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Actualización sobre VIH – Una
revisión de los últimos datos sobre
nuevas terapias antirretrovirales
Patrocinado por una beca educativa independiente de ViiV Healthcare.
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Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
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Público al que va dirigido:
Esta actividad educativa va dirigida a un público internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE.UU., concretamente
a especialistas en enfermedades infecciosas/VIH, médicos de atención primaria y otros profesionales de la atención sanitaria que
intervengan en el tratamiento de pacientes con infección por el VIH.
Objetivo
El objetivo de esta actividad consiste en proporcionar un contexto y una perspectiva clínica de los efectos de la investigación
reciente sobre los tratamientos para el VIH.
Objetivos de aprendizaje
Al terminar esta actividad, los participantes estarán capacitados para:
1. Evaluar cómo afectan los nuevos datos a los umbrales recomendados por las principales guías para el inicio de la terapia.
2. Valorar los datos que se están dando a conocer sobre nuevas terapias antirretrovirales y compararlos con las opciones recomendadas por las guías para las terapias iniciales y de continuación.
3. Evaluar los datos que se están dando a conocer sobre las tasas de supresión virológica y los modelos de resistencia de nuevos fármacos antirretrovirales.
Información del editor y declaraciones de conflictos de intereses
Maria B. Uravich, BSc, Directora Científica, WebMD Global, LLC
Maria B. Uravich, BSc, no ha revelado relaciones económicas relevantes.
Gillian Griffith, Editor Médico, WebMD Global, LLC
Gillian Griffith no ha revelado relaciones económicas relevantes.
Autor/Información docente y declaración de conflictos de intereses
José R. Arribas, MD, Profesor Asociado, Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid;
Director de Investigación (VIH y Enfermedades Infecciosas), Hospital La Paz, IdiPAZ, Madrid, España
José R. Arribas, MD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Ha sido asesor o consultor de: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals
Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; Tobira Therapeutics; ViiV Healthcare.
Ha sido ponente o miembro de un grupo de ponentes de: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.;
Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; ViiV Healthcare.
Ha recibido becas para la investigación clínica de: Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Tibotec, Inc.
El Dr. Arribas no tiene intención de comentar los usos fuera de indicación de fármacos, dispositivos mecánicos, productos
biológicos o métodos diagnósticos aprobados por la Agencia Europea del Medicamento.
El Dr. Arribas no tiene intención de comentar los usos de fármacos en investigación dispositivos mecánicos, productos biológicos
o métodos diagnósticos no aprobados por la Agencia Europea del Medicamento.
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Revisor del contenido
Nafeez Zawahir, MD
Director Clínico del CME, Medscape, LLC
Declaración de intereses: Nafeez Zawahir, MD, no ha revelado relaciones económicas relevantes.
Información del redactor y declaración de intereses
Kathryn M. O’Rourke, Medical Writer, WebMD Global, LLC
Declaración de intereses: Kathryn M. O’Rourke no ha revelado relaciones económicas relevantes.
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Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Resumen
La terapia antirretroviral (TAR) ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con VIH; y, a diferencia de lo que ocurría
en la década de 1980, hoy un diagnóstico de VIH representa un diagnóstico de enfermedad crónica. Con tantos fármacos
antirretrovirales (ARV) y con tantas combinaciones disponibles, las elecciones de tratamiento son complejas. Hay disponibles
varias guías de tratamiento para ayudar a los facultativos a seleccionar opciones de terapia para el tratamiento de pacientes que
no han recibido tratamiento previo, así como para la simplificación de la terapia y para terapia de rescate. Sin embargo, debido
a los retrasos en la actualización de las guías, es posible que muchos facultativos no conozcan los nuevos desarrollos en TAR. La
continua aparición de resistencia a los fármacos para el VIH representa un reto para el uso con éxito de la TAR, pero se contrarresta
mediante el desarrollo de nuevos fármacos que atacan nuevos objetivos. Actualmente hay disponibles más de 20 fármacos
de TAR, y están clasificados en 6 clases de mecanismos: Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores
nucleótidos de la transcriptasa inversa (NtRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de
proteasa reforzados con ritonavir (bPI o Pl/rs), antagonistas del receptor de quimiocina C-C (CCR5) e inhibidores de la transferencia
de cadenas de la integrasa (INSTI). Cada uno de ellos tiene su propia barrera de resistencia y, cuando se produce resistencia con un
régimen de TAR, el facultativo tiene que cambiar a un nuevo régimen.
Los INSTI son los agentes disponibles más recientes, y se han aprobado 3: raltegravir, elvitegravir y dolutegravir. Los datos de
los ensayos clínicos han establecido que los INSTI no son inferiores a otras TAR, y que son seguros y eficaces en pacientes con
varios subtipos de VIH. Han demostrado ser una buena opción al cambiar de régimen debido a fallo virológico. Hasta la fecha,
dolutegravir no se ha asociado a ninguna resistencia farmacológica. Recientemente, se han recomendado los INSTI como
opciones de tratamiento en las guías del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos (DHHS) para TAR en
adultos y adolescentes infectados con el VIH-1, y constituyen un añadido importante a las opciones de tratamiento disponibles
para los facultativos.
Introducción
El VIH/SIDA continúa representando un importante problema de salud pública. En todo el mundo, en 2011, aproximadamente
34 millones de personas vivían con VIH, 2,5 millones de personas fueron infectadas y se produjeron 1,7 millones de muertes
relacionadas con el VIH/SIDA.[1] Se estima que en 2012, 35,3 millones de personas eran VIH positivas. El número de muertes por
SIDA está disminuyendo, con 1,6 millones de muertes en 2012 en comparación con 2,3 millones en 2005 y 3,4 millones en 2001.[1]
La TAR, que ha revolucionado el tratamiento del VIH, suprime la carga viral, con lo que reduce la morbilidad y mortalidad
relacionadas con el SIDA, así como el riesgo de trasmisión. Las guías de la Sociedad Clínica Europea del SIDA (EACS) recomiendan
emplear TAR en cualquier persona VIH positiva con un recuento de CD4 <350 células/μl.[2] Para personas con recuentos de
CD4 superiores a este nivel, estas guías establecen que la decisión de iniciar la TAR debe individualizarse y tenerse en cuenta,
especialmente si la persona pide seguir esta terapia o tiene afecciones como enfermedad del riñón asociada a VIH, linfoma
de Hodgkin o cánceres asociados al virus del papiloma humano. Las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomiendan la iniciación de la TAR con un recuento de CD4 <350 células/μl, pero también recomiendan el inicio del tratamiento
en pacientes con recuentos que van de 350 a 500 células/μl, sin tener en cuenta el estadio de la enfermedad.[3] En las guías DHHS
la recomendación más clara es iniciar la TAR en personas con un recuento de CD4 <350 células/μl, pero también recomienda el
tratamiento para personas con recuentos elevados de células, incluyendo aquellas personas que tienen ≥500 células/µl.[4] Las
guías de la Sociedad Antiviral Internacional (IAS) recomiendan TAR para todos los pacientes VIH positivos, independientemente
del recuento de CD4. La mayoría de las guías recomiendan un inicio temprano de la TAR en mujeres con VIH que estén
embarazadas, así como en aquellas personas que tengan una infección por VIH grave o avanzada. Aunque existe alguna
variabilidad entre las guías en general, en su mayoría reconocen la creciente evidencia de que un inicio temprano de la TAR tiene
beneficios.[5]
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Un ensayo controlado aleatorio de fase 3 incluyó a 1763 individuos de 9 países diferentes con infección por VIH-1 y con pareja
serodiscordante. Los pacientes incluidos tenían que tener un recuento de CD4 de 350-550 células/μl. De estos pacientes, 886
fueron asignados aleatoriamente a TAR temprana y 877 a tratamiento diferido (cuando los pacientes llegaron a recuentos de
CD4 <250 células/μl). [6] Los episodios clínicos primarios fueron definidos como episodios clínicos de SIDA y condiciones médicas
graves no relacionadas con el SIDA, incluyendo enfermedad cardiovascular o hepática grave. Los pacientes que recibieron
tratamiento temprano fueron menos propensos a sufrir episodios clínicos primarios en comparación con los sometidos a terapia
diferida (57 frente a 77 individuos, coeficiente de riesgo [HR], 0,73; intervalo de confianza [IC], 0,52-1,03; P = 0,074) y nuevos
episodios clínicos de SIDA (40 frente a 61 individuos; HR, 0,64; IC, 0,43-0,96; P = 0,031). La principal diferencia, sin embargo, fue
debida a tuberculosis extrapulmonar; no se sabe si estos resultados serían reproducibles en países desarrollados.
Un estudio reciente muestra que, en países en desarrollo, muchos pacientes son diagnosticados de su infección por VIH en una
etapa tardía.[7] Los investigadores evaluaron a 334.557 adultos que estaban recibiendo atención para el VIH en 132 clínicas en
Kenia, Mozambique, Ruanda y Tanzania entre 2006 y 2011. Entre estas fechas, el recuento medio de CD4 al iniciar la TAR aumentó
de 125 a 185 células/μl, es decir, un aumento de 10 células/año. En 2011, la posibilidad de que un paciente tuviera la enfermedad
avanzada cuando iniciaba la TAR era superior entre los hombres (coeficiente ajustado de posibilidades [AOR], 1,4; IC 95%, 1,3-1,5),
entre quienes estaban sometidos a tratamiento de tuberculosis (AOR, 1,6; IC 95%, 1,3-2,0), y entre personas con una interrupción
de 12 meses o más en los cuidados antes de la TAR (AOR, 2,0; IC 95%, 1,6-2,6). En los países desarrollados, los recuentos de CD4 en
la primera presentación no han aumentado a lo largo de los 20 últimos años, según una metarregresión de 197 estimaciones de
puntos que implican mediciones de recuentos de 169.007 pacientes en 44 estudios.[8]
La aparición de resistencia a los fármacos para el VIH provoca una creciente preocupación y representa un obstáculo para el éxito
de la TAR. Cada fármaco tiene una barrera diferente para el desarrollo de la resistencia. Los coeficientes de mutación con respecto
a las clases de fármacos no solo difieren al inicio, sino que también evolucionan a lo largo del tiempo con la exposición a la TAR.
