Download Mutaciones Seleccionadas por nRTIs

Revisión de los Fundamentos de la
Resistencia de Tratamiento de VIH
Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS
Centro de Salud Familiar La Fe, Centro de CARE
Texas-Oklahoma Centro de Educación
y Entrenamiento de SIDA
El Paso, Texas, EEUU
Causas de la Resistencia ARV
1.
Niveles no terapéuticos de medicamentos:

Dosis tardes o no tomadas

Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja)
2.
Regímenes no-sorpresivos:

Regímenes ARV antiguos: de medicamentos singulares o
dobles

Regímenes de < 3 medicamentos activos
3.

Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido

Recirculación de medicamentos previamente fallidos
Resistencia trasmitida

Infección primaria o superinfección secundaria
Resistencia por Dosis Fallidas
Virus no expuesta med.
Drug level in blood
Virus resistente
Niveles de meds. a los que
el virus puede replicar
Dosis fallidas 
Replicacion de
virus resistante por
niveles bajos
del meds


Comienso de Dosis
terapia meds. tomada

Dosis
tomada



Dosis Dosis Dosis tomado
tomada fallidas
otra vez
Adapted
Dosis Fallidas:
¿Tomar Cuando Recuerda
o Espera Hasta La Dosis Proxima?
CI 90
T-0
12 hrs
24 hrs
Dosis de Dos Veces al Día
36 hrs
Dosis Fallidas:
¿Tomar Cuando Recuerda
o Espera Hasta La Dosis Proxima?
Wild-Type Virus
Drug level in blood
Drug Resistant Virus
Drug level at
which virus can replicate
Missed dose 
Replication of
resistant virus at low
drug levels


Drug therapy Dose
begins
taken

Dose
taken

Dose
taken
CI 90
*
T-0
12 hrs
24 hrs
Dosis de Dos Veces al Día
36 hrs


Doses Doses taken
missed
again
Dosis Fallidas:
¿Tomar Cuando Recuerda
o Espera Hasta La Dosis Proxima?
Wild-Type Virus
Drug level in blood
Drug Resistant Virus
Drug level at
which virus can replicate
Missed dose 
Replication of
resistant virus at low
drug levels


Drug therapy Dose
begins
taken

Dose
taken

Dose
taken
CI 90
*
T-0
12 hrs
24 hrs
Dosis de Dos Veces al Día
36 hrs


Doses Doses taken
missed
again
Índice de Desarrollo y
Pruebas de Resistencia
 Resistencia  mutaciónes contra medicamentos
 Indice de Desarrrollo  variable:
Medicinas
Índice
Nivel
# Mutaciónes
3TC, NNRTI
Days
~100x
1
NRTI’s, PI
Weeks
~20x
~3-5
 Pruebas:
 Carga Viral:
Detección de problema
 Genotipo:
Mutaciónes specificos
 Fenotipo:
Nivel de resistencia
 Fenotipo Virtual:Aproxidimación por los mutaciónes
Virus Sensible
Obstrucción del Sitio Activo Con Med.
IP (RTV)
ocupa
dominio
central
de el
atascamiento
del substrato
Major
IP Mut’s:
46, 82,
84, 90
Clavel F, Hance AJ. NEJM. 2004;350: 1023-1035.
CRF Clavel, OI 2005, #180
Protease
Inhibitor
Resistance
Virus
Resistente
Falta deSteric
Obstrucción
del Sitio
Activo Con Med.
Hindrance
Mechanism
Proteasa Sensible
Proteasa Resistente
El sitio activo
abrió –
la prevención
del atascamiento
de la droga –
demostrado para
el lopinavir
Clavel F, Hance AJ.CRF
NEJM.
2004;350:
1023-1035.
Clavel,
OI 2005,
#180
Prueba del Genotipo de Mutaciónes
 Nucleic acid mutation  amino acid change
 Nuc: AAA AUG AGT  AAA GUG AGC
AA: Lys Met Ser
Lys Val Ser
Structural
change
 Genotype Nomenclature:
 M 184 V
Wild Type AA
Mutant AA
Non-structural
change
Ejemplo del Genotipo
Los Patrones de Mutaciones Seleccionadas por nRTIs
Abacavir
Didanosine
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Tenofovir
Zidovudine
© 2008. The International AIDS Society–USA
Mutaciones Que Causan
Resistencia-Cruzada Total de la Clase
Multi-nRTI Resistance: 69 Insertion Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA)
Multi-nRTI Resistance: 151 Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA
except tenofovir)
Multi-nRTI Resistance: Thymidine Analogue-associated Mutations (TAMs; affect all nRTIs currently
approved by the US FDA)
TAMS
© 2008. The International AIDS Society–USA
Resistencia-Cruzada entre nRTIs por los “Patrones”
Abacavir
3 TAMS
+ 184
Didanosine
5 TAMS
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Tenofovir
3 TAMS
+ 184
Zidovudine
© 2008. The International AIDS Society–USA
Ejemplo del Genotipo
Mutaciones Seleccionadas por NNRTIs
Efavirenz
Etravirine
X
Nevirapine
© 2008. The International AIDS Society–USA
Caso A – JB – 1/04
Mutaciones Seleccionadas por PIs
Atazanavir
+/-ritonavir
Darunavir/
ritonavir
Fosamprenavir/
ritonavir
Indinavir/
ritonavir
Lopinavir/
ritonavir
© 2008. The International AIDS Society–USA
Caso A – JB – 1/04
Mutaciones Seleccionadas por PIs - 2
Nelfinavir
Saquinavir/
ritonavir
Tipranavir
/ritonavir
© 2008. The International AIDS Society–USA
Genotypic Evaluación de Resistencia
Por el genotipo
(“mutaciónes”)
Medications
Med. Nuevo
No Cruz-Resistente
Fenotipo Evaluación de Resistencia
 Conc. De Med.
Via phenotype
(“fold-resistance”)
[ 10x  ]
[ 4x  ]
 Conc. De Med.
 Resistencia
2 mut’n
4x resist.
Medications
3 mut.
10x resist
Prueba de Fenotipo:
Concentracións de Med. Resistente
Recombinant assay w/ serial dilutions  Dose Response Curves
100 % -
Referencia:
Virus Normal
Paciente:
Virus Resistente
50 %
SORPR.
VIRAL
CI50 – Nor.
CI50 – Resist.
Fold Resistance
CONCENTRACION
DE MED.
SAMPLE REPORT
| 
| 
| 
| 
| 

