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PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Distrofina Organización génica DMD: Xp21.2 El gen de la distrofina es el más largo encontrado en la naturaleza, midiendo 2,4 Mb. Organización estructural Función 3687 aminoácidos peso molecular de 427KDa La distrofina es parte del complejo distrofina – glicoproteína (DGC), que sirve como puente entre el citoesquelto interno (F-actina) y la matriz extracelular. La distrofina posee cuatro regiones o dominios característicos dominio amino terminal: 240 aminoácidos y puede unirse a la proteína esencial de las miofibrillas y citoesqueleto, la actina dominio central: incluye 24 repeticiones imperfectas similares a las de la espectrina y que probablemente constituye el eje de la molécula de la distrofina, entre ellas dos secuencias “bisagra” ricas en prolina dominio rico en cisteína: similar a la región carboxiterminal de la a-actinina dominio carboxiterminal: muy especifico, es el que se une a glucoproteínas de la membrana. Por consiguiente la distrofina es una proteína alargada y con forma de cordón por su extremo NH2 se conecta con la actina citoplasmática por su extremo COOH con la membrana (sarcolema) a través de glicoproteínas de membrana es una especie de “puente” al exterior Queratina Queratinas tipo I (ácidas, K9 a K20, excepto K18): 17q12- Estructuralmente, las queratinas consisten en un dominio central de ALFA-hélice y dos dominios laterales no helicoidales (V1 y V2). Correlación genotipo - fenotipo La existencia de queratinas en todos los vertebrados estudiados hasta Estabilidad membranal Transducción de fuerza Organización de especializaciones membranales, donde las distrofinas pueden organizar la topología membranal o mantener un complejo membranal fijo en un sitio. La distrofina refuerza y estabiliza el sarcolema durante la tensión de la contracción muscular mediante el mecanismo de un enlace mecánico entre el citoesqueleto y la matriz extracelular a través del complejo DAPs. De esta manera participa a la unión sarcómero-membrana y funciona como elemento de la transducción de fuerza durante la contracción, o puede participar en la formación de especializaciones como los contactos focales de adhesión. Una de las características de la distrofina es su presencia en regiones especializadas de la membrana post-sináptica de la unión neuromuscular donde va a anclar canales de sodio. Es responsable de las Distrofia Musculares de Duchenne (DMD) y Becker (BMD). DMD es un desorden ligado al X, recesivo y fatal, que ocurre con una frecuencia de 1 en 3500 nacidos varones. BMD es una forma alélica similar más suave. En general, pacientes con DMD llevan mutaciones que causan término prematuro de la traducción (mutaciones sin sentido o de cambio de marco), mientras que en pacientes con BMD, la distrofina es reducida en peso molecular (derivado de mutacione en el marco) o en el nivel de expresión. Fenotipos Distrofia muscular de Becker Cardiomiopatía Distrofia muscular de Duchenne Epidermolisis bullosa simple Mutaciones en los genes KRT5 y KRT14 como la alteración subyacente en EBS. Los estudios de correlación genética y fenotípica revelaron Espectrina q21 Queratinas tipo II (básicas, K1 a K8): 12q11q14 Las queratinas tipo II tienen además dos subdominios (H1 y H2). Los dímeros de queratina son heterodímeros formados por la asociación de una de las queratinas de tipo I con una de tipo II. Las queratinas se ordenan con números arábigos en orden decreciente según su peso molecular (la queratina 1 y la queratina 9, Q1 y Q9, son las mayores en los tipos II y I).En la epidermis general hay una distribución especifica de las queratinas: las células basales poseen las suyas, los queratinocitos intermedios poseen otras y la capa córnea otras diferentes. Cadena alfa de la espectrina del eritrocito 1q21 2419 aa 279885 Da Cadena beta de la espectrina, cerebro, 4 15q21 3639 aa 412892 Da Cadena beta de la espectrina, cerebro, 2 11q13 2390 aa 271165 Da La espectrina es una proteína periférica de membrana, por lo que su unión con ésta será relativamente débil. Se encuentra en la cara citoplasmática y supone el 25% de las proteínas periféricas. Cada hematíe contiene unas 250 mil copias de espectrina. La espectrina se encuentra siempre dimerizada formando una doble cadena, en la que la cadena alfa es ligeramente más pesada y grande que la beta. Unión a la membrana Puede hacerlo mediante: Unión a la anquirina, la cual será un puente de unión entre la espectrina y una proteína transmembrana llamada banda 3. Unión con la actina y la banda 4.1, las cuales