En caso de resistencia a los fármacos, con fallo virológico confirmado, los facultativos deben cambiar sin demora el régimen
del paciente. Hay disponibles más de 20 fármacos de TAR aprobados, en 6 clases de mecanismos para su uso en regímenes de
combinación (Tabla 1). Las 6 clases son NRTI, NtRTI, NNRTI, bPIs o PI/r, CCR5 e INSTI.
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Tabla 1. Las 6 clases de terapia antirretroviral según su mecanismo
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
[NRTI]
Abacavir [ABC], didanosina [ddI], emtricitabina [FTC],
lamivudina [3TC], estavudina [d4T] y zidovudina [AZT]
Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa
[NtRTI]
Tenofovir (TDF)
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa [NNRTI]
Efavirenz [EFV], etravirina [ETV], nevirapina [NVP], rilpivirina
[RLP]
Inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir
[bPI o PI/r]
Atazanavir + ritonavir [ATV/r], darunavir + ritonavir [DRV/r],
fosamprenavir + ritonavir [FPV/r], indinavir + ritonavir [IDV/r],
lopinavir/ritonavir [LPV/r], saquinavir + ritonavir [SQV/r])
Antagonistas del receptor de quimiocina C-C [CCR5]
Maraviroc [MVC]
Inhibidores de la transferencia de cadenas de la
integrasa [INSTI]
Raltegravir (RAL), elvitegravir [EVG], dolutegravir [DTG]
La OMS, el DHHS, la IAS y la EACS tienen guías para la gestión clínica de la infección por el VIH y describen cómo se deben utilizar
los diferentes regímenes.[2-4,9]
La clase de fármacos más reciente en cuanto a su desarrollo son los INSTI. La enzima integrasa del VIH cataliza la integración
irreversible del ADN viral trascrito inverso del VIH en el genoma del huésped a través de 2 reacciones catalíticas sucesivas
denominadas proceso 3’ y transferencia de cadenas.[10] Los 3 fármacos aprobados tienen como objetivo específico la segunda etapa
del proceso de integración a través de apilamiento con las repeticiones terminales largas que están situadas en ambos extremos
de las moléculas de ADN del VIH transcritas inversas, y a través de la coordinación de iones Mg2+ que son necesarios para la
integración.[10] Se han aprobado 3 INSTI para su uso como TAR. Raltegravir fue aprobado en 2007 como INSTI en 2 tomas diarias y
se recomienda en varias guías. En los últimos meses, 2 nuevos INSTI, elvitegravir y dolutegravir, han sido aprobados y se incluyen
en los regímenes de TAR recomendados en las guías del DHHS recientemente actualizadas. Se espera también que se incluyan en
otras guías.
Raltegravir se administra generalmente con tenofovir y emtricitabina, aunque también se puede utilizar con abacavir y
lamivudina. Dolutegravir se puede administrar con tenofovir y emtricitabina. En Estados Unidos, dolutegravir también
se administra con abacavir y lamivudina. Se espera que pronto esté disponible la formulación de dolutegravir en un solo
comprimido. Elvitegravir está disponible en píldora cuádruple, en un régimen de un solo comprimido una vez al día, conteniendo
también el novedoso cobicistat, reforzador del fármaco (un inhibidor CYP3A4 que refuerza los niveles de otros fármacos, pero que
no tiene actividad antiviral por sí mismo), y con tenofovir/emtricitabina.
Modelos de resistencia con fármacos antiguos y nuevos
La utilización de TAR en pacientes con VIH puede conducir al desarrollo de resistencia al fármaco, lo cual puede provocar
fallo terapéutico, un aumento en la transmisión de virus resistentes y una disminución de las opciones terapéuticas y de la
supervivencia. Antes de comenzar la terapia, los facultativos deben efectuar a los pacientes pruebas relativas a su resistencia a
los fármacos para la mayoría de las clases de fármacos y, posteriormente, deben someterlos a controles regulares para ver si hay
indicios de desarrollo de resistencia a los fármacos.[2-4]
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Visión general de la resistencia
La eficacia futura de los fármacos o clases de fármacos puede verse afectada por la resistencia que se haya producido
anteriormente, ya que las cepas resistentes a los fármacos del VIH se archivan en depósitos celulares.[10] Una lista actualizada
de mutaciones de resistencia a los fármacos ha identificado 93 mutaciones, incluyendo 34 mutaciones de resistencia a NRTI
en 15 posiciones de transcriptasa inversa (TI), 19 mutaciones de resistencia a NNRTI en 10 posiciones de TI y 40 mutaciones
de resistencia a PI en 18 posiciones de proteasa.[11] Las guías actuales recomiendan cambiar a un nuevo régimen terapéutico
cuando se confirma el fallo virológico,[3,9] pero, en lo que se refiere al mejor enfoque para la gestión de los pacientes resistentes al
tratamiento, las guías difieren.
La OMS recomienda que la TAR como tratamiento de segunda línea conste de ritonavir-bPI más 2 NRTI, cuando se hayan utilizado
en tratamiento de primera línea regímenes que contengan NNRTI.[3] La IAS recomienda cambiar a un PI, un INSTI o un antagonista
CCR5 (si la prueba de tropismo muestra solamente el virus R5), en casos de fallo de NRTI/NNRTI. Para fallos NRTI/bPI, debido a que
las mutaciones a PI son frecuentes, los regímenes alternativos pueden incluir la sustitución de 2 NRTI por un INSTI aprobado o en
investigación.[4] De acuerdo con la EACS, en general, cualquier régimen debe utilizar por lo menos un PI/r completamente activo
más un fármaco de una clase que no se haya utilizado anteriormente (por ejemplo, fusión, integrasa o antagonista CCR5) o un
NNRTI, evaluado mediante una prueba de genotipo.[2]
Resistencia al fármaco con INSTI
Se están desarrollando nuevos fármacos para solucionar el problema de las cepas de VIH resistentes a los fármacos. La clase más
reciente de terapias son los INSTI. Un análisis de un subgrupo de 699 pacientes con VIH con resistencia a fármacos de triple clase
en los ensayos BENCHMARK-1 y BENCHMARK-2 mostró que raltegravir es activo en pacientes con VIH con resistencia a fármacos
de triple clase.[12] Un estudio de casos ha demostrado que la combinación de dolutegravir y peginterferón alfa-2a consiguió un
control a largo plazo de la replicación del VIH en un hombre con resistencia de clase séxtuple.[13]
Los principios de la resistencia a INSTI son paralelos a los de la resistencia a NRTI, NNRTI y PI: la resistencia está provocada por
mutaciones primarias, y el desarrollo de mutaciones secundarias disminuye aún más la susceptibilidad del virus al tratamiento[14]
Además, la barrera genética a la resistencia a INSTI se define por el número de mutaciones requeridas para la pérdida de la
actividad clínica del INSTI. Existe una amplia pero incompleta resistencia cruzada entre los INSTI.[14] Los datos de ensayos clínicos
y otras investigaciones muestran que, debido a que las mutaciones de integrasa primarias son raras, el ensayo de resistencia
no es necesario antes de iniciar la terapia con esta clase de agentes. Los estudios estiman que menos del 0,1% de las personas
nuevas para los INSTI tienen virus con mutaciones de resistencia a INSTI primarias.[14] Raltegravir y elvitegravir son susceptibles a la
aparición de resistencia al fármaco, mientras que dolutegravir está asociado a una barrera más alta a la resistencia (Tabla 2).[12,15-22]
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Tabla 2. Mutaciones detectadas en pacientes nuevos en el tratamiento que progresan en la terapia con INSTI.
Principales mutaciones de
resistencia
Mutaciones menores de
resistencia
RAL
Y143
N155H
Q148
Múltiple
EVG
T66I
E92Q
N155H
Q148
Múltiple
DTG
Ninguna
Ninguna
DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; RAL = raltegravir
Datos de Cooper DA, et al[12]; Sichtig N, et al[16]; Canducci F, et al[17]; Hatano H, et al[18]; Sax PE, et al[19]; DeJesus E, et al[20]; Walmsley SL, et al[21]; Feinberg J, et al. ICAAC
2013. Resumen H-1464.
Dolutegravir es el único INSTI que no se ha asociado hasta hoy con la aparición de novo de mutaciones de resistencia en personas
nuevas en el tratamiento. Varios ensayos clínicos proporcionan pruebas de la capacidad de dolutegravir para evadir el desarrollo
de la resistencia. En el ensayo FLAMINGO, que evaluó dolutegravir frente a darunavir/ritonavir en 484 adultos nuevos en el
TAR, ninguno de los pacientes que siguió cualquiera de los tratamientos desarrolló mutaciones de resistencia.[22] No se detectó
resistencia a dolutegravir en los 414 pacientes que recibieron dolutegravir en el estudio SINGLE (Estudio ING114467).[21]
En otro análisis de 1222 pacientes nuevos en el tratamiento que recibieron la terapia de primera línea con dolutegravir,
ningún individuo desarrolló resistencia contra el compuesto a las 48 y 96 semanas de seguimiento.[23] En pacientes sometidos
a tratamiento anteriormente y que recibieron dolutegravir como inhibidor de integrasa por primera vez como compuesto de
un régimen de segunda línea, los facultativos documentaron solamente 4 fallos virológicos con mutaciones de resistencia.