 Susceptibility=
bars to RIGHT of
Cut-Off Levels



 Susceptibility=
bars to LEFT of
Cut-Off Levels



|



Causas de la Resistencia ARV
1.
Niveles no terapéuticos de medicamentos:

Dosis tardes o no tomadas

Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja)
2.
Regímenes no-sorpresivos:

Regímenes ARV antiguos: de medicamentos
singulares o dobles

Regímenes de < 3 medicamentos activos
3.

Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido

Recirculación de medicamentos previamente fallidos
Resistencia trasmitida

Infección primaria o superinfección secundaria
Caso De La Resistencia Transmitida Y
De La Progresión Rápida - 1
HSH, últimos años 40s, en un estudio de los HSH de VIHSaludable antes Mayo 2003 (ultima examen VIH-) …….
Enfermedad febril temprano de Nov. 2004
Diagnosticado VIH+ mediados de Dic. 2004
CD4 bajo último de Dic. 2004  Referido a centro de Investigación:
EIA+
VIH EIA- / WBWB+
- Infección de VIH confirmado

 

-700,000
-600,000
1500-
-500,000
-400,000
1000-
-300,000
500-
-200,000
Plasma VIH-1 RNA
(copias/ml)
- “Detuned Assay” positivo 
VIH+ anteriormente
- Progresión rapida:
fatiga, pérdida de peso,
SIDA avanzado
-100,000
Años
CD4 (celulas/mm3)
CD8 (celulas/mm3)
Cociente (CD4:CD8)

-0
2 Feb 05
19 En 05
 
12 En 05

29 Dic 04

15 Dic 04
8 Dic 04
9 Mayo 03
 
13 Nov 02

7 En 02

17 Abr 01

27 Sep 00
0-

Cuenta absoluta del Linfocito
(celuals/mm3)
 
2000-
Meses
80
1012
0.07
65 28
839 434
0.08 0.06
39
571
0.07
Historia:
- Exposiciones sexuales
anónimas múltiples
sobre 48 horas en Oct 04
- Sexo anal: pasivo y activo
- Con metanfetamina
M.Markowitz, Lancet 2005, 365:1031
Caso De La Resistencia Transmitida Y
De La Progresión Rápida - 2
 Resultados de Genotipo
 IRTn:
RESISTENCIA MÚLTIPLE:
41L, 67D/N, 118I, 184V/I,
•Todos IRTn
210L/G/M/R/V/W, 215C/Y, 219E
•IRTnn (¿ hiperactivo IRTnn: 101E, 181I
susceptibilidad?)
 IP:
10L, 33F, 34Q, 46I, 54M, 63P,
71V, 84V, 89V, 90M
 Resultados de Fenotipo:
2 Maneras De Conseguir Resistencia De Meds
 Diferente Maneras para Prevenir Resistencia
 Resistencia Transmitida Primaria
 De una pareja con resistencia adquirido quién:
 Sabía que lo infectaron
VIH+
 Había visto a un médico
Sexo Seguro
 Había sido la medicina prescrita
 A un recipiente que engancha a
comportamiento de riesgo elevado
 Resistencia Adqirida Secundaria
 Después del tratamiento no-represivo
VIHSexo Seguro
Adherencia
a Tratamiento
Adaptado de D. Richman. CROI 2005 session #2