servirán para unirse a dos proteínas transmembrana (banda 3 y glucoforina). ahora y la conservación de sus secuencias entre especies sugieren una importante función para estas proteínas. Del mismo modo, la delicadamente regulada expresión de las queratinas en pares característicos en cada célula epitelial hace pensar que las diferentes proteínas son responsables de procesos específicos de cada tipo celular. que las formas más graves obedecen a mutaciones en las secuencias limítrofes de la ALFA-hélice que parecen cruciales durante el ensamblado de los filamentos. Eritrodermia bullosa ictiosiforme congénita (EBIC) Mutaciones en K1 y K10, habitualmente heterocigotas Ictiosis bullosa de Siemens Participación del gen KRT2e en esta forma de patología Paquioniquia congénita (PC) Se hereda en forma autosómica dominante y se clasifica en dos tipos: PC-1 y PC-2. Mutaciones en los genes K6a y K16 mutaciones en el gen KRT17 Queratoderma palmoplantar Obedece a mutaciones en K9 y K16. Trastornos de la queratina no epidérmica El nevus blanco es un trastorno benigno autosómico dominante, por mutaciones en K4 o K13. Trastornos de la queratina del cabello La espectrina es una proteína de Esferocitosis reitculación de actina y de andamiaje 75% de los casos son autosómicos molecular, que une la membrana dominante y el otro 25% corresponde a plasmática con el citoesqueleto de un patrón autosómico recesivo actina y funciona en la determinación Forma parte de las llamadas anemias de la forma celular, el arreglo de las hemolíticas, caracterizada por la proteínas transmembrana y la producción de hematíes de forma organización de los organelos. Es un esferoidal, por un defecto en la tetrámero hecho de dímeros alfa y beta membrana del mismo, lo cual hace que unidos en un arreglo cabeza con cabeza. se destruya con facilidad en el bazo. Este gen es miembro de una familia de Comienza como una anemia crónica genes de alfa-espectrina. La proteína con ictericia (hiperbilirubinemia no codificada está principalmente conjugada por hemolisis intravascular) compuesta de 22 repeticiones de y esplenomegalia (aumento del tamaño espectrina que están involucradas en la del bazo). Un 25% de los casos es formación del dímero. Forma debido a una neomutación. interacciones en el tetrámero más Eliptocitosis débiles que las de espectrina alfa no Es un trastorno hereditario, en el cual eritrocítica, lo que podría incrementar la los glóbulos rojos sanguíneos tienen elasticidad de la membrana plasmática y una forma anormal (elíptica). la deformabilidad de los eritrocitos. La eliptocitosis con frecuencia es inofensiva. En los casos leves, menos del 15% de los glóbulos rojos son de forma elíptica. Las personas con esta enfermedad pueden padecer anemia, ictericia y cálculos biliares. Receptor LDL 19p1.06-1.1 El gen que codifica al receptor de LDL tiene 18 exones. Exón 1: contiene una secuencia de señal que ubica al receptor en el retículo endoplásmico para el transporte a la superficie de la célula. Exones 2 al 6: codifican la región de unión del ligando Exones 7 al 14: codifican el dominio EGFP Exón 15: codifica la región rica en oligosacáridos Exones 16 (y parte del 17): codifican la región que atraviesa la membrana Exón 18 (con el resto del 17): codifica el dominio citosólico. El receptor de LDL se puede describir como una proteína quimérica. Está compuesto de un número de dominios funcionalmente distintos que puedan funcionar independientemente el uno del otro. El extremo amino del receptor de LDL contiene siete repeticiones de secuencia (~50% idénticas) cada aproximadamente 40 aminoácidos, con 6 residuos de cisteína. Estas regiones de unión del ligando (LB) se doblan automáticamente cuando son sintetizadas como péptidos individuales. Los residuos de cisteína forman enlaces disulfuro, formando un enrejado octaédrico, coordinado a un ion del calcio, en cada repetición. El mecanismo exacto de la interacción entre las repeticiones LB y ligando (LDL) es desconocido, pero se piensa que las repeticiones actúan como “abrazaderas” para sostener el LDL. Al lado del dominio de unión al ligando está un factor epidérmico del crecimiento (EGF) precursor del dominio de homología (dominio EGFP). Esto demuestra la homología del aproximadamente 30% con el gen del precursor de EGF. Hay tres repeticiones de “factor del crecimiento”; A, B y C. A y B están cercanamente de cerca mientras que C es separada por un motivo propulsor-beta. El dominio EGFP ha estado implicado en el lanzamiento de los ligandos al receptor. Se piensa que un cambio conformacional ocurre en las condiciones ácidas (pH5.0) del