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QUIMIOTERAPIA Y NUEVOS FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN EN
ENFERMEDAD AVANZADA HORMONOSENSIBLE:
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS
José Luis Pérez Gracia
Departamento de Oncología
Clínica Universitaria
Universidad de Navarra
Guadalajara
18 de junio de 2009
Bloqueo androgénico
Charles B. Huggins: 1966
Castración en cáncer
de próstata
Andrew SchallyRoger Guillemin: 1975
Síntesis LHRH
Feldman,
Nat Rev Cancer 2001
Feldman, Nat Rev Cancer 2001
Datos clínicos
• El bloqueo androgénico no inhibe completamente los
andrógenos circulantes
– castración: TST <50 ng/ml (media: 15 ng/ml)
• Existen maniobras terapéuticas que disminuyen
andrógenos en pacientes castrados y producen
respuestas clínicas
IN

BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETO
Tratamientos
antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
SUPRARRENAL
HIPÓFISIS
ANTERIOR
TUMOR
LH
90%
TESTÍCULO
10%
TESTOSTERONA
COLESTEROL
5-αR
DIHIDROTST
RECEPTOR
ANDROGÉNICO
•P1-P4: muestras pareadas de hiperplasia
y cáncer de próstata (prostatectomía)
•M1-M8: metástasis c. próstata
en pacientes castrados
Montgomery,
Cancer Res 2008
Tratamientos
antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
SUPRARRENAL
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH
LHRH
HIPÓFISIS
ANTERIOR
TUMOR
KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONE
LH
90%
TESTÍCULO
ORQUIECTOMÍA
FINASTERIDE
DUTASTERIDE
10%
TESTOSTERONA
5-αR
DIHIDROTST
COLESTEROL
ANTIANDRÓGENOS
MDV3100
BMS-641988
RECEPTOR
ANDROGÉNICO
Tratamientos
antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
SUPRARRENAL
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH
LHRH
HIPÓFISIS
ANTERIOR
TUMOR
KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONA
LH
90%
TESTÍCULO
ORQUIECTOMÍA
FINASTERIDE
DUTASTERIDE
10%
TESTOSTERONA
5-αR
DIHIDROTST
COLESTEROL
ANTIANDRÓGENOS
MDV3100
BMS-641988
RECEPTOR
ANDROGÉNICO
ANTAGONISTAS LHRH
• Abarelix (Plenaxis)
– Aprobado por la FDA, posteriormente retirado por
la compañía
• Degarelix (Firmagon)
– Aprobado por la FDA y EMEA (2009)
• Eliminan el “flare”
Tratamientos
antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
SUPRARRENAL
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH
LHRH
HIPÓFISIS
ANTERIOR
TUMOR
KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONA
LH
90%
TESTÍCULO
ORQUIECTOMÍA
FINASTERIDE
DUTASTERIDE
10%
TESTOSTERONA
5-αR
DIHIDROTST
COLESTEROL
ANTIANDRÓGENOS
MDV3100
BMS-641988
RECEPTOR
ANDROGÉNICO
Inhibidores de 5- reductasa
• 5-R: dos isoformas:
– SDR5A1: predominante en c. prostata
– SDR5A2: única inhibida por finasteride
• Dutasteride: inhibidor SDR5A1/A2
– Dutasteride 0,5 mg/24 h + KTC + hidrocortisona:
• 57 pacientes, CPHR +/- quimioterapia
• Disminución del PSA al 50 en el 53%
• TTP 13,7 meses
– En estudio en combinación con bloqueo intermitente
(fase II aleatorio)
Tratamientos
antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
SUPRARRENAL
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH
LHRH
HIPÓFISIS
ANTERIOR
TUMOR
KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONE
LH
90%
TESTÍCULO
ORQUIECTOMÍA
FINASTERIDE
DUTASTERIDE
10%
TESTOSTERONA