La mutación de resistencia de integrasa R263K se observó en 2 de estos 4 casos. En estudios in vitro, los virus resistentes a
dolutegravir quedaron incapacitados para adquirir una resistencia adicional a lamivudina y nevirapina, debido a la incapacidad
del virus para desarrollar mutaciones de resistencia asociadas a estos 2 compuestos.
Raltegravir y elvitegravir muestran una gran resistencia cruzada y no deben utilizarse secuencialmente.[15] Las cepas resistentes
a raltegravir y elvitegravir muestran niveles variables de resistencia cruzada a dolutegravir, que puede superarse parcialmente
duplicando la dosis de dolutegravir a 2 veces al día y asegurando la presencia de otros fármacos activos en el régimen de ARV[15]
En VIKING 3, si un genotipo de línea base no alberga la mutación de resistencia a la integrasa Q148 y el régimen de fondo ha
tenido una puntuación de susceptibilidad de 1, la proporción de pacientes con <50 copias/ml de ARN del VIH en la semana 24
fue del 88%.[24] El desarrollo de resistencia viral a elvitegravir puede producirse cuando se administra conjuntamente con fármacos
que interactúan con elvitegravir y cobicistat por medio de la inducción de actividad CYP3A.[25]
Un estudio que ha examinado ensayos de resistencia genotípica de integrasa realizados a 3012 pacientes en un laboratorio de
referencia nacional en Estados Unidos, desde 2009 hasta 2012, mostró que 471 (15,6%) tenían virus con una o más mutaciones
resistentes a raltegravir o elvitegravir. Las vías Q148 y N155 estuvieron igualmente representadas (197 pacientes cada una), y 84
pacientes tuvieron mutaciones Y143. Q148 raramente se produjo sin mutaciones accesorias (n=3). Se predijo una resistencia a
dolutegravir de alto nivel en el 12% de los pacientes con virus resistentes a raltegravir o elvitegravir. Los autores concluyeron que
es probable que dolutegravir tenga actividad completa o parcial en pacientes que progresan en uno de los otros 2 INSTI.[26]
Las guías actuales del DHHS recomiendan que, en pacientes positivos para el VIH que no respondan a regímenes basados en
INSTI, se lleve a cabo un ensayo genotípico para resistencia a INSTI, para determinar si hay que incluir un fármaco de esta clase en
los regímenes subsiguientes.[4]
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TAR en pacientes nuevos en el tratamiento
Recomendaciones de las guías
De acuerdo con las guías de la OMS de 2013, la elección recomendada para la terapia de primera línea en pacientes con VIH
es un régimen una vez al día que comprenda 2 NRTI sin timidina (tenofovir y emtricitabina o tenofovir y lamivudina) y 1 NNRTI
(efavirenz), como combinación de dosis fija.[3] Las recomendaciones de la IAS, cuya última actualización es de 2012, continúan
estando basadas en una combinación de 2 NRTI/NtRTI (por ejemplo, tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina) y un tercer
agente potente, generalmente un NNRTI (por ejemplo, efavirenz), un PI/r (por ejemplo, atazanavir o darunavir), un INSTI (por
ejemplo, raltegravir), o, en escasas ocasiones, un agente que bloquee el CCR5.[9] Las guías de 2013 de la EACS recomiendan
combinar los NRTI abacavir y lamivudina o tenofovir y emtricitabina con efavirenz o rilpivirina, un PI/r (atazanavir o darunavir), o
raltegravir (Tabla 3).[2] Las guías también sugieren regímenes alternativos que pueden utilizarse en pacientes para quienes resulten
inadecuados los recomendados.
Tabla 3. Regímenes recomendados por EACS para el tratamiento de pacientes nuevos con VIH: Un fármaco de la columna
A debe combinarse con los fármacos que figuran en la columna B
A
B
Comentarios
NNRTI
NRTI
EFV
RPV
ABC/3TC o TDF/FTC
ABC/3TC coformulado
TDF/FTC coformulado
EFV/TDF/FTC coformulado
RPV/TDF/FTC coformulado
ABC/3TC o TDF/FTC
ATV/r: 300/100 mg al día DRV/r:
800/100 mg al día
TDF/FTC o ABC/3TC
RAL: 400 mg 2 veces al día
PI/r
ATV/r
DRV/r
INSTI
RAL
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de
cadenas de la integrasa; NNRTI = inhibidor no nucleósido de la transcriptasas inversa; NRTI = inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa;
RAL = raltegravir; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir
Datos de las guías de la EACS.[2]
Las guías del DHHS son las que se han actualizado más recientemente: fueron revisadas en mayo de 2014.[4] Estas guías continúan
recomendando varios regímenes para pacientes nuevos en TAR (Tabla 4): un régimen basado en NNRTI que comprende efavirenz/
fumarato de disoproxil de tenofovir/emtricitabina; 2 regímenes basados en PI que comprenden atazanavir reforzado con rinotavir
+ fumarato de disoproxil de tenofovir/emtricitabina o darunavir reforzado con rinotavir + fumarato de disoproxil de tenofovir/
emtricitabina; y el régimen basado en INSTI de raltegravir 400 mg 2 veces al día, más tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg
una vez al día. Como parte de la actualización, estos regímenes cambiaron de «preferidos» a «recomendados» y se han incluido
3 regímenes adicionales basados en INSTI, llevando el total a 4 (Tabla 4): elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/tenofovir 300
mg/emtricitabina 200 mg una vez al día en pacientes con depuración de creatinina estimada (CrCl) ≥70 ml/min (EVG/COBI/TDF/
FTC). Este régimen había sido considerado anteriormente como régimen alternativo. Ahora también se recomiendan 2 regímenes
basados en dolutegravir: dolutegravir 50 mg una vez al día, más abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg una vez al día en pacientes
que son HLA B*5701 negativos; y dolutegravir 50 mg una vez al día, más tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg una vez al día.
También proporciona varios regímenes alternativos (Tabla 4).
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Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Tabla 4. Regímenes de primera línea recomendados por las guías del DHHS en pacientes nuevos en el tratamiento
Regímenes recomendados para pacientes nuevos en la TAR, independientemente de la carga viral inicial o
del recuento de CD4
Régimen basado en NNRTI
• EFV/TDF/FTCa
Regímenes basados en PI
• ATV/r + TDF/FTCa
• DRV/r + TDF/FTCa
Regímenes basados en INSTI
• RAL + TDF/FTCa
• EVG +COBI+TDF +FTC
• DTG +ABC/3TCa
• DTG +TDF/FTC
Regímenes recomendados para pacientes con <100.000 copias/ml de ARN del VIH en plasma antes
del TAR
Regímenes basados en NNRTI
• EFV + ABC/3TCa -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
• RPV +TDF/FTCa -- solo para pacientes con recuento de células CD4 >200 células/mm3
Régimen basados en PI
ATV/r + ABC/3TCa -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
Opciones de régimen de terapia antirretroviral inicial alternativa
Estos regímenes son efectivos y tolerables, pero pueden tener desventajas cuando se comparan con los
regímenes recomendados, o bien se dispone de menos datos de ensayos clínicos aleatorios sobre ellos. Un
régimen alternativo puede ser el régimen preferido para algunos pacientes.
Regímenes basados en PI
• DRV/r + ABC/3TCa -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
• LPV/r (una vezb o dos al día) + ABC/3TCa -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
• LPV/r (una vezb o dos al día) + TDF/FTCa
Régimen basados en INSTI
• RAL + ABC/3TC – solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
Datos del DHHS.[4]
a
3TC se puede sustituir por FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones de la lista recomendada que figura más arriba están disponibles en combinaciones de
dosis fijas coformuladas: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC y TDF/FTC.
b
LPV/r una vez al día, no se recomienda para pacientes embarazadas.
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; TAR= terapia antirretroviral; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; DTG = dolutegravir; EFV =
efavirenz; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; LPV/r lopinavir/ritonavir; NNRTI = inhibidor no nucleósido
de la transcriptasa inversa; NRTI = inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa; RAL = raltegravir; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de
disoproxil de tenofovir
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Al seleccionar el régimen más apropiado para un paciente, los facultativos deben tener en cuenta todos los factores relacionados
con el fármaco, con la enfermedad y con el paciente. La selección de un régimen debe individualizarse sobre la base de la eficacia
virológica, la toxicidad, la cantidad de píldoras, la frecuencia de la dosis, el potencial de interacción entre fármacos, los resultados
de los análisis de resistencia y las condiciones de comorbilidad. Algunos de los regímenes más antiguos son efectivos pero son
regímenes que comportan una gran cantidad de píldoras: una elevada cantidad de píldoras ha demostrado ser un indicador de
incumplimiento del tratamiento por parte del paciente.[27,28]
Los INSTI ofrecen nuevas opciones
Los 3 nuevos INSTI ofrecen nuevas opciones para el tratamiento de pacientes nuevos. Cada régimen tiene diferentes
características, incluyendo la frecuencia de la dosis, el número de comprimidos al día y si la medicación tiene o no que tomarse
con una comida (Tabla 5).