endosome, trayendo al propulsor-beta en contacto con las repeticiones de unión al ligando 4 y 5. Un tercer dominio de la proteína es rico en oligosacáridos unidos por enlace O-glucosídico pero parece demostrar poca función. Un dominio que atraviesa la membrana que contiene una cadena de residuos de aminoácidos hidrofóbicos cruza la membrana plasmática de la célula. Dentro de la célula, el dominio C-terminal contiene una secuencia de señal que es necesaria para la entrada del receptor. Mutaciones del receptor de LDL Hay 5 clases de mutación del receptor de LDL. Clase 1: las mutaciones afectan la síntesis del receptor en el retículo endoplasmático (ER). Clase 2: las mutaciones impiden el transporte apropiado al aparato de Golgi, necesario para las modificaciones del receptor. Un truncamiento de la proteína del receptor en el residuo número 660 conduce a los dominios 3, 4 y 5 del dominio Los complejos del receptor de LDL están presentes en invaginaciones revestidas de clatrina en la superficie de la célula, que cuando están unidas al LDL-colesterol vía adaptina, se pellizcan para formar vesículas revestidas de clatrina dentro de la célula. Esto permite que el LDL-colesterol sea unido e interiorizado en un proceso conocido como endocitosis y previene que el LDL se difunda alrededor de la superficie de la membrana. Esto ocurre en todas las células nucleadas (no eritrocitos), pero principalmente en el hígado que quita el 70% de LDL de la circulación. LDL está implicado directamente en el desarrollo de arterioesclerosis, debido a la acumulación del LDLcolesterol en la sangre. El La arterioesclerosis es el proceso responsable de la mayoría de enfermedades cardiovasculares. Una vez que se interne la vesícula revestida se despojará de su capa de clatrina y se fusionará con un endosome ácido tardío. El cambio en el pH causa un cambio conformacional en el receptor, que lanza la partícula de LDL unida. Los receptores entonces o se destruyen o pueden ser reciclados vía ciclo endocítico de nuevo a la superficie de la célula, donde En la arteriosclerosis Niveles elevados de colesterol en la fracción LDL ("colesterol LDL" o "colesterol malo") se asocian fuertemente al desarrollo de enfermedad arteriosclerótica. Diversos modelos experimentales y observaciones epidemiológicas sistemáticas apoyan, de hecho, un papel causal del colesterol LDL en la iniciación y progresión de la arteriosclerosis. Sin embargo, debe tenerse en mente que éste no es el único factor de riesgo asociado a esta enfermedad, y que su manejo médico debe ser planificado sobre la base de la evaluación del riesgo cardiovascular global individual de cada paciente. El transporte reverso de colesterol y las células espumosas Como se mencionó al principio, las LDL no están fisiológicamente involucradas en un influjo neto de colesterol hacia los tejidos. Sin embargo, en determinadas circunstancias patológicas, como la hipercolesterolemia LDL, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus o el tabaquismo, se desarrolla una entrega exagerada y no regulada de colesterol desde LDL químicamente modificadas (oxidadas) a células macrofágicas subendoteliales, que cuando son sobrepasadas en su capacidad de depuración, en CFTR 7q31 Tiene 27 exones. Se extiende desde el par de bases número 116 907 253 hasta el par 117 095 955. La proteína que codifica está compuesta por 1480 aminoácidos. del precursor de EGF que falta. Esto imposibilita el el pH neutro hará que el un proceso conocido como movimiento del receptor del ER al Golgi, y conduce a la receptor se invierta a su "transporte reverso de degradación de la proteína del receptor. conformación nativa lista colesterol" y mediado por las recibir otra partícula de LDL. lipoproteínas de alta densidad Clase 3: las mutaciones detienen la unión de LDL al La síntesis de receptores en (HDL), degeneran en células receptor. la célula es regulada por el inestables, propensas a la La repetición 6 del dominio de unión al ligando (Nnivel del colesterol inflamación y a la muerte terminal, líquido extracelular) se suprime. intracelular libre; si es celular patológica (necrosis). Clase 4: las mutaciones inhiben la interiorización del superior a las necesidades La acumulación de estos complejo receptor-ligando. de la célula entonces la macrófagos sobrecargados de El mutante “JD” resulta de una sola mutación del punto en transcripción del gen del colesterol, conocidos como el dominio de NPVY (C-terminal, citosólico; residuo de Y receptor será inhibida. Los células espumosas, determina convertido a C, residuo número 807). Este dominio recluta receptores de LDL son el