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LESIONES PANCREÁTICAS
HEREDITARIAS
Felip Vilardell
Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Lleida
Lesiones pancreáticas hereditarias
Síndromes hereditarios:
– MEN1
– Von Hippel-Lindau
Adenocarcinomas hereditarios: Mutaciones en
línea germinal en:
–
–
–
–
–
–
BRCA2 & BRCA1
P16/CDKN2A: FAMMM
STK11: PJS
PRSS1 & SPINK1: Familiar pancreatitis
Mismatch repair genes: hMLH1, hMSH2…
APC, Palladin, …
PNETs ASOCIADOS A SÍNDROMES
HEREDITARIOS
MEN (Neoplasia Endocrina Múltiple) -1
VHL
Síndrome del Glucagonoma múltiple
Mutaciones germinales de p27kip-1 (Pellegata NS et
al., 2006)
NF-1
Muy infrecuente
Esclerosis tuberosa (TSC)
Hallazgos para sospechar un
síndrome hereditario:
– Microadenomatosis pancreática (normalmente asociada a
algún otro NETs >0,5 cm):
Típico hallazgo en MEN1 y en 12-17% de pacientes con
síndrome de von Hippel-Lindau.
Síndrome de Glucagonomas múltiples (Henopp et al. 2009):
– Normalmente no funcionantes (no sindrómicos), originados por
mutación en el gen del receptor de glucagon (Zhou et al.
2009).
Insulinomatosis (Anlauf et al. 2009):
– Síndrome del insulinoma recurrente, originado a partir de
microadenomas.
– Sucede cuando solamente se reseca el tumor visible.
PNETs ASOCIADOS A MEN-1
MEN-1 (adenoma hipofisiario, hiperplasia de
paratiroides y tumor pancreático):
– Gen MEN-1 en región 11q13, codifica menina, 300
mutaciones identificadas.
– Suelen ser microadenomas, pero una minoría
adquieren tamaño clínicamente relevante.
– Causa de muerte prematura.
– Ante la sospecha: Test de hiperprolactinemia e
hiperparatiroidismo.
PanNETs asociados a MEN1
Única característica histológica diferenciadora: Son
múltiples, mientras la mayoría de NETs esporádicos
suelen ser tumores solitarios.
– Microadenomatosis, múltiples tumores de < 0,5 cm en
estómago, duodeno y páncreas:
Carcinomas neuroendocrinos tímicos (raros, alrededor de 30 casos
reportados), no funcionantes, bien diferenciados pero agresivos.
NETs gástricos de tipo 2 (Zollinger-Ellison) y gastrinomas
duodenales múltiples:
– Un 22% de los casos de Zollinger-Ellison forma parte de un MEN-1
Microadenomatosis pancreática asociada a algún PanNET >0,5
cm:
– Más frecuentes: Insulinomas y gastrinomas.
– Infrecuentes: glucagonomas, carcinoides, VIPomas y somatostatinomas
Enfermedad de von Hippel-Lindau
Descrita en 1911 y 1926 por von Hippel y
Lindau, respectivamente.
Incidencia: 1 / 36000 nacimientos vivos
Un 20% de casos aparecen de novo.
Herencia
autosómica
dominante,
mutaciones germinales en VHL (3p26-p25).
Enfermedad de von Hippel-Lindau
VHL codifica un mRNA ubicuamente expresado, con
tres variantes de splicing que originan 2 proteínas
VHL (pVHL).
pVHL pueden hallarse en el citoplasma y en el
núcleo, donde interaccionan con varias proteínas.
Tiene función ubiquitin ligasa, y actúa como un gen
supresor tumoral, teoría de los 2 hits de Knudson:
– Mutación germinal en un alelo (146 mutaciones diferentes
descritas) +
– Deleción del alelo normal.
Inhibición de la
elongación de la
transcripción
Poliubiquitinización
y
degradación de:
Elongin B
Elongin C
Cullin2
Rbx1
Degradación de
HIF1 y HIF2
Ausencia de pVHL
pVHL
HIF1 y HIF2
Microtúbulos
Fibronectina
VEGF
Interacción con ciclina D1
Ausencia de pVHL
Proliferación
diferenciación
Tumores muy
vascularizados
Control del ciclo celular
Enfermedad de von Hippel-Lindau
Hemangioblastomas en retina y SNC
Cáncer y quistes renales
Quistes (40-80% de los pacientes) y tumores
endocrinos pancreáticos (6% de los pacientes)
Quistes de epidídimo
Adenocarcinomas del saco endolinfático
Feocromocitomas
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
Manifestación pancreática más característica:
Quistes simples, pueden ser congénitos, pero su
recubrimiento epitelial, rico en glucógeno recuerda
el de los cistadenomas serosos (típicamente
cistadenomas serosos mAcroquísticos).
– Contienen fluído seroso, normalmente asintomáticos.