Tabla 5. Comparación de 4 regímenes basados en INSTI
RAL + TDF/FTC
EVG/COBI/TDF/FTC
DTG + ABC/3TC
DTG + TDF/FTC
Frecuencia de dosificación
Dos veces al día
Una vez al día
Una vez al día
Una vez al día
Número de comprimidos al día
31
22
Consideración respecto a la comida Ninguna
Ninguna
Tomar con una comida
Ninguna
Datos de http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultARV_INSTIRecommendations.pdf
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; COBI = cobicistat; DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la
integrasa; RAL = raltegravir; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir
Efectividad de los INSTI
En su mayor parte, los INSTI han sido aprobados después de mostrar que no son inferiores a otros regímenes preferidos de TAR en
el tratamiento de pacientes nuevos. El ensayo a doble ciego de no inferioridad denominado STARTMRK incluyó a 566 pacientes
que tenían una carga viral de >5000 copias/ml y susceptibilidad a efavirenz.[29,30] Al inicio, el 53% de los pacientes tenían una carga
viral de <100.000 copias/ml, y el 47% tenían un recuento de CD4 de 200 células/mm3 o menos. A los participantes se les asignó
aleatoriamente 400 mg de raltegravir 2 veces al día o 600 mg de efavirenz una vez al día. Ambos grupos recibieron 300/200 mg de
tenofovir/emtricitabina una vez al día. En un análisis de 48 semanas tipo no conclusión igual a fallo, el 86,1% de los pacientes en el
grupo de raltegravir y el 81,9% en el grupo de efavirenz llegaron a una carga viral de <50 copias/ml. En el análisis de eficacia tipo
no conclusión igual a fallo en la semana 240, el 71,0% de los pacientes que recibieron raltegravir y el 61,3% de los pacientes que
recibieron efavirenz tuvieron <50 copias/ml de ARN del VIH. En Protocol 004, un ensayo de dosis inicial que comparaba raltegravir
versus efavirenz con tenofovir/lamivudina, se observaron, en la semana 48, resultados virológicos e inmunológicos similares al
caso de STARTMRK.[31]
El ensayo GS-US-236-0102 de fase 3 involucró a 700 pacientes nuevos en el tratamiento con una carga viral de por lo menos
5000 copias/ml y susceptibilidad a efavirenz.[19] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a elvitegravir o efavirenz
coformulado 600 mg, emtricitabina 200 mg, y tenofovir 300 mg. El estudio mostró la no inferioridad, teniendo el 87,6% de los
pacientes en el grupo de elvitegravir y el 84,1% de los pacientes en el grupo de control concentraciones de ARN del VIH
<50 copias/ml en la semana 48 (diferencia, 3,6%; IC 95%, 1,6%-8,8%).[19] El estudio GS-236-0103 de fase 3 incluyó a 715 pacientes
nuevos en el tratamiento, con una carga viral ≥5000 copias/ml y susceptibilidad a atazanavir, emtricitabina y tenofovir. Los
pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir EVG/COBI/FTC/TDF o atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir (ATV/
RTV + FTC/TDF) más placebos equivalentes una vez al día. Los resultados en 708 pacientes tratados mostraron que EVG/COBI/FTC/
TDF no fue inferior a ATV/RTV+FTC/TDF para el resultado primario (89,5% vs 86,8%, concentración de ARN del VIH ≤50 copias/
ml después de 48 semanas, respectivamente; diferencia ajustada 3,0; IC 95%, -1,9% a 7,8%). Los hallazgos respecto a seguridad y
tolerabilidad fueron favorables con ambos regímenes.[20]
Pg.11
Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
En el ensayo SINGLE, 833 pacientes nuevos en el tratamiento que habían tenido un nivel de ARN del VIH-1 ≥1000 copias/ml fueron
asignados aleatoriamente por el método ciego para recibir dolutegravir 50 mg con abacavir sulfato en dosis fija y lamivudina una
vez al día o efavirenz/emtricitabina/tenofovir en dosis fija una vez al día.[21] En la semana 48, el régimen de dolutegravir se mostró
más eficaz: un mayor número de los pacientes que recibieron este nuevo régimen de INSTI consiguieron un nivel de ARN del VIH-1
<50 copias/ml (88% vs 81%; P = 0,003).
El ensayo SPRING-1 asignó aleatoriamente 205 adultos nuevos en el tratamiento para recibir dolutegravir 10, 25 o 50 mg una
vez al día o efavirenz 600 mg una vez al día combinado con tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina.[32] En la semana
96, la proporción de participantes que consiguieron <50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma fue del 79%, 78%, y 88% para
dolutegravir 10, 25 y 50 mg, respectivamente, en comparación con el 72% para el grupo de control. El incremento medio desde el
inicio en células CD4 fue de 338 células/ml con el nuevo INSTI (todos los grupos de tratamiento combinados) en comparación con
301 células/ml en el grupo de control (P = 0,155).
El ensayo FLAMINGO fue realizado en 484 pacientes nuevos en el tratamiento con ARN del VIH-1 de por lo menos 1000 copias/ml
y sin mutaciones de RT/proteasa primarias. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dolutegravir 50 mg una vez al día o
a darunavir reforzado con rinotavir 800/100 mg una vez al día con, a criterio del investigador, tenofovir/emtricitabina o abacavir/
lamivudina, estratificado por ARN del VIH (≤/>100.000 copias/ml) y NRTI. En la semana 48, un mayor porcentaje de pacientes que
recibieron dolutegravir habían conseguido una carga viral <50 copias/ml (90% vs 83%; P = 0,025).[22]
El ensayo SPRING-2 evaluó a 827 pacientes nuevos en el tratamiento que tenían concentraciones ARN del VIH-1 ≥1000 copias/ml.[33]
En la semana 96, dolutegravir una vez al día no fue inferior a raltegravir 2 veces al día en términos de conseguir un ARN del VIH-1
<50 copias/ml. Los autores concluyeron que la dosificación de una vez al día sin necesidad de un potenciador farmacocinético
convierte la terapia basada en dolutegravir en una opción terapéutica muy prometedora.
Efectos adversos con INSTI
En general, los INSTI son bien tolerados y tienen muy pocos efectos secundarios;[34] sin embargo, los tres están asociados a un
aumento del riesgo de náuseas y diarrea. Raltegravir está asociado a un riesgo de erupción cutánea con fiebre (en raras ocasiones),
elevación de creatina fosfoquinasa, debilidad muscular, rabdomiolisis (en muy raras ocasiones), elevación transitoria de niveles
de transaminasas en suero, reacciones de hipersensibilidad y hepatitis.[4,29,30] Se ha mostrado que elvitegravir aumenta el riesgo de
dolor de cabeza, insomnio y la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada disminuye cuando se combina con cobicistat.[4,19] Los
pacientes que toman dolutegravir o cobicistat solo experimentan elevaciones benignas de la creatinina en suero debido a que
estos fármacos inhiben la secreción de creatinina tubular sin influir en la TFG real.[35]
La suspensión del tratamiento con INSTI debido a efectos adversos ocurre raramente.
En el ensayo STARTMRK, el coeficiente de suspensión fue del 5% en pacientes que tomaban raltegravir.[29,30] En el ensayo SINGLE, el
coeficiente fue del 2% en el grupo de dolutegravir.[21] En GS-US-236-0102, el coeficiente de suspensión de elvitegravir fue del 4%
en pacientes que recibían una sola píldora cuádruple.[19]
Un paciente nuevo en el tratamiento presenta una carga viral >100.000 copias/ml. ¿Cuál de los siguientes regímenes
no es una buena opción para este paciente?
A. Raltegravir, tenofovir, emtricitabina
B. Dolutegravir más abacavir/lamivudina
C. Elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabina
D. Rilpivirina más abacavir/lamivudina
E. Raltegravir más abacavir/lamivudina
La respuesta es D.
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www.medscape.org/viewarticle/826417
Usted está tratando a un hombre de 52 años que es nuevo en ARV con una carga viral de 150.000 copias/ml, 440 CD4,
virus del tipo silvestre, hipertenso con buen control con enalapril, y un CrCl de 55 ml/min. Es HLA-B*5701 negativo.
¿Qué regímenes seleccionaría entre los siguientes?
A. Elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabina
B. Abacavir/lamivudina-raltegravir
C. Tenofovir/emtricitabina-dolutegravir
D. Rilpivirina más abacavir/lamivudina
La respuesta es B.