desarrollo de placas de a la clatrina y otras proteínas responsables de la traducidos por los ateroma en la pared arterial, endocitosis de LDL, por lo tanto esta mutación inhibe el ribosomas en el retículo hecho anatomopatológico interiorización de LDL. endoplasmático y son definitorio de la enfermedad Clase 5: las mutaciones dan lugar a receptores que no aterosclerótica. pueden reciclar correctamente. Esto conduce a un fenotipo modificados por el aparato de Golgi antes de viajar en relativamente suave, pues los receptores todavía están vesículas a la superficie de la presentes en la superficie de la célula (pero deben ser célula. sintetizado nuevamente). CFTR es una proteína de 170000 daltons CFTR es un canal de cloruro regulado por La Fibrosis Quística es un anclada a la membrana por dos AMPc, que regula otros canales de iones. El enfermedad autosómica recesiva dominios transmembrana (TM-1 y TMCFTR mantiene la hidratación de las causada por mutaciones en el gen 2) y cada dominio transmembrana secreciones en los conductos y las vías aéreas regulador de la conductancia atraviesa 6 veces la bicapa lipídica. liberando cloruro e inhibiendo la capación de transmembránica (CFTR) que Tiene dos sitios de unión al ATP NFB1 y sodio. clínicamente se trata de una NFB2) y un dominio regulador (R) de La disfunción de CFTR puede afectar a enfermedad multisistémica que alto contenido en aminoácidos como muchos órganos, especialmente a los que presenta implicación pulmonar, ácidos glutámico y aspártico, glutamina segregan moco, como las vías aéreas altas y digestiva y de aparato reproductor. y lisina. Los lugares de unión al ATP bajas, páncreas, sistema biliar, genitales La expresión de la Fibrosis Quística presentan una gran homología con masculinos, intestino y glándulas es muy heterogénea en los dominios similares de una familia de sudoríparas. diferentes pacientes. Dado el amplio proteínas llamadas ABC o ATPasas de Las secreciones deshidratadas y viscosas de espectro de las mutaciones tráfico (traffic ATPases) los pulmones de los pacientes con fibrosis encontradas y las subsiguientes quística interfieren con la limpieza consecuencias moleculares, debería mucociliar, inhiben la función de los péptidos existir correlación entre diferentes antimicrobianos naturales, proporcionan un genotipos y sus fenotipos. Se ha medio de cultivo a los gérmenes patógenos y realizado un gran número de obstruyen el flujo de aire. Durante los estudios sistemáticos agrupando primeros meses de vida, estas secreciones y pacientes que presentaban las bacterias que las colonizan inician una características clínicas comunes reacción inflamatoria. La liberación de entre individuos con Fibrosis citocinas inflamatorias, enzimas Quística con el mismo genotipo. antibacterianas del huésped y enzimas De entre todos los parámetros bacterianas dañan los bronquiolos. La analizados, sólo la función El primer dominio transmembrana (TM1) del CFTR es el soporte físico del poro del canal. Se supone que determinados residuos de aminoácidos básicos crean dentro del poro las condiciones para dotarle de las características de un canal de cloro: las cargas positivas de la arginina interaccionarían con algunas de las moléculas de cloro y crearían un poro por el que fluirían los iones cloruro embebidos entre moléculas de agua. El cambio de algunos aminoácidos de la región transmembrana de la proteína modifica su especificidad, haciéndose más permeable a los iones I que a los iones cloruro. Este hecho avaló experimentalmente, que la proteína CFTR puede funcionar como un canal de cloruros. Otra evidencia de que la proteína CFTR es un canal de iones cloruro es que las células que no tienen canal CFTR (de aproximadamente 8-10 pS estimulable por epinefrina y AMPc y sus análogos) lo adquieren cuando se les introduce el gen y éste se expresa. CFTR es un canal cuya apertura y cierre está controlado por estímulos hormonales, cuyo efecto se ejerce elevando la concentración intracelular de AMPc. El AMPc es un segundo mensajero que activa una proteína quinasa A (PKA), la cual a su vez fosforila a otras proteínas que son activadas o inactivadas por dicha fosforilación. El isoproterenol, la epinefrina, las prostaglandinas E1 y E2, la adenosina y el péptido intestinal vasoactivo son algunas de las sustancias que estimulan el flujo de iones cloruro por este mecanismo. En todos estos casos, la fosforilación de la CFTR por la proteína quinasa dependiente de AMPc provoca la apertura del canal y la salida de iones cloruro a favor de la gradiente. Existen 9 sitios “consenso” para fosforilación por PKA en el dominio