5-αR
DIHIDROTST
COLESTEROL
ANTIANDRÓGENOS
MDV3100
BMS-641988
RECEPTOR
ANDROGÉNICO
Abiraterone:inhibidor irreversible de 17αhydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)
Abiraterone:inhibidor irreversible de 17αhydroxilasa/C17,20 liasa, (complejo citocromo p450)
Attard JCO 2008
Attard JCO 2008
Abiraterone en c. prostata
hormonorrefractario
• Fase II, 42 pacientes:
– Mediana 3 ttos. hormonales previos
– Abiraterone 1000 mg/ 24 horas,
– Niveles TST: <1ng/dl en todos los pacientes
– 67% respuestas PSA 50 (19% 90)
– 24 pacientes enf. medible: 38% respuestas
– Tiempo progresión PSA 225 días
Attard JCO 2008
Attard JCO 2008
de Bono, Clin Cancer Res 2008
de Bono, Clin Cancer Res 2008
Abiraterone en c. prostata
hormonorrefractario (III)
• Células tumorales circulantes (CTC)
– 10 (59%) de 17 pacientes: disminución de CTC de
5 a menos de 5/7.5 mL
– 12 (70%) de 17 pacientes: disminución del 30%
Attard JCO 2008
Abiraterone en pacientes
tratados con docetaxel
• Fase II, 47 pacientes
–
–
–
–
–
–
100% tratados con TXT, 36% tratados con 2ª línea QT
Abiraterone 1000 mg/24 h
51% respuestas PSA>50 (15% >90)
17% respuestas RECIST (35 pacientes evaluables)
Tiempo duración tto: 167 días
Toxicidad: G 1-2 hipokaliemia(51%) HTA (17%) edema (13%)
• Eplerenona (antagonista receptores aldosterona)
Reid, ASCO 2009, 5047
Fase III Abiraterone (I)
• 1158 pacientes, c. de próstata
hormonorrefractario en progresión tras
docetaxel
ABIRATERONE
PREDNISONA
Aleatorización
2:1
PREDNISONA
•Objetivos:
•TTP
•TTP PSA
•Supervivencia
•Calidad de vida
RECLUTAMIENTO FINALIZADO
Fase III Abiraterone (II)
• 1000 pacientes, c. de próstata
hormonorrefractario no tratado con docetaxel
ABIRATERONE
PREDNISONA
PREDNISONA
RECLUTANDO
•Objetivos:
•Supervivencia
global
Otros inhibidores CYP17
– TOK-001 (Tokai Pharmaceuticals)
– Specific Androgen Receptor Modulator/Lyase
Inhibitor, or SARM/LI
– Fase preclínica
• TAK-700 (Millennium):
– fase I en marcha
Tratamientos
antiandrogénicos
HIPOTÁLAMO
SUPRARRENAL
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH
LHRH
HIPÓFISIS
ANTERIOR
TUMOR
KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONA
LH
90%
TESTÍCULO
ORQUIECTOMÍA
FINASTERIDE
DUTASTERIDE
10%
TESTOSTERONA
5-αR
DIHIDROTST
COLESTEROL
ANTIANDRÓGENOS
MDV3100
BMS-641988
RECEPTOR
ANDROGÉNICO
MDV3100
• MDV3100 (Medivation)
– Diseñado a partir de cristalografía del RA
• Afinidad por RA 10 veces mayor que bicalutamida
• Activo en líneas celulares en las que bicalutamida es
agonista
Tram, Science 2009
MDV3100
• Fase I-II: 140
pacientes (54%
tratados con QT)
– Escalada dosis 30600 mg/24 VO
– MTD 240 mg
(astenia G3:5%:
TLD: astenia,
convulsiones)
Scher, ASCO 2009, 5011
PreQT
Post QT
Resp
PSA>50%:
62%
51%
RP
(RECIST)
36%
12%
TTP
no
alcanzada
186 días
Fase III MDV3100
• 1170 pacientes, cáncer de prostata en
progresión tras docetaxel
MDV3100
•Objetivos:
•Supervivencia
•Células tumorales
circulantes
Placebo
RECLUTAMIENTO INICIADO
BMS-641988
– Afinidad por RA 20 veces mayor que bicalutamida
– Dos estudios fase I en marcha
Scher, Current Op Pharm 2008
QT EN ENFERMEDAD
HORMONOSENSIBLE
QT EN ENFERMEDAD
HORMONOSENSIBLE
• 25 pacientes en progresión tras tto. local
– TXT x 8
– Tasa de respuestas PSA >50%: 43%