– Pueden ser únicos, pero más típicamente múltiples,
peor delimitados que los CASP esporádicos clásicos.
– Tamaño variable, desde pequeñas dilataciones aisladas
centroacinares (3-10 mm), a enormes tumores que
pueden reemplazar el páncreas.
– Los de mayor tamaño pueden ocasionar síntomas, pero
una insuficiencia pancreática exocrina o endocrina es
rara.
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
Ante una historia familiar de VHL, examen
de screening (TAC):
– Quiste pancreático solitario: VHL muy probable
– Quistes pancreáticos múltiples: Diagnóstico
de VHL
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
Otras manifestaciones pancreáticas:
– Cistadenomas serosos microquísticos:
Normalmente
> 60 años, pero casos con 25 años
Normalmente asintomáticos, pero pueden ocasionar
dolor abdominal.
Bien circunscritos, de 3 a 14 cm de diámetro, con
múltiples quistes (normalmente de hasta 2 cm, en
25% de casos > 2 cm.
Puede haber calcificaciones y cicatriz estrellada
central.
Tapizados por epitelio cuboidal, rico en glucógeno.
Son benignos, un único caso maligno reportado
(George DH et al., 1989).
VON HIPPEL-LINDAU
La asociación entre Von Hippel-Lindau y cistoadenoma seroso
pancreático es tan marcada, que:
Todo paciente con cistoadenoma seroso pancreático
debe ser estudiado para descartar VHL.
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
– Tumores endocrinos (PanNETs):
Más
frecuentes en cabeza de páncreas
Normalmente
< 3 cm, benignos, no
funcionantes, crecimiento lento.
Poca
frecuencia de metástasis (< 10%; 20% de
los tumores > 3 cm).
PanNET asociado a VHL
Glucagon cell adenomatosis
o
Síndrome del Glucagonoma múltiple
Descrito por Henopp T et al. 2009 y Zhou et al.
2009:
– Normalmente no funcionantes (no sindrómicos),
originados por mutación en el gen del receptor de
glucagon.
– Casos de 4 pacientes (2 varones, 2 mujeres, edad media
35 años):
Tejido pancreático con más de 870 microadenomas y 10
macrotumores (> 5 mm).
Todos ellos expresaban exclusivamente glucagon.
Ninguno de ellos mostraba signos de malignidad.
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR
Cáncer de páncreas
Supervivencia a los 5 años tras el diagnóstico:
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR
Alrededor de 37.700 diagnósticos de cáncer de páncreas en
EEUU en 2008, entre 5 – 10% con una base familiar.
Diagnóstico tardío: El 80% de pacientes han metastatizado
antes del diagnóstico.
La mortalidad de 34.300, casi igual a la incidencia.
El análisis de la historia familiar puede ayudar a identificar
individuos con alto riesgo de cáncer de páncreas, esto
incluye:
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR
Miembros de familias con historia de cáncer de páncreas.
Miembros de familias con síndromes distintivos:
– Cáncer de mama y ovario hereditarios (Mutaciones germinales de
BRCA2)
– Síndrome del nevus displásico
– Síndrome de Peutz-Jeghers
– Síndrome de pancreatitis crónica familiar
– Síndrome de Lynch
– Síndrome Poliposis adenomatosa familiar.
– Fibrosis quística
La identificación de mutaciones germinales puede permitir
aplicar técnicas de cribado a individuos con riesgo, e incluso
pancreatectomía profiláctica/curativa.
BRCA pathway
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR
Mutaciones germinales de BRCA2:
– Gen supresor tumoral localizado en 13q, importante en la
reparación de roturas de doble cadena del DNA
– Pertenece al grupo de genes Fanconi Anemia
Complementation (FANC), que incluye FANCA, FANCB,
FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF,
FANCG, FANCL y FANCN (PALB2).
– Consta de 27 exones, muy diferente de BRCA1 pero
similares funciones.
– Interacciona con recombinasa RAD51 mediante el
complejo BRCA1-PALB2-BRCA2
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR
BRCA2
– Dos copias mutadas de BRCA2: Anemia de Fanconi
– Mutaciones germinales de BRCA2:
En un 16% de casos de cáncer de páncreas con 2 o más familiares
afectados, aumentando el riesgo de cáncer entre 3 y 10 veces.
En 5-10% de pacientes con cáncer de páncreas sin historia familiar
En 1% de Judíos Ashkenazi
– La proteína producto de BRCA2(FANCD1) interacciona con las
proteínas producto de los genes FANC, y mutaciones en FANC-C y
FANC-G se han reportado en pacientes con cáncer de páncreas en
edades tempranas.
– Mutaciones en BRCA2 también predisponen a cáncer de ovario,
trompa, próstata y melanoma.
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR (2)
Síndrome del Nevus Displásico o Familial Atypical
Multiple Mole Melanoma (FAMMM):
– El gen supresor tumoral CDKN2A (9p21) codifica diferentes
productos, entre ellos (p16 Ink4A), inhibidor del complejo ciclina
D1- CDK4 en G1.