R de repetición de los ciclos de infección, inflamación y destrucción tisular reduce la cantidad de tejido pulmonar funcional y, finalmente, producen un fallo pulmonar. La pérdida de transporte de cloruro del CFTR en los conductos pancreáticos altera la hidratación de las secreciones y produce retención de enzimas exocrinas en el páncreas. El daño producido por la retención de estas enzimas causa finalmente fibrosis del páncreas. CFTR regula también la captación del sodio y cloruro del sudor a medida que éste avanza a lo largo del conducto sudoríparo. En ausencia de CFTR funcional, el sudor tiene un contenido mayor de cloruro sódico; ésta es la base del “síndrome del bebé salado” y de la prueba diagnóstica del cloruro en sudor. Además de con la fibrosis quística, algunas mutaciones en CFTR se asocian con un espectro de enfermedades, entre las que se incluyen la azoospermia obstructiva, la pancreatitis idiopática, la bronquiectasia diseminada, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la enfermedad senopulmonar atípica y el asma. Algunos de estos trastornos se asocian con mutaciones en un solo alelo CFTR, mientras que otros, como la fibrosis quística se producen cuando existen mutaciones en ambos alelos. En algunos casos se ha determinado el papel causal de estas mutaciones, pero no en otros. Sólo existe correlación entre determinados alelos CFTR mutantes y la gravedad de la enfermedad o insuficiencia pancreática. Algunas mutaciones secundarias o polimorfismos en un alelo CFTR pueden alterar la eficacia del ensamblaje o de la maduración de la proteína, extendiendo así el espectro de la enfermedad asociada con algunas mutaciones. Además, algunas mutaciones se expresan de forma predominante en ciertos tejidos. Por ejemplo, ciertas mutaciones que afectan la eficacia del ensamblaje tienen un mayor efecto sobre la exposición del CFTR en los derivados de los pancreática se correlaciona bien con los fenotipos clínicos y parece correlacionar con diferentes mutaciones en CFTR: en este sentido, los fenotipos que presentan suficiencia pancreática se asocian con pacientes que tienen una o dos mutaciones leves, la mayoría de ellas de cambio de aminoácido. Aproximadamente el 15% de los pacientes con Fibrosis Quística presentan suficiencia pancreática, el resto tienen insuficiencia. Los fenotipos pancreáticos insuficientes se asocian a pacientes que son portadores de dos alelos severos, tales como F508 u otras mutaciones de parada, de cambio de pauta de lectura, etc. El alelo leve parece conferir un fenotipo dominante sobre el grave. En un intento por correlacionar las diferentes mutaciones con el problema funcional que ocasionan, el sistema original propuesto por Tsui fui redefinido por Welsh y Smith, se establecen 5 clases nombradas de la I a la V. La clase I corresponde a las mutaciones en las que no se produce proteína CFRT normal, afectan la biosíntesis. La clase II son mutaciones que afectan la maduración de la proteína, dentro de este grupo se encuentra la F508. La clase III corresponde a mutaciones que afectan la regulación del canal de Cl: la CFTR alcanza la membrana celular pero es incapaz de responder a los estímulos con AMPc. La clase IV agrupa a las mutaciones que afectan la conducción del cloro, la CFTR actúa como un canal de cloro alterado. Por último, las de clase V son aquellas que dan lugar a una síntesis la proteína CFTR. Cuatro de estos sitios se fosforilan in vivo. Mediante mutagénesis dirigida se pueden cambiar estas serinas por alaninas y con ello se consigue que la CFTR sea menos sensible al AMPc. Hemoglobinas Cada cadena polipeptídica de la Hb cuenta con genes propios: a, b, d, g, e. El grupo a: 16p13.3, y contiene además los codificadores de la cadena z. El grupo b: 11p15.15, e incluye a los genes de las cadenas g, d y e. Todos los genes funcionales de la globina comparten una estructura general que consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos (secuencias que no se traducen). Heteroproteína de la sangre Peso molecular 68.000 (68 kD). La forman cuatro cadenas polipeptídicas (globinas) a cada una de las cuales se une un grupo hemo (tetrapirrol cíclico, que les proporciona el color rojo a los hematíes), cuyo átomo de hierro es capaz de unirse de forma reversible al oxígeno. La hemoglobina es una proteína con estructura cuaternaria, es decir, está constituida por cuatro cadenas polipeptídicas: Dos a y dos b (hemoglobina adulta- HbA) Dos a y dos d (forma minoritaria de hemoglobina adulta- HbA2- normal 2%) Dos a y dos g (hemoglobina fetal- HbF) Las cadenas polipeptídicas alfa contienen 141 aminoácidos, las