Goodin JCO 2005
• 39 pacientes en progresión tras tto. local
– TXT x 6 seguido de CAB durante 12-20 meses
– Tasa de respuestas PSA >40%: 65%
– 85% progresión PSA 2,3 meses tras tto
Hussain JCO 2005
Rathkopf JCO 2008
• Cohorte 1 (ciclos de 28 días, 7 días TST)
Rathkopf JCO 2008
ECOG/ SWOG/ CALGB- 1899
• 590 pacientes, cáncer de prostata con
elevación de PSA tras bloqueo androgénico
Retirada de
antiandrógeno
+ Ketoconazol
-Hidrocortisona
Docetaxel Estramustina
•Objetivos:
•TTP
•TTP PSA
•Supervivencia
•Calidad de vida
ESTUDIO PARADO POR BAJO RECLUTAMIENTO
Conclusiones
• Existen varios tratamientos hormonales en
desarrollo clínico con alta actividad:
– Inhibidores de 5-R: dutasteride
– Antiandrógenos: MDV3100
– Inhibidores de andrógenos suprarrenales:
abiraterona
Abiraterone
MDV3100
Muchas gracias por su atención
[email protected]
Inhibidores de HSP90
• HSP90: chaperona que participa en el
plegamiento de proteínas, incluyendo RA
– 17AAG:
• Actividad preclínica
• No actividad clínica en un estudio XX
HAT
Ac
Ac
Ac
Ac
HDAC
INHIBIDORES
HDAC
Diferenciación
celular
Transcripción
génica
Activación
apoptósis
Factores de transcripción del ADN
Inhibición
ciclo celular
Activación
respuesta
inmune
Inhibición
angiogénesis
INHIBIDORES HDAC
EN C. PRÓSTATA
Fármaco
Fase
Respuestas PSA Ref
Depsipétido
II
2/31
ASCO 2007
LBH589
I
(Panobinostat)
0/8
ASCO 2008
5152
LBH589 +
Docetaxel
2/8
ASCO 2009
5064
I
Datos preclínicos
Cáncer de próstata metastásico
• No tratado con hormonas
• Progresión a castración, sensible a
2ª línea hormonal
• Resistente a todas las manipulaciones
hormonales
Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8
Fusión TMPRSS2-ETV/ERG
• TMPRSS2:
(transmembrane
protease serine 2):
Extremo 5´: promotor,
sensible a la
activación por
andrógenos
• ETV/ERG: factores de
transcripción de la
familia ETS
Tomlins et al, Science 2005
2ª línea hormonal en CPHR
FÁRMACO
% RESPUESTA PSA
CORTICOIDES
18-62%
KETOCONAZOL
15-63%
AMINOGLUTETIMIDA
33%
ANTIANDRÓGENOS
DE 2º LÍNEA
RETIRADA
ANTIANDRÓGENO
20-54%
15-50%
2ª línea hormonal en CPHR
FÁRMACO
% RESPUESTA PSA
CORTICOIDES
18-62%
KETOCONAZOL
15-63%
AMINOGLUTETIMIDA
33%
ANTIANDRÓGENOS
DE 2º LÍNEA
RETIRADA
ANTIANDRÓGENO
20-54%
15-50%
RAA vs RAA + Ketoconazol
• 260 pacientes, Cáncer de prostata en
progresión a BAC:
Retirada de
antiandrógeno
+ Ketoconazol
-Prednisona
Retirada de
antiandrógeno
Ketoconazol Prednisona
Small et al. JCO 2004, 22: 1025-33
RAA vs RAA + Ketoconazol
RESPUESTA
PSA
RAA
RAA + KTC
11%
27%
TIEMPO
PROGRESIÓN
PSA
5.9 M
(N=15)
8.6 M
(N=34)
RESPUESTA
OBJETIVA
SPV
2%
15.3
20%
16.7
Small et al. JCO 2004, 22: 1025-33
RAA vs RAA +
Ketoconazol
Supervivencia libre
de enfermedad
Supervivencia
global
Small et al. JCO 2004
Toxicidad grado 3 y 4 relacionada con el tratamiento
(% de pacientes)
RAA
(n = 124)
RAA y
Ketoconazol (n = 124)
Hepatica
4
2
Anorexia
0
2
Neurológica
0
4
Cardíaca
0
1
Pulmonar
0
2
Coagulación
0
1
Emesis
0
1
Malestar / Astenia
0
4
Conclusiones KTC
• KTC inhibe la producción de andrógenos
suprarrenales
• Actividad moderada y buena tolerancia
• Igual supervivencia empleado de forma
concomitante o secuencial a RAA
• Respuestas más frecuentes en pacientes
con respuesta previa a RAA
