Download Biología molecular de la hormonorresistencia en el cáncer

Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de
Andrógenos
María José Ribal
Servicio de Urología
Hospital Clínic. Universitat de Barcelona
La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas
Hormona
liberadora
gonadotropinas
Hipotálamo
GnRH
Estrogenos
Pituitaria
LH &
FSH
Gonadotropinas
Testosterona
Testes
Prostata
Atrofia prostatica
Muerte de células
tumorales
Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR)
 A pesar de la respuesta inicial del 80-90%
la mayoría de pacientes con CaP avanzado
desarrollan hormorresistencia en 18-24
meses.
 Las células del CPHR pueden crecer en
ausencia de andrógenos.
 El comportamiento del CPHR difiere entre
distintos pacientes.
 Even Huggins ya publico: “It is certain
that, in many cases, regression of the
neoplasm is not complete.”
Transición de las células tumorales
prostáticas bajo tratamiento hormonal
Andrógeno-
Andrógeno-
Andrógeno-
dependencia
sensibilidad
independencia
CPHR: Adaptación o Selección?
Células prostáticas andrógeno-sensibles
Células prostáticas andrógeno-insensibles
Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean
células andrógeno-insensibles.
Deprivación
hormonal
Tumor hormonodependiente
Regresión
tumoral
Deprivación
hormonal
Selección de células pre-existentes
andrógeno-insensibles
Tumor
hormonoindependiente
Gelmann JCO 2002; 20(13): 3001-15.
DHT y RA
RA con DHT
Ligand
(Dimeros)
Testosterona
5a-R
DHT
RA activado entra en
núcleo y se une a DNA
Hsp 70
RA (Inactivo)
Hsp 90
Expresión de
Genes
Androgen Response
Element (ARE)
Prostate Cell
RA se une a los ARE
COFACTORES
p160
CBP/p300
RNA
Polymerasa
DNA
Androgen Response
Element (ARE)
Transcripción
genética
TATA Box
Promotor
Genes de proliferación
celular
Genes de supervivencia
celular
1. PSA
2. hK2
1. Ciclinas y CDK
2. Factores crecimiento (IGF,
FGF, EGF)
1. TGF-beta
Amplificación del
gen RA
•
Aparece un 30% de
hormonorrefractarios.
•
Supone mayor activación del
RA a niveles bajos de
andrógenos.
•
Sólo aparece en pacientes
previamente tratados.
•
Si existe amplificación existe
mejor respuesta a tratamientos
hormonales de 2ª línea.
CaP
Mutación del RA
•
Sólo
en
un
10%
de
pacientes
hormonorrefractarios. En 30% de M1
en pacientes hormonorrefractarios.
•
Permite la activación del RA por
estrógenos o anti-andrógenos.
•
Su traducción clínica es el síndrome
de retirada del antiandrógeno.
•
Podrían
beneficiarse
oligonucleótidos antisense.
de
Hiperreactividad del
RA
•
Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de
andrógenos.
•
In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores
hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles.
•
Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales.
Cambios en los
cofactores
1. Alterar especificidad por el ligando del
RA (ARA70, CBP)
2. Activar RA en ausencia de ligando ( SRC1, TIF-2)
3. Permitir translocación nuclear de RA
(STAT3)
Activación
alternativa por
factores crecimiento
Activación del RA por factores de
crecimiento
DIANAS TERAPÉUTICAS
Proliferación por vías que
“bypasean” al RA
• Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente
del RA.
• Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis.
• Sobreexpresión de Hsp-27.
DIANAS TERAPÉUTICAS