Consideraciones especiales para elegir un régimen de TAR
Se aconsejan consideraciones especiales para pacientes con ciertas comorbilidades y características al elegir un régimen de TAR
para pacientes infectados por el VIH (Tabla 6, Tabla 7, Tabla 8). Por ejemplo, tenofovir debe utilizarse con precaución en pacientes
con insuficiencia renal.[4] EVG/COBI/TDF/FTC no deben iniciarse en pacientes con una estimación de CrCl <70 ml/min según la
etiqueta de EE.UU. y <90 ml/min según la etiqueta de la UE, y debe cambiarse a un régimen alternativo si el CrCl del paciente cae
por debajo de 50 ml/min.[2,4,19] Abacavir debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo conocido elevado de enfermedad
cardiovascular.[4] Desde 2008, cuando se estableció el aumento de riesgo de infarto de miocardio con abacavir, el uso de este
régimen en pacientes con VIH ha ido descendiendo, pero un estudio reciente ha demostrado que sigue habiendo una asociación
entre el uso de abacavir y el riesgo de infarto de miocardio.[36]
Una elevada carga viral es otro factor a considerar en el caso de >100.000 copias/ml.[4] Se aconseja a los facultativos que revisen los
detalles de los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación de los INSTI para determinar qué régimen podría ser mejor para
sus pacientes. Datos de los ensayos SPRING-1 y SPRING-2 apoyan el uso de dolutegravir en pacientes, independientemente de la
carga viral de inicio.[32,33] Rilpivirina solamente se recomienda en pacientes que tengan una carga viral <100.000 copias/ml.[37]
Los resultados de algunos estudios sugieren que ciertos pacientes podrían beneficiarse del uso de los INSTI como tratamiento
de primera línea. Por ejemplo, los INSTI constituyen una buena opción para pacientes con enfermedad cardiovascular debido a
su reducido impacto sobre los niveles de lípidos. Los pacientes con comorbilidades múltiples que requieren varias medicaciones
son también buenos candidatos para raltegravir y dolutegravir. Los 2 INSTI más nuevos no son sustratos para CYP3A. Por
consiguiente, el riesgo de interacciones entre fármacos es bajo.[38] Por otra parte, cobicistat es un potente inhibidor de CYP3A4
y, por consiguiente, puede interactuar con distintos fármacos, de manera que EVG/COBI/TDF/FTC no es una buena opción para
pacientes con comorbilidades múltiples y polifármacos.[4] La resistencia viral a elvitegravir puede desarrollarse si el fármaco se
administra conjuntamente con fármacos que interactúen con elvitegravir y cobicistat induciendo la actividad de CYP3A.[25]
Otras consideraciones especiales son la presencia de HLA-B*5701 y el coeficiente de eliminación (Tabla 6, Tabla 7).
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Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Tabla 6. Características especiales a considerar al seleccionar un régimen INSTI
RAL + TDF/FTC
EVG/COBI/TDF/FTC
DTG + ABC/3TC
DTG + TDF/FTC
Interacciones CY 3A4
No
Sí
COBI: Inhibidor potente de CYP3A4
EVG: Sustrato CYP3A4
No
DGT: Sustrato menor
de CPY3A4
No
DGT: Sustrato menor
de CPY3A4
CrCl y dosificación
Ajuste de dosis para
TDF y FTC si CrCl
<50 ml/min
No debe iniciarse en pacientes con <70 ml/min
y debe cambiarse a un
régimen alternativo si el
CrCl del paciente cae por
debajo de 50 ml/min
Ajuste de dosis para
3TC si CrCl <50 ml/min
Ajuste de dosis para
TDF y FTC si CrCl
<50 ml/min
Pacientes HLAB*5701 (+)
No preocupa
No preocupa
No utilice este régimen
No preocupa
Otras
consideraciones
Debe utilizarse con
precaución en pacientes con insuficiencia
renal
No debe utilizarse
con otros fármacos
ARV o con fármacos
nefrotóxicos
Debe utilizarse con
precaución en
pacientes con
insuficiencia renal
Datos de http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultARV_INSTIRecommendations.pdf
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ARV = antirretroviral; COBI = cobicistat; CrCl = eliminación de creatinina; DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina;
INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; RAL = raltegravir; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir
Tabla 7. Características especiales a considerar al seleccionar regímenes recomendados no INSTI
Régimen basado en NNRTI
• EFV/TDF/FTC*
Regímenes basados en PI
• ATV/r + TDF/FTC*
• DRV/r (una vez al día) + TDF/FTC*
Comentarios
• El EFV es teratogénico en primates no humanos. Debería
considerarse seriamente un régimen sin EFV en mujeres que puedan o prevean quedarse embarazadas.
• TDF debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal
• ATV/r no debe utilizarse en pacientes que requieran >20 mg de un equivalente a omeprazol al día.
Fuente: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
*3TC puede sustituir a FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones de la lista recomendada que figura más arriba están disponibles como combinaciones de
dosis fijas coformuladas: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC, TDF/FTC y ZDV/3TC.
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = efavirenz; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina;
INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; LPV/r = lopinavir/ritonavir; NNRTI = inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa; PI = inhibidor de
proteasa; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir; ZDV = zidovudina
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www.medscape.org/viewarticle/826417
En resumen, en las guías del DHHS, los 3 INSTI se recomiendan para pacientes nuevos en el tratamiento de VIH. EVG/COBI/TDF/
FTC solo está aprobado para pacientes con depuración de creatinina >70 ml/min y cobicistat es un potente inhibidor de CYP3A4.
Dolutegravir ha mostrado ser no inferior a raltegravir y puede darse una vez al día con o sin comida; sin embargo, la experiencia
posmarketing con el fármaco es limitada.
Terapia de simplificación
Perspectiva general
En algunos casos, las pacientes pueden necesitar la simplificación de la terapia para mejorar su calidad de vida. Un reciente
estudio ha mostrado que el 48% de los pacientes deseaba simplificar su régimen, el 20% estaba preocupado por los efectos
secundarios a largo plazo de su régimen actual, el 14% tenía problemas para tolerar el régimen actual debido a los efectos
secundarios y el 5% tenía problemas para seguir su régimen actual de manera regular.[39] En otros casos, los facultativos pueden
sugerir la simplificación para reducir al mínimo los efectos secundarios del fármaco, mantener el cumplimiento a largo plazo y
reducir el riesgo de fallo virológico.
Los facultativos podrían considerar la simplificación de los regímenes para pacientes que están tomando fármacos más antiguos,
asociados a efectos secundarios más graves y que, a menudo, suponen un elevado número de píldoras y/o requisitos de dosis
frecuentes.[4] En un estudio, el número de píldoras (más de 10 frente a menos de 10 al día) estuvo asociado a un riesgo mucho
mayor de incumplimiento que la dosificación (2 veces al día frente a una vez al día) o que pequeñas diferencias en el número de
tipos de TAR en un régimen.[27]
El cumplimiento de los tratamientos anti-VIH ha demostrado ser mayor con una frecuencia de dosificación reducida. Un
metaanálisis de 11 ensayos clínicos aleatorios con 3029 pacientes reveló que el coeficiente de cumplimiento mejoró en pacientes
que recibieron regímenes una vez al día frente a aquellos que siguieron regímenes de 2 veces al día (+2,9%; IC 95%, 1,0%-4,8%;
P < 0,003).[40] Los tratamientos disponibles actualmente de una única dosis al día incluyen efavirenz, didanosina, tenofovir,
lamivudina, atazanavir, emtricitabina, elvitegravir y dolutegravir. Es necesario tener precaución al elegir un régimen simplificado,
ya que no todos los esfuerzos de simplificación tendrán como resultado el mantenimiento de la supresión virológica.
Los facultativos pueden decidir simplificar la terapia con fármacos partiendo de la clase de fármacos que utilizan actualmente o de
otra clase diferente. El ensayo aleatorio Equipo de Resistencia de Nevirapina, Efavirenz y Abacavir comparó nevirapina, efavirenz o
abacavir como sustitutos de inhibidores de la proteasa en 460 pacientes infectados por el VIH-1 que habían sido tratados con éxito
con regímenes de ARV que contenían inhibidores de proteasa (los pacientes tenían una carga viral <200 copias/ml durante los 6
meses anteriores).[41] Con 36 meses de seguimiento, el fallo virológico se producía más frecuentemente en pacientes que habían
cambiado a abacavir que en pacientes que cambiaron a efavirenz o a nevirapina. En personas con tratamiento anterior subóptimo
con un solo NRTI o dos, el riesgo de fallo del tratamiento era especialmente alto. Este estudio y otros subrayan la necesidad de que
los facultativos consideren el potencial de resistencia del fármaco antes de la simplificación. Un PI reforzado debe cambiarse por
uno no reforzadado (atazanavir), un NNRTI, o raltegravir, solo si la actividad completa de los 2 NRTI (u otros agentes) que siguen
en el régimen puede garantizarse.[2,4] Los autores de los ensayos SWITCHMRK, en los cuales los pacientes con viremia suprimida
que estaban siguiendo un régimen basado en lopinavir-ritonavir fueron asignados aleatoriamente para seguir con su régimen o
cambiar a raltegravir, concluyeron que los facultativos necesitan recoger toda la información disponible sobre los antecedentes
relativos a los ensayos de resistencia anteriores y los resultados del tratamiento para garantizar la actividad de los 2 NRTI al
examinar los riesgos y beneficios potenciales de la simplificación.[42]
Un valor de lípidos elevado es un motivo común para la simplificación. El ensayo SPIRIT de fase 3 evaluó la simplificación de un
régimen de inhibidor de proteasa/ritonavir más 2 NRTI a un régimen de rilpivirina/emtricitabina/tenofovir en 317 pacientes que
cambiaron en comparación con 159 pacientes que no cambiaron.[43] Los pacientes que cambiaron continuaron teniendo una
carga viral indetectable y una mejora en el perfil de lípidos asociado con riesgo cardiovascular (colesterol de lipoproteínas de baja
densidad, -16 frente a 0 mg/ml; triglicéridos, -53 frente a +3 mg/dl).
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Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Un hombre de 55 años con supresión viral prolongada está recibiendo un régimen de PI reforzado y nunca ha experimentado
fallo virológico. Desea cambiar su terapia debido a la aparición de diarrea intermitente y porque desea tomar una sola píldora.