• KTC: opción razonable en CPHR
Conclusiones 2ª línea
hormonal en CPHR
•
•
•
•
Actividad moderada y buena tolerancia
Similar eficacia de distintas opciones
No constancia de beneficio en spv
Menor calidad de vida que quimioterapia
Conclusiones 2ª línea hormonal
en CPHR
• Opción a valorar en función del riesgo:
–
–
–
–
–
–
edad
situación basal
comorbilidad
respuesta a tratamiento hormonal previo
extensión de la enfermedad
síntomas
• Antes de QT se recomienda retirada de
antiandrógeno y una manipulación hormonal
adicional
• Vigilancia adecuada de los pacientes
De Vita, 7º Ed.
Muchas gracias por
vuestra atención
[email protected]
Bloqueo androgénico
• Charles B. Huggins: 1966
– Modelos animales:
castración: atrofia
prostática (J Exp Med
1940)
– Castración en pacientes
con HBP: ↓ replicación
celular (J Urol 1940)
– Castración pacientes con
C. próstata: remisiones
clínicas (Clin Cancer Res
1941)
Andrew Schally: 1975
Cáncer de próstata metastásico
• No tratado con hormonas
• Progresión a castración, sensible a
2ª línea hormonal
• Resistente a todas las manipulaciones
hormonales
Scher et al. Urology 1995; 46; 142-8
RAA vs RAA + Ketoconazol
RAA+ KTC
34/128
(27%)
RAA
15/132
(11%)
KTC
35 / 132
(26%)
10 /15
respuesta previa
(67%)
25 / 117
no resp previa
(21%)
Small et al. JCO 2004
Determinación de andrógenos
suprarrenales
DHEA
DHEAS
Androstendiona
Ketoconazol

Progresión

Small et al. JCO 2004
Abiraterone en c. prostata
hormonorrefractario (II)
•
Toxicidad: síndrome de exceso de mineralocorticoides
–
–
–
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
hipokalemia (88%)
hipertensión (40%)
Sobrecarga hídrica (31%)
Tto: eplenorona (antagonista receptores aldosterona)
Elevación transaminasas G3, relacionado con tto. Two patients (5%) developed
asymptomatic grade 3 transaminase elevation 10 weeks and 27 weeks
after starting abiraterone acetate. Interruption of treatment resulted in
complete resolution. One patient was rechallenged with abiraterone
acetate 750 mg, and the transaminase elevation recurred, suggesting
that this event was secondary to study treatment. Another patient
suffered grade 2 asymptomatic transaminase elevation 16 weeks after
starting abiraterone acetate 1,000 mg, but this resolved after temporary
discontinuation of treatment, and a dose of 750 mg was then
administered uneventfully. Four patients developed grade 1 headaches,
and five patients complained of grade 1 joint aches; these symptoms
occurred intermittently on abiraterone acetate and did not
necessitate treatment interruption. No other adverse events considered
related to abiraterone acetate of grade2 severity or occurring in
Attard JCO 2008
two or more patients were reported.
•
Fig. 3. RD162 and MDV3100 impair AR
nuclear translocation, DNA binding,
and coactivator peptide recruitment.
– (A) Chromatin
immunoprecipitation analysis of
AR in LNCaP cells.
– (B) Confocal microscopic images.
Ratio of nuclear to cytoplasmic
fluorescence intensity
– (C) Activation of an androgenregulated reporter gene by VP16AR.
– (D) In vitro FRET analysis of the
interaction between AR LBD and
FxxLF coactivator peptide.
Increasing concentrations of DHT,
bicalutamide,
Tran, Science 2009