no alfa 146 (b, g, d) y difieren en la secuencia de aminoácidos. La estructura secundaria es muy similar: cada una exhibe 8 segmentos helicoidales designados con las letras A a la H. Entre ellos se encuentran 7 segmentos no helicoidales. Cada cadena a esta en contacto con las cadenas b, sin embargo, existen pocas interacciones entre las dos cadenas a o entre las dos cadenas b entre sí. conductos de Wolff que en otros tejidos. Algunos factores ambientales, como exposición al humo del tabaco, empeoran la gravedad de la enfermedad pulmonar en los pacientes con fibrosis quística. Transporta el oxígeno desde los órganos respiratorios hasta los tejidos. reducida de proteína o un procesado defectuoso del CFTR normal. En este caso las propiedades del canal son normales. Alteraciones Estructurales Falciforme o Drepanocítica Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, es necesario que el individuo sea homocigoto (HbS HbS) para tener la enfermedad. Sin embargo, también puede presentarse como heterocigoto, es decir HbA y HbS produciendo tan sólo el rasgo falciforme y una resistencia a la malaria. La hemoglobina S forma polímeros produciendo un glóbulo rojo en forma de hoz, cuando han liberado el oxigeno. Metahemoglobinemias La metahemoglobina (ferrihemoglobina) es un derivado de la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su forma férrica, lo que origina un color azulado pardo, similar a la cianosis de la piel. La metahemoglobina forma parte de la hemoglobina "inactiva"; es incapaz de combinarse de modo reversible con el oxígeno y monóxido de carbono, además desvía la curva de disociación oxígeno en el sentido de un aumento de su afinidad por este y entorpece por tanto su transporte desde la sangre a los tejidos. La metahemoglobinemia congénita se hereda como rasgo autosómico dominante; es consecuencia de mutaciones de la globina que estabiliza al Fe en el estado férrico, o por mutaciones que merman las enzimas que reducen la metahemoglobina a Hb. La Metahemoglobinemia adquirida se debe a toxinas que oxidan el Fe del hemo, en particular los compuestos que tienen nitratos y nitritos. Anemia hemolítica Congénita de Cuerpos de Heinz (AHCCH) Las mutaciones representativas son las que interfieren en los puntos de contactos entre las subunidades alfa y beta (Hb Philly: b35 Tyr--->Phe; Hb Génova: b28 Leu--->Pro)o alteran las interacciones de la bolsas hidrófobas de las subunidades de globina con el hem (Hb Koln: b98 Val-->Met) Hemoglobinas con alteración de la afinidad por el oxígeno Se producen por mutaciones situadas a nivel de las áreas de contacto entre las subunidades a y b de la molécula de Hb o de la zona de unión del 2,3 DPG a la cadena b. Se heredan con carácter autosómico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatías estructurales, incompatibles con la vida. - Alta afinidad por el Oxígeno: Policitemia - Baja afinidad por el Oxígeno: Cianosis Talasemias Alfa talasemias Son cuatro los genes que controlan la producción de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales determina la severidad de la enfermedad. El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la deleción o pérdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripción del ARN o producción de ARN anómalo. Pérdida de: - Un solo gen alfa: no existe manifestación clínica. - Dos genes alfa: cuadro denominado talasemia menor o rasgo talasémico - Tres genes alfa: enfermedad de Hb H, produce anormalidades en los glóbulos rojos que derivan en su destrucción rápida. - Cuatro genes alfa: Es la denominada talasemia grave o mayor en la cual se produce la muerte del niño durante la gestación o en el periodo que sigue al parto. Beta Talasemias Las beta talasemias son el resultado de la falta de síntesis de las cadenas beta de globina. - Beta talasemia heterocigota o menor (rasgo talasemico): Aparece cuando sólo está afectada una de las copias del gen que codifica la cadena. Es la mutación del gen beta, caracterizada por una hematíes elevada, con concentración de hemoglobina normal o disminuida y generalmente presenta un aumento de la Hb A2. - Beta Talasemia Homocigota O Mayor (Anemia De Cooley): Es la forma mas grave anemia congénita. La talasemia homocigótica, es en la que las dos copias del gen para una cadena de la hemoglobina son defectuosas, ocurre cuando no se sintetizan cadenas. - Beta Talasemia Intermedia: Se designa así al síndrome talasémico de moderada intensidad, que condiciona la aparición de una anemia leve y alteraciones óseas. Colágeno Los genes “COL” están dispersos por muchas regiones DEL GENOMA HUMANO, sin formar un cumulo