRANSPORTE A TRÁVES
DE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA
Fibrosis Quística
Es una enfermedad autosómica recesiva, que
afecta 1 de cada 2000 recién nacidos vivos en
las
poblaciones
caucásicas
Es
una
enfermedad generalizada que compromete
las glándulas exocrinas y sudoríparas de
todo el cuerpo, a causa de un defecto en el
transporte del anión cloro en las membranas
celulares de los epitelios glandulares
FIBROSIS QUISTICA
MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS
La secreción mucosa del epitelio respiratorio es muy
viscosa y obstruye las vias respiratorias , dificultando la
función ventilatoria normal , provocando infecciones
recurrentes , la destrucción del parénquima pulmonar,
produciendo una enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y a su vez insuficiencia cardiaca
FIBROSIS QUISTICA
La insuficiencia pancreática es debida a
la secreción poco hidratada de los acinos
que se estanca en los conductos, los
dilata y produce quistes que por
compresión producen la atrofia del tejido
secretor , disminución de las enzimas
pancreáticas produciendo desnutrición y
anemia por mala absorción
FIBROSIS QUISTICA
Los niveles de los electrolitos
Cl y Na en el sudor están
elevados por encima de 60
mEq/L en el 100 % de los
casos
Ausencia
del
conducto
deferente en la casi totalidad
de los varones afectados
FIBROSIS QUISTICA
El gen de la fibrosis quística esta localizado
en el brazo largo del cromosoma 7
PROTEÍNA CFTR
Este gen es muy grande y codifica para una proteína de 1.480
aminoácidos que se denomina regulador transmembranoso de la
conductancia de la fibrosis quística . Esta proteína es un canal de
cloro de la membrana citoplasmática
FIBROSIS QUISTICA
Esta proteína es compleja y
tiene cinco dominios, dos
ligadores de nucleótidos, que se
asocian con dos moléculas de
ATP, el dominio regulador que se
asocia con la proteinkinasa y los
dos
dominios
llamados
transmembranosos que forman
las paredes del canal insertados
en la doble capa lipídica de la
membrana, dejando un pasaje
central para el pasaje del ión CL
FIBROSIS QUISTICA
Se han descrito mas de 400 mutaciones en el gen de la FQ,
existiendo una mayor concentración en los exones 10 y 11,
que codifican para el primer dominio ligador del ATP y una de
estas mutaciones denominada delta F508 esta presente en el
70% de los casos y consiste en una deleción de tres bases
En el exón 10, que ocasiona la pérdida del aminoácido
fenilalanina correspondiente al codón 508
PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR
FIBROSIS QUISTICA
Mutación del gen RTFQ
Tipos I y II
Proteína RTFQ anormal
Falla en el plegamiento
Retención de iones y agua
Canal de Cl no funcional
Secreción mucosa anormal
Poco hidratada
Acumulación de secreción
No movilizada por movimiento ciliar
Hipoventilación pulmonar
Disminución de luz en conductos
Inflamación mucosa
Infección por Psuedomonas
Enfermedad pulmonar crónica
Bronquiectasias, enfisema
DEFECTOS EN LAS PROTEINAS TRASPORTADORAS
HEMOGLOBINOPATIAS:DREPANOCITOSIS
La drepanocitosis es una enfermedad autosómica
recesiva que afecta a 1 de cada 500 nacidos vivos en
las poblaciones de África Occidental y a las de origen
africano en todo el continente americano. Esta
enfermedad cursa con una anemia hemolítica crónica,
con crisis dolorosas en las extremidades, ictericia,
fiebre, esplenomegalia y se debe a una mutación
puntual en el gen de la beta globina, una de las
cadenas polipeptídicas que conforman la molécula de
hemoglobina
DREPANOCITOSIS
Los eritrocitos se observan alargados en forma de hoz y la hemoglobina tiene
una migración anormal en la electroforesis
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
Son proteínas tetraméricas compuestas por cuatro
cadenas polipeptídicas, dos de tipo alfa y dos de tipo beta ,
cada globina alberga un grupo hemo con hierro, que
transporta el oxigeno
GENES DE LAS GLOBINAS HUMANAS
Los dos tipos de cadenas son codificados por genes situados
en loci separados, los genes que codifican las cadenas alfa
están situados en el cromosoma 16 y los que codifican las
cadenas beta en el cromosoma 11
La mutación responsable de la drepanocitosis se produce en el
primer exón de la cadena de globina beta, sustituyendo una timina
por adenina, lo que cambia la codificación del sexto aminoácido de
la globina beta, sustituyendo el ácido glutámico por una valina
neutra
Las propiedades de la Hb dependen de la interacción de sus cuatro
unidades, las modificaciones en la estructura terciaria y cuaternaria
pueden originar cambios en sus propiedades funcionales
Cuando disminuye la tensión de oxigeno la Hb S tiende a
formar agregados moleculares en forma de columnas dentro
del eritrocito provocando la forma alargada falciforme
Fisiopatología
TRASTORNOS QUE AFECTAN LAS PROTEINAS ESTRUCTURALES
DEFECTOS DEL COLAGENO:OSTEOGENESIS IMPERFECTA
La familia de las proteínas del colágeno están constituidas por 19
tipos. Están compuestos por tres cadenas polipeptídicas(cadenas
alfa) que pueden ser idénticas o diferentes, cada cadena tiene un
gen diferente designado COL seguido del tipo de colágeno que
determina
Estructura del colágeno
Es una triple hélice muy regular de tres cadenas alfa,
resultado de una secuencia repetida de tres aminoácidos,
que comienzan por una glicina y otros dos aminoácidos X-Y,
las tres cadenas se unen por el extremo carboxilo terminal
GEN COL1A1: CADENA ALFA 1
Situado en el cromosoma 17q 21.3
Se han encontrado mas de 80 mutaciones que afectan la
codificación de la glicina inicial del dominio helicoidal central,
la afección es mas severa cuando se acercan al dominio
propéptido C
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
Escleróticas azules
Fracturas patológicas
Las osteogénesis imperfectas son un grupo de trastornos
hereditarios del colágeno tipo I que se caracterizan por
fracturas múltiples, escleróticas azules, sordera y
dentinogénesis imperfecta
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
El tipo II presenta una fragilidad ósea extrema y una
elevada mortalidad perinatal y fetal
por fracturas
intrauterinas