El paciente está recibiendo tenofovir/emtricitabina más lopinavir/ritonavir 2 veces al día. El paciente es un fumador con historial
familiar de enfermedad cardíaca isquémica. Tiene un elevado riesgo de problemas cardiovasculares, con un colesterol total de
240 y un colesterol de lipoproteínas de baja densidad de 31. No tiene hipertensión y su TFG estimada es 110 ml/min.
Basándonos en los datos de los ensayos clínicos que analizan estrategias de simplificación en pacientes con VIH, ¿cuál
sería la mejor opción para este paciente?
A. Dolutegravir más abacavir/lamivudina
B. Raltegravir, tenofovir, emtricitabina
C. Elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabina
La respuesta es C.
Simplificación con INSTI
Su buena tolerabilidad y menos interacciones con otros fármacos que otras TAR hacen de la terapia con INSTI una opción atractiva.
Los índices de diarrea son bajos con dolutegravir, raltegravir, elvitegravir y rilpivirina/tenofovir/emtricitabina.[19,21,29,30,43]
En algunos casos, cambiar a INSTI puede hacer que disminuyan los niveles de lípidos. Los primeros resultados del estudio
STRATEGY-PI han demostrado que la simplificación del régimen, pasando de un régimen basado en PI (PI+RTV+FTC/TDF) al
comprimido único que contiene elvitegravir mantiene la supresión del VIH y es bien tolerado.[44,45] Para ser incluidos en el estudio,
los pacientes tenían que recibir su primer o segundo régimen de ARV y tener una carga viral <50 copias/ml por lo menos durante
6 meses sin fallo virológico o resistencia preexistente. A las 48 semanas de seguimiento, los pacientes que cambiaron (n=290)
tuvieron más posibilidades de tener <50 copias/ml de ARN del VIH que los que no cambiaron (n=139) (94% vs 87%; IC 95%,
0,4-13,7; P = 0,025). Hubo una disminución mayor desde el inicio en los triglicéridos en ayunas en los pacientes que recibieron la
píldora cuádruple (mediana: -16 vs +3 mg/dl; P = 0,001). Los pacientes que cambiaron partiendo de lopinavir/ritonavir tuvieron
los mayores descensos en colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Solamente el 7% de los pacientes que
tomaron EVG/COBI/TDF/FTC tuvieron diarrea.
STRATEGY-NNRTI fue un estudio de simplificación llevado a cabo en pacientes que recibían un régimen de NNRTI (NNRTI +
FTC/TDF) con una carga viral <50 copias/ml durante por lo menos 6 meses. En el ensayo, 290 pacientes fueron asignados
aleatoriamente al comprimido único de EVG/COBI/TDF/FTC y 143 pacientes siguieron con la terapia anterior.[39,46] El estudio puso
de manifiesto que elvitegravir no fue inferior al régimen de NNRTI a la hora de mantener la supresión virológica (<50 copias/ml de
ARN del VIH-1) en la semana 48. Los pacientes que cambiaron las terapias tuvieron pequeños descensos en el colesterol total (-8 vs
3; P=0,010), lipoproteínas de baja densidad (-4 vs 5; P=0,001) y lipoproteínas de alta densidad (0 vs -3; P=0,008). Solamente el 8%
de los pacientes que siguieron el régimen de EVG/COBI/TDF/FTC tuvieron diarrea.
Los ensayos aleatorios a doble ciego SWITCHMRK-1 y 2 incluyeron a 707 pacientes que cumplían las condiciones y fueron
asignados aleatoriamente para cambiar de lopinavir-ritonavir a raltegravir (n=353) o para seguir con lopinavir-ritonavir (n=354),
mientras continuaban la terapia de fondo consistente en por lo menos 2 NRTI o NtRTI.[42] Para ser incluidos, los pacientes tenían
que tener una concentración viral ARN documentada por debajo del límite de la cualificación del ensayo durante por lo menos 3
meses mientras estaban en el régimen con lopinavir-ritonavir. Aunque cambiar a raltegravir se asoció a mayores reducciones en
las concentraciones de lípidos en suero, los datos sobre la eficacia no permitieron establecer la no inferioridad de raltegravir con
respecto a lopinavir-ritonavir. Ningún paciente que recibió raltegravir tuvo diarrea de moderada a grave. Los fallos en los pacientes
que tomaron raltegravir se centraron en pacientes que habían experimentado anteriores fallos virológicos, y los investigadores
sugirieron que era probable que estos pacientes tuvieran nucleósidos parcialmente activos. Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos
sobre dolutegravir en pacientes que desean simplificar la terapia.
Pg.16
www.medscape.org/viewarticle/826417
Tratamiento de rescate
Perspectiva general
Se estima que hasta una cuarta parte de los pacientes que reciben TAR no tienen supresión virológica y que, por consiguiente, no
llegan a los niveles de ARN del VIH en plasma.[47] Algunos pacientes pueden tener una resistencia mínima al fármaco o ninguna,
mientras que otros pueden tener una gran resistencia, dependiendo de su historial de tratamiento. La gestión de los fallos
virológicos y de las resistencias amplias es un proceso complejo, pero existen estrategias para gestionar estos casos. Evaluar y
gestionar el fallo de la TAR es complejo. Las guías del DHHS ofrecen varias recomendaciones para el tratamiento de rescate.[4] Un
nuevo régimen debe incluir por lo menos 2 (preferiblemente 3) agentes plenamente activos, cuya actividad esperada esté basada
en el historial de tratamiento del paciente, en las pruebas de resistencia al fármaco y/o en el mecanismo novedoso de acción del
fármaco. Las guías no recomiendan añadir un único fármaco de TAR a un régimen que falle virológicamente, porque existe el
riesgo de un desarrollo rápido de la resistencia a todos los fármacos del régimen. Sin embargo, en ciertos casos, la combinación
de un PI plenamente activo reforzado con ritonavir y un único fármaco activo pueda permitir un régimen que sea tan efectivo
como un régimen con más agentes activos. Estos agentes ARV activos incluyen etravirina, darunavir, tipranavir y dolutegravir, así
como fármacos con un mecanismo único de acción, como el maraviroc antagonista de CCR5. Puede ser que algunos ARV, como
darunavir y dolutegravir, deban administrarse 2 veces en lugar de una vez al día para conseguir concentraciones del fármaco
más elevadas para pacientes con mutaciones preexistentes de proteasa o integrasa. Las guías del DHHS ofrecen algunas otras
recomendaciones para el tratamiento de rescate (Tabla 8).
Pg.17
Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Tabla 8. Recomendaciones del DHHS para el tratamiento de rescate
• Evaluar y gestionar a un paciente de VIH con fracaso de tratamiento es complejo. Los facultativos deben buscar el asesoramiento de expertos.
• La evaluación del fallo virológico debe incluir una evaluación del cumplimiento, interacciones entre unos fármacos y otros
o entre fármacos y comida, tolerabilidad del fármaco, historial de TAR, uso de medicaciones concomitantes considerando
las interacciones de fármacos adversos con agentes ARV, las tendencias del ARN del VIH y del recuento de células CD4 a lo largo del tiempo y los resultados de las pruebas anteriores y actuales de resistencia al fármaco.
• La prueba de resistencia al fármaco debe realizarse mientras el paciente está siguiendo el régimen de ARV que falla o en
el plazo de 4 semanas desde la suspensión del tratamiento. Incluso si han pasado más de 4 semanas desde que se
suspendieron los ARV, la prueba de resistencia puede seguir proporcionando información útil para guiar la terapia,
aunque pueda no detectar mutaciones anteriormente seleccionadas.
• El objetivo del tratamiento de pacientes con experiencia en ARV con resistencia al fármaco y que están experimentando
fallo virológico es establecer la suspensión virológica.
• Un nuevo régimen debe incluir por lo menos 2, preferiblemente 3, agentes plenamente activos. Un agente plenamente
activo es el que se espera que tenga una actividad ARV sobre la base del historial de tratamiento del paciente y los
resultados de las pruebas de resistencia al fármaco y/o el nuevo mecanismo de acción del fármaco.
• En general, no se recomienda añadir un único agente ARV plenamente activo a un régimen con fracaso virológico, debido
al riesgo de desarrollo de resistencia a todos los fármacos del régimen.
• Para algunos pacientes muy experimentados en TAR, no es posible la máxima supresión virológica. En este caso, la TAR debe
continuarse con regímenes diseñados para reducir al mínimo la toxicidad, conservar los recuentos de células CD4 y por lo
menos retrasar la progresión clínica.
• Cuando no se puede construir un régimen supresivo viable para un paciente con VIH multirresistente, el facultativo debe
considerar la posibilidad de incluir al paciente en un ensayo clínico de agentes que se estén investigando o ponerse en
contacto con patrocinadores médicos que pudieran tener agentes disponibles que estén en fase de investigación.
• Suprimir o interrumpir brevemente la terapia en un paciente puede conducir a un rápido incremento del ARN del VIH y a
una disminución en el recuento de células CD4, además de incrementar el riesgo de progresión clínica. Por consiguiente,
no se recomienda esta estrategia.
Datos de http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
TAR = terapia antirretroviral; ARV = antirretroviral
Pg.18
www.medscape.org/viewarticle/826417
¿Cuál de las siguientes frases es cierta?
A. Hasta la fecha, no ha habido ensayos clínicos que muestran que, si un paciente no responde a un INSTI, otro funcionará.