definido. El gen de la cadena proα(1)(del colágeno más común), localizado en el cromosoma 17 (17q21.3), posee 51 exones de los cuales los primeros cinco corresponden al péptido señal(1) y al dominio globular propetido-N(4) , del 6 al 47 corresponden al dominio helicoidal y los cuatro últimos corresponden al propeptido-C. Los colágenos están compuestos por tres cadenas polipeptídicas α, que pueden ser idénticas o diferentes, cada cadena diferente se designa con un numero arábigo y como las cadenas α son distintos en cada tipo de colágeno, la nomenclatura de cada una incluye, además de su número arábigo, el numero romano de su tipo de colágeno ; así por ejemplo, para el colágeno I, el más general del tejido conectivo, las cadenas α1(I) y α2(I).cada cadena tiene un gen diferente , designado “COL”, seguido del tipo de colágeno ( en números arábigos ) y la cadena (designada ”A”)y su número. Los genes COL están dispersos por el genoma humano. Los colágenos se clasifican ( según formen o no fibrillas) en fibrilares ( tipos I,II,III,V Y IX) y no fibrilares ( tipos IV, VII,VIII,IX,X,XII,XIII Y XIV)y un colágeno fibrilar pero de fibrilla no escalonada (el VI). La fibrilla típica ( de moléculas escalonadas) tiene la periodicidad característica de 67nm ( periodicidad D), y la longitud de la molécula formada por las tres cadenas , el tropocolágeno, es 4,4veces D ( alrededor de 300nm) esta fibrilla elemental de colágeno , tan regular es el producto de la triple hélice , muy regular, de las tres cadenas α ; y esta triple hélice a su vez, es resultado de la secuencia regular de aminoácidos (aa), en unidades repetidas de a tres, todas las cuales comienzan por glicina y siguen con dos aminoácidos prefijados ( unidades GliX-Y) . las mutaciones que alteran esta secuencia tienen profundas repercusiones sobre el colágeno ; por otra parte como las tres cadenas empiezan a unirse por la región terminal o carboxiloterminal (para la formación de la triple hélice) esta región es particularmente sensible a los cambios mutacionales. Las fibras de colágeno forman estructuras que resisten las fuerzas de tracción. Su diámetro en los diferentes tejidos es muy variable y su organización también; en la piel de los mamíferos están organizadas como cestos de mimbre, lo que permite la oposición a las tracciones ejercidas desde múltiples direcciones. En los tendones lo están en haces paralelos que se alinean a lo largo del eje principal de tracción. En el tejido óseo adulto y en la córnea se disponen en láminas delgadas y superpuestas, paralelas entre sí, mientras las fibras forman ángulo recto con las de las capas adyacentes. Las células interactúan con la matriz extracelular tanto mecánica como químicamente, lo que produce notables efectos sobre la arquitectura tisular. Así, distintas fuerzas actúan sobre las fibrillas de colágeno que se han secretado, ejerciendo tracciones y desplazamientos sobre ellas, lo que provoca su compactación y su estiramiento. Osteogénesis imperfecta Causada por un defecto en un gen que produce el colágeno tipo 1. Algunas de estas mutaciones eliminan los segmentos de ADN de la COL1A1 gen, dando lugar a una anormalmente reducido, a menudo no funcional pro-α1 (I) de la cadena. Otros cambios genéticos que alteran la secuencia de aminoácidos en el pro-α1 (I) de la cadena. En algunos casos, el amino ácido sustituciones alterar uno de los extremos de la cadena de proteína (llamada C-terminal), que interfiere con el ensamblaje de las moléculas de colágeno. Estos COL1A1 mutaciones conducen a la producción de versiones anormales de colágeno tipo I. Cuando este colágeno anormales se incorpora en el desarrollo de huesos y otros tejidos conectivos, hace que el médico los problemas serios asociados con formas graves de osteogénesis imperfecta. Algunos COL1A2 mutaciones eliminar piezas del gen, lo que lleva a un pro-α2 (I) de la cadena que falta regiones críticas. Otros cambios genéticos que alteran la secuencia de bloques estructurales de las proteínas (aminoácidos) en el pro-α2 (I) de la cadena, por lo general sustituye el aminoácido glicina con un aminoácido diferente. En algunos casos, el ácido amino sustituciones alterar uno de los extremos de la cadena de proteína (llamada Cterminal), que interfiere con el ensamblaje de las moléculas de colágeno. Estos COL1A2 mutaciones prevenir la producción normal de colágeno tipo I. Cuando el colágeno anormales se incorpora en el desarrollo de huesos y otros tejidos conectivos, hace que el médico los problemas serios asociados con formas graves de osteogénesis imperfecta. La osteogénesis imperfecta es una enfermedad