B. Un ensayo clínico ha mostrado que dolutegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a raltegravir.
C. Un ensayo clínico ha mostrado que raltegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a dolutegravir.
D. Un ensayo clínico ha mostrado que elvitegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a raltegravir.
La respuesta es B.
INSTI en el tratamiento de rescate
Su buena tolerabilidad y menores interacciones con otros fármacos hacen que los INSTI sean una elección atractiva cuando se
cambian los regímenes de tratamiento debido a fallo virológico. Varios ensayos clínicos han probado INSTI en terapias de rescate.
Raltegravir ha conseguido resultados positivos como terapia de segunda línea en ensayos clínicos. El estudio BENCHMARK incluyó
a pacientes con VIH resistentes a 3 clases, que no respondían a la terapia y que eran nuevos en INSTI.[48] Los pacientes recibieron
placebo (n=237) o raltegravir (n=462).
En la semana 240, la carga viral fue <50 copias/ml en el 42% de los pacientes que fueron asignados inicialmente a raltegravir y
<400 copias/ml en 210 (45%); se produjo fallo virológico en el 36% de los pacientes que recibieron raltegravir durante la fase a
doble ciego y en el 6% de los pacientes durante la fase con etiqueta abierta.
El ensayo TRIO, de fase 2, incluyó a 103 pacientes con niveles de >1000 copias/ml de ARN del VIH, que no respondieron a la terapia
con NNRTI, tuvieron 3 o más mutaciones con PPI y NRTI, y tuvieron 3 o más mutaciones con darunavir y NNRTI.[49] Los pacientes
recibieron raltegravir más etravirina y darunavir/ritonavir.
En la semana 48, el 86% de los pacientes tuvieron un nivel de <50 copias/ml de ARN del VIH.
Los estudios EARNEST y SECOND-LINE probaron diferentes regímenes en pacientes que no respondían a 2 nucleós(t)idos más
un NNRTI. EARNEST (n=1277) buscaba evaluar cualquier beneficio incremental como resultado de añadir NRTI o raltegravir a
una espina dorsal de PI reforzado como terapia de segunda línea. El estudio comparó lopinavir/ritonavir más NRTI frente a otros
2 regímenes – monoterapia con lopinavir/ritonavir después de una inducción de raltegravir y lopinavir/ritonavir más raltegravir– y
mostró que lopinavir/ritonavir más raltegravir no era inferior a lopinavir/ritonavir más NRTI. Los autores concluyeron que el
régimen de PI NRTI debe estar disponible más ampliamente.[50] El estudio SECOND-LINE (n=558) demostró que un régimen
de lopinavir/ritonavir y raltegravir era tan efectivo como un régimen con lopinavir/ritonavir y 2 o 3 análogos nucleósidos o
nucleótidos como terapia de segunda línea en pacientes que no respondían a la terapia para el VIH.[51]
Pg.19
Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Los datos de un ensayo clínico sugieren que dolutegravir podría ser el INSTI más efectivo en terapia de rescate. El estudio SAILING,
de fase 3, incluyó a pacientes que eran nuevos en INSTI, con evaluaciones consecutivas de ARN del VIH-1 en plasma de 400 copias/ml
o más (a menos que tuvieran >1000 copias/ml en el análisis), resistencia a 2 o más clases de fármacos ARV y a 1 o 2 fármacos
totalmente activos para terapia de fondo.[53] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir dolutegravir 50 mg una
vez al día (n=354) o raltegravir 400 mg 2 veces al día (n=361), con la terapia de fondo seleccionada por el investigador. A las 48
semanas, había más pacientes con dolutegravir que tenían una carga viral <50 copias/ml que pacientes con raltegravir (71% vs
64%; IC 95%, 0,7-1422; P = 0,03). Un número significativamente menor de pacientes que recibieron dolutegravir tuvieron fallo
virológico con resistencia al inhibidor de integrasa emergente con el tratamiento (4 vs 17 pacientes; P = 0,003).
En el ensayo VIKING , de un solo grupo, se dio dolutegravir 2 veces al día a pacientes que eran resistentes a raltegravir y/o
elvitegravir, así como a muchas otras clases de fármacos.[24,54] En la semana 24, el 69% de los 183 pacientes que recibieron
raltegravir había conseguido una carga viral de <50 copias/ml. En la semana 48, el 56% tuvo una carga viral de <50 copias/ml. De
los 114 pacientes que habían llegado a la semana 48 cuando fueron evaluados los resultados, el 56% había conseguido una carga
viral de <50 copias/ml.
Las guías de la EACS y del DHHS recomiendan INSTI para la terapia de rescate.[2,4]
Conclusión
Existe una marcada evidencia que muestra la eficacia de los 3 INSTI en pacientes con VIH nuevos en el tratamiento, en pacientes
con experiencia en el tratamiento y en aquellos que tienen resistencia a múltiples clases de fármacos. Todos ellos están
recomendados en las guías del DHHS para el tratamiento de pacientes nuevos. En terapia de rescate, dolutegravir es el INSTI
respaldado con más pruebas hasta la fecha. Es el único fármaco ARV que todavía no está asociado con la aparición de novo de
mutaciones de resistencia en personas nuevas en el tratamiento y ha demostrado su eficacia en pacientes que son resistentes a
elvitegravir y raltegravir.
Además de su eficacia y de sus perfiles de resistencia, los 3 INSTI son opciones de tratamiento atractivas debido a su buena
tolerabilidad y al bajo número de píldoras. Raltegravir y dolutegravir están asociados con menos interacciones entre fármacos.
Elvitegravir está disponible como tratamiento de un solo comprimido que puede tomarse sin comida. Raltegravir fue el primer
INSTI aprobado y, por consiguiente, ha sido utilizado durante más tiempo en la comunidad. Los INSTI constituyen una aportación
importante al arsenal terapéutico contra la infección por el VIH.
Pg.20
www.medscape.org/viewarticle/826417
Bibliografía
1. UNAIDS. UNAIDS Report on the global AIDS epidemic 2013. http://www.
unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/epidemiology/2013/
gr2013/UNAIDS_Global_Report_2013_en.pdf Accessed June 1, 2014.
2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines version 7.0. October
2013. http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf
Accessed June 1, 2014.
15. Geretti AM, Armenia D, Ceccherini-Silberstein F. Emerging patterns and
implications of HIV-1 integrase inhibitor resistance. Curr Opin Infect Dis.
2012;25(6):677-686.
16. Sichtig N, Sierra S, Kaiser R, et al. Evolution of raltegravir resistance during
therapy. J Antimicrob Chemother. 2009;64(1):25-32.
17. Canducci F, Sampaolo M, Marinozzi MC, et al. Dynamic patterns of human
immunodeficiency virus type 1 integrase gene evolution in patients failing
raltegravir-based salvage therapies. AIDS. 2009;23(4):455-460.
3. World Health Organization (WHO). Consolidated guidelines on the use
of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. June 2013.
http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/en/ Accessed June 1, 2014.
18. Hatano H, Lampiris H, Fransen S, et al. Evolution of integrase resistance
during failure of integrase inhibitor-based antiretroviral therapy. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2010;54(4):389-393.
4. US Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for
the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.
Updated May 1, 2014. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/
adultandadolescentgl.pdf Accessed June 1, 2014.
19. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al; GS-US-236-0102 study team. Co-formulated
elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated
efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection:
a randomized, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks.
Lancet. 2012;379(9835):2439-2448.
5. Thompson MA, Aberg JA, Hoy JF, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV
infection: 2012 recommendations of the International Antiviral Society-USA
panel. JAMA. 2012;308(4):387-402.
20. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al; GS-236-0103 Study Team. Coformulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil
fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated
emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1
infection: a randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet.
2012;379(9835):2429-2438.
6. Grinsztejn B, Hosseinipour MC, Ribaudo HJ, et al; HPTN 052-ACTG Study
Team. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment
on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052
randomized controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014;14(4):281-290.
7. Lahuerta M, Wu Y, Hoffman S, et al; Multi-level determinants of late ART
initiation in sub-Saharan Africa Team; Identifying Optimal Models of HIV Care
in sub-Saharan Africa Collaboration. Advanced HIV disease at entry into HIV
care and initiation of antiretroviral therapy during 2006-2011:findings from
four sub-Saharan African countries. Clin Infect Dis. 2014;58(3):4321-41.
8. Lesko CR, Cole SR, Zinski A, Poole C, Mugavero MJ. A systematic review and
meta-regression of temporal trends in adult CD4(+) cell count at presentation
to HIV care, 1992-2011. Clin Infect Dis. 2013;57(7):1027-1037.
9. International Antiviral Society (IAS). Antiretroviral treatment of adult HIV
infection. https://www.iasusa.org/content/antiretroviral-treatment-adult-hivinfection-0 Accessed May 13, 2013
10. Mesplede T, Quashie PK, Zanichelli V, Wainberg MA. Integrase strand
transfer inhibitors in the management of HIV-positive individuals. Ann Med.
2014;46(3):123-129.
11. Bennett DE, Camacho RJ, Otelea D, et al. Drug resistance mutations for
surveillance of transmitted HIV-1 drug-resistance: 2009 update. PLoS One.
2009;4(3):e4724.
12. Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al; BENCHMRK Study Teams.
Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection.
N Engl J Med. 2008;359(4):355-365.
13. Montes ML, Schapiro J, Perez-Valero I, Garcia-Bujalance S, Arribas JR.
Long-term control of HIV replication with dolutegravir and pegylated
interferon alpha-2a in an HIV-infected patient with sixtuple-class resistance.