autosómica dominante, lo que quiere decir que usted la padecerá si tiene una copia del gen. La mayoría de los casos de OI se heredan de uno de los padres, aunque algunos casos son el resultado de nuevas mutaciones genéticas. Una persona con osteogénesis imperfecta tiene un 50% de posibilidades de transmitirle el gen y la enfermedad a sus hijos. Síndrome de Ehlers-Danlos Es un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios del tejido conectivo caracterizado por hiperlaxitud articular, fragilidad cutánea, e hiperextensibilidad. El defecto del colágeno se ha identificado en sólo 6 de los 11 tipos del síndrome de Ehlers-Danlos. El tipo IV se caracteriza por una disminución en la cantidad de colágeno tipo III. Tipos V y VI se caracterizan por deficiencias en la lisil oxidasa y hidroxilasa, una enzima importante en la modificación postraduccional de la biosíntesis de colágeno. Tipo VII, tiene un déficit de procolágeno peptidasa amino-terminal. Tipo IX hay metabolismo del cobre anormal. Tipo X tiene no funcionales fibronectina plasmática. Autosómica recesiva VI de Ehlers-Danlos tipo, también conocido como el tipo cifoescoliosis, se caracteriza por cifoescoliosis neonatal, laxitud articular generalizada, la fragilidad de la piel, e hipotonía muscular severa al nacer. Síndromes asociados a alteración del colágeno tipo IV: síndrome de Alport y Liquen escleroso y atrófico. Se reconocen dos formas de transmisión del síndrome de Alport: ligada al X en un 85% de los casos y autosómica recesiva en un 15%. En la forma ligada al X el defecto radica en el gen COL4A5, ubicado en Xq22-q23 (como consecuencia de mutaciones sin sentido y delecciones). Dicho gen codifica la cadena α5 del colágeno IV, por lo tanto su mutación da como resultado ausencia de la misma a nivel de las membranas basales de epidermis, cóclea, glomérulo renal y ojo, hecho que se correlaciona con las alteraciones clínicas de este síndrome (sordera, nefropatía y alteraciones oculares). En la forma autosómica recesiva (poco frecuente) existen dos genes implicados, el COL4A3 y COL4A4, localizados en el cromosoma 22, que codifican las cadenas α3 y α4 del colágeno IV respectivamente (éstas se hallan en los mismos tejidos que la cadena α5). La frecuencia del síndrome de Alport se estima de 2.7% en niños con insuficiencia renal. En la biopsia renal puede observarse o no engrosamiento de la membrana basal y marcación con anticuerpos monoclonales de los tipos de cadenas α faltantes. Fibrilina FBN1: 15q21.1, cubre 110 kb y posee 65 exones; los dominios correspondient es en la proteína muestran ciertas repeticiones. FBN2: 5q23q31 FBN3: 19p13 Es una glucoproteína de gran tamaño (320kDa) que contiene 42 dominios similares a un precursor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF). Estos dominios, contienen (en la mayor parte de casos) un “motivo” o secuencia de aa ligante de Ca2+ . Y como ya mencionamos, el gen también contiene 7 “motivos” de 70 aa (con 8 Cisteína cada uno) similares a una parte de la proteína ligadora al Factor de Crecimiento y Transformación β1 (TGFβ1). FIBRILINA – 1: La proteína codificada es grande, Glicoproteina de la Matriz Extracelular que sirve como un componente estructural de Microfibrillas de 10 – 12 nm ligadas al Calcio. Estas Microfibrillas, proporcionan una fuerza que produce soporte estructural en Tejido Conectivo Elástico y No Elástico en todo el cuerpo. FIBRILINA – 2: Componente del tejido conectivo y Microfibrillas. Puede estar envuelta en las ensambladas fibras elásticas. FIBRILINA – 3: Las fibrilina son moléculas de la matriz extracelular que se ensamblan dentro de las Microfibrillas en el Tejido Conectivo. Este gen es más altamente expresado en Tejidos Fetales Su producto de la proteína se localiza en microfibrillas extracelulares de desarrollo de elementos esqueletales, piel, pulmón, riñón y músculo esquelético - FBN1: Mutación en este gen está asociado con Síndrome de Marfan, Ectopia Aislada del Cristalino, Síndrome Autosómico Dominante Weill-Marchesani, Síndrome MASS, Síndrome de Craneosinostosis de ShprintzenGoldberg - Síndrome de Marfan: Dilatación y Ruptura de la Aorta, Prolapso de la Válvula Mitral, Ectopía Lenticular, Anomalías Esqueléticas, Estatura Desproporcionada - FBN2: Mutación en este gen causa Aracnodactília Contractural Congénita (CCA) (Un trastorno que es similar o una variante del síndrome de Marfan se hereda como un rasgo autosómico dominante, y se caracteriza especialmente por aracnodactilia, contractura de las articulaciones y escoliosis - FBN3: Este gen es potencialmente implicados en el síndrome de Weill-Marchesani.