AIDS. 2014;28(6): 932-934.
21. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, et al; SINGLE Investigators. Dolutegravir
plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med.
2013;369(19):1807-1818.
22. Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J, et al; ING114915 Study Team. Once-daily
dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naïve adults with
HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomized open-label
phase 3b study. Lancet. 2014 Mar 31. [Epub ahead of print]
23. Oliveira M, Mesplède T, Quashie PK, Moïsi D, Wainberg MA. Resistance
mutations against dolutegravir in HIV integrase impair the emergence of
resistance against reverse transcriptase inhibitors. AIDS. 2014;28(6):813-819.
24. Nichols G, Lazzarin A, Maggiolo F, et al. Phase 3 assessment of dolutegravir
50 mg twice daily in HIV-1-infected subjects with raltegravir and/or elvitegravir
resistance in VIKING-3: week 24 results of all 183 subjects enrolled. Program
and abstracts of the 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and
Prevention; June 30-July 3, 2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Poster TULBPE19.
25. Perry CM. Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
single-tablet regimen (Stribild): a review of its use in the management of HIV-1
infection in adults. Drugs. 2014;74(1):75-97.
26. Hurt CB, Sebastian J, Hicks CB, Eron JJ. Resistance to HIV integrase strand
transfer inhibitors among clinical specimens in the United States, 2009-2012.
Clin Infect Dis. 2014;58(3):423-431.
27. Atkinson MJ, Petrozzino JJ. An evidence-based review of treatment-related
determinants of patients’ nonadherence to HIV medications. AIDS Patient Care
STDS. 2009;23(11):903-914.
28. Nachega JB, Parienti JJ, Uthman OA, et al. Lower pill burden and oncedaily antiretroviral treatment regimens for HIV infection: A meta-analysis of
randomized controlled trials. Clin Infect Dis. 2014;58(9):1297-1307.
14. Blanco JL, Varghese V, Rhee SY, Gatell JM, Shafer RW. HIV-1 integrase
inhibitor resistance and its clinical implications. J Infect Dis. 2011;203(9):12041214.
Pg.21
Actualización sobre VIH – Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
29. Rockstroh J, DeJesus E, Saag M, et al. Long-term safety and efficacy of
raltegravir (RAL)-based versus efavirenz (EFV)-based combination therapy
in treatment-naïve HIV-1 infected patients: final 5-year double-blind results
from STARTMRK. Program and abstracts of the AIDS 2012 XIX International
AIDS Conference; July 22-27, 2012; Washington, DC. Poster LBPE19.
43. Tebas P, Palella F, Ruane P, et al. SPIRIT: simplification to rilpivirine/
emtricitabine/tenofovir DF single-tablet regimen from boosted protease
inhibitor maintains HIV-1 suppression and improves fasting lipids at week
48. Program and abstracts of IDWeek 2013; October 2-6, 2013; San Francisco,
California. Abstract 672.
30. Rockstroh JK, DeJesus E, Lennox JL, et al; STARTMRK Investigators.
Durable efficacy and safety of raltegravir versus efavirenz when combined
with tenofovir/emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients: final
5-year results from STARTMRK. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(1):77-85.
44. Arribas J, Pialoux G, Gathe J, et al. Simplification of PI+RTV+FTC/TDF To
E/C/F/TDF maintains HIV suppression and is well tolerated. Program and
abstracts of CROI 2014: 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections; March 3-6, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 551LB.
31. Gotuzzo E, Nguyen BY, Markowitz M, et al. Sustained efficacy and
tolerability of raltegravir after 240 weeks of combination ART in treatmentnaive HIV-1-infected patients; final analysis of protocol 004. Program and
abstracts of the 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and
Prevention; July 17-20, 2011; Rome, Italy. Abstract EPDB0102.
45. Arribas J, Pialoux G, Gathe J, et al. Simplification of coformulated elvitegravir,
cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus continuation of ritonavir-boosted
protease inhibitor with emtricitabine and tenofovir in adults with virologically
suppressed HIV (STRATEGY-PI): 48 week results of a randomized, open-label,
phase 3b, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2014 Jun 5. [Epub ahead of
print]
32. Stellbrink HJ, Reynes J, Lazzarin A, et al; SPRING-1 Team. Dolutegravir in
antiretroviral-naive adults with HIV-1: 96-week results from a randomized
dose-ranging study. AIDS. 2013;27(11):1771-1778.
33. Raffi F, Jaeger H, Quiros-Roldan, et al; extended SPRING-2 Study Group.
Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviralnaive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results
from a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis.
2013;13(11):927-935.
34. Gutierrez Mdel M, Mateo MG, Vidal F, Domingo P. Drug safety profile of
integrase strand transfer inhibitors. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(4):431-445.
35. Osterholzer DA, Goldman M. Dolutegravir: a next generation integrase
inhibitor for treatment of HIV infection. Clin Infect Dis. 2014 Apr 9. [Epub
ahead of print]
36. Sabin CA, Reiss P, Ryom L, et al. Is there continued evidence for an
association between abacavir and myocardial infarction risk. Program and
abstracts of CROI 2014: 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections; March 3-6, 2014; Boston, Massachusetts. Poster 747LB.
37. Cohen C, Wohl D, Henry K, et al. STaR study: association of efficacy
outcomes with baseline HIV-1 RNA and CD4 count and adherence rate for the
single-tablet regimens rilpivirine/emtricitabine/tenofovir DF and efavirenz/
emtricitabine/tenofovir DF in ART-naive adults. Program and abstracts of
IDWeek 2013; October 2-6, 2013; San Francisco, California. Abstract 671.
38. Adams JL, Greener BN, Kashuba AD. Pharmacology of HIV integrase
inhibitors. Curr Opin HIV AIDS. 2012;7(5):390-400.
39. Pozniak A, Markowitz M, Mills A, et al. Switch from NNRTI plus FTC/TDF
To E/C/F/TDF maintains HIV suppression and is well tolerated. Program and
abstracts of CROI 2014: 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections; March 3-6, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 553LB.
40. Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. Better adherence
with once-daily antiretroviral regimens: a meta-analysis. Clin Infect Dis.
2009;48(4):484-488.
41. Martinez E, Arnaiz J, Podzamczer D, et al. Three-year follow-up of
protease-inhibitor based regimen simplification in HIV-infected patients.
AIDS. 2007;21(3):367-369.
42. Eron JJ, Young B, Cooper DA, et al; SWITCHMRK 1 and 2 investigators.
Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavirritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed
viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicenter, double-blind, randomized
controlled trials. Lancet. 2010;375(9712):396-407.
Pg.22
46. Pozniak A, Markowitz M, Mills A, et al. Switching to coformulated
elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus continuation of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor with emtricitabine and tenofovir in
virologically suppressed adults with HIV (STRATEGY-NNRTI): 48 week results of
a randomized, open-label, phase 3b non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2014
Jun 5. [Epub ahead of print]
47. Gardner EM, McLees MP, Steiner JF, Del Rio C, Burman WJ. The spectrum
of engagement in HIV care and its relevance to test-and-treat strategies for
prevention of HIV infection. Clin Infect Dis. 2011;52(6):793-800.
48. Eron JJ, Cooper DA, Steigbigel RT, et al; BENCHMRK Study Teams. Efficacy
and safety of raltegravir for treatment of HIV for 5 years in the BENCHMRK
studies: final results of two randomized, placebo-controlled trials. Lancet Infect
Dis. 2013;13(7):587-596.
49. Yazdanpanah Y, Fagard C, Descamps D, et al; ANRS 139 TRIO Trial Group.
High rate of virologic suppression with raltegravir plus etravirine and darunavir/
ritonavir among treatment-experienced patients infected with multidrugresistant HIV: results of the ANRS 139 TRIO trial. Clin Infect Dis. 2009;49(9):14411449.
50. Paton N, Kityo A, Hoppe J, et al. Boosted PI (Kaletra) + NNRTIs successful
as 2nd-line ART in Africa: EARNEST Study: a pragmatic randomized controlled
strategy trial of three second-line treatment options for use in public health
rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation
of Second-line Therapy (EARNEST) Trial. Program and abstracts of the 7th IAS
Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention; June 30-July 3,
2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Abstract.
51. SECOND-LINE Study Group, Boyd MA, Kumarasamy N, et al. Ritonavirboosted lopinavir plus nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors
versus ritonavir-boosted lopinavir plus raltegravir for treatment of HIV-1
infection in adults with virological failure of a standard first-line ART regimen
(SECOND-LINE): a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet.
2013;381(9883):2091-2099.
52. Molina JM, LaMarca A, Andrade-Villanueva J, et al; Study 145 Team. Efficacy
and safety of once daily elvitegravir versus twice daily raltegravir in treatmentexperienced patients with HIV-1 receiving a ritonavir-boosted protease
inhibitor: randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority study. Lancet Infect
Dis. 2012;12(1):27-35.
53. Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, et al; extended SAILING Study Team.
Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integraseinhibitor-naïve adults with HIV: week 48 results from the randomized, doubleblind, non-inferiority SAILING study. Lancet. 2013;382(9893):700-708.
54. Eron JJ, Clotet B, Durant J, et al; VIKING Study Group. Safety and efficacy
of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravir-resistant
HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING study. J Infect Dis.
2013;207(5):740-748.
www.medscape.org/viewarticle/826417
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