– p16/CDKN2A bialélicamente inactivado en 95% de Ads esporádicos.
– Mutaciones germinales en CDKN2A ocasionan el síndrome del nevus
displásico:
Herencia autosómica dominante.
Predisposición a >50 nevus atípicos y melanoma (con o sin nevus).
Riesgo de neoplasia aumentado 10-40 veces.
Cáncer de páncreas 2ª neoplasia más frecuente en estos pacientes,
tras el melanoma: riesgo de cáncer de páncreas 17% a la edad de 75 a.
Un caso reportado de carcinoma escamoso pancreático.
Síndrome del Nevus Displásico
Revisión a partir de 135 miembros pertenecientes a 8 familias con
mutaciones de CDKN2A, cáncer de páncreas y melanoma
Síndrome del Nevus Displásico
Varios fenotipos neoplásicos definidos:
–
–
–
–
Múltiples nevi atípicos (>50) con o sin melanoma
Melanoma (con o sin nevi)
Cáncer de páncreas
Otras neoplasias
Otras neoplasias: Sobre 135 miembros de 8 familias con cáncer de páncreas y
melanoma, incluyendo padres, hermanos, abuelos, tíos y primos hermanos:
– 5 con cáncer de pulmón
– 2 sarcomas
– 2 pacientes con cáncer de colon
– 2 pacientes con linfoma
– 2 pacientes con carcinoma de esófago
– 1 caso con carcinoma de cabeza y cuello
– 1 caso con cáncer de mama
– 1 caso con carcinoma de endometrio
– 1 caso con cáncer de parótida
– 1 caso con cáncer de próstata
(1 caso con sarcoma y carcinoma esofágico).
Entre familiares de primer grado,
los tres fenotipos más frecuentes fueron:
Frecuentemente más de un melanoma a lo largo de
la vida (promedio: 1,6 melanomas/paciente)
Edad media al momento del diagnóstico:
- Múltiples nevi (34,7%)
- Melanoma (20,4%)
- Cáncer de páncreas (18,4%)
- 59 años para pacientes con cáncer de
páncreas
- 51 años para pacientes con melanoma
- 58 años para otros tipos de neoplasia
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR (3)
Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS):
– Máculas melanocíticas mucocutáneas y pólipos hamartomatosos
gastrointestinales.
– Mutaciones germinales en el gen supresor tumoral STK11/LKB1
– Herencia autosómica dominante.
– Riesgo de cáncer de páncreas incrementado 132 veces, edad
promedio de presentación 41-60 años.
Núcleo central arborescente
de músculo liso, tapizado por
epitelio normal
Síndrome de Peutz-Jeghers
Journal of Medical Genetics
Pancreatic Cancer Risk in Peutz-Jeghers Syndrome Patients
A Large Cohort Study and Implications for Surveillance
Susanne E Korsse, Femme Harinck, Margot G F van Lier, Katharina Biermann,
G Johan A Offerhaus, Nanda Krak, Caspar W N Looman, Wendy van Veelen,
Ernst J Kuipers, Anja Wagner, Evelien Dekker, Elisabeth M H Mathus-Vliegen,
Paul Fockens, Monique E van Leerdam, Marco J Bruno.
J Med Genet. 2013;50(1):59-64.
Estudio prospectivo entre 1995 y 2011
- 144 pacientes con PJS pertenecientes a 61 familias
-
Síndrome de Peutz-Jeghers
7 pacientes (4,9%) pertenecientes a 7 familias desarrollaron
cáncer de páncreas:
– 6 varones y 1 mujer
– Edad media: 54 años
– 6 adenocarcinomas ductales y 1 adenocarcinoma acinar
1 caso a partir de IPMN
1 caso con adenocarcinoma colorrectal
1 caso con liposarcoma
– Mutación en LKB1 en 4/5 pacientes secuenciados
– Todos fallecieron a los 6 – 12 meses del diagnóstico
1 colangiocarcinoma de colédoco distal en varón de 57 a.
1 colangiocarcinoma de colédoco distal en mujer de 73 a.
Ampuloma en dos varones de 41 y 53 a.
Síndrome de Peutz-Jeghers
Conclusiones del estudio:
– Se recomienda seguimiento de todos los pacientes con PJS aún sin
historia familiar de PC
– Se recomienda iniciar el seguimiento a los 30 a.
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR (4)
Pancreatitis Familiar:
– Mutaciones germinales en PRSS1 , CTRC o
SPINK1 ocasionan múltiples episodios severos
pancreatitis desde edades tempranas, y conlleva
riesgo de cáncer de páncreas.
en
de
un
– Las mutaciones más comunes tienen lugar en el gen del
tripsinógeno catiónico o proteasa de serina 1 (PRSS1),
dado que alteran la cascada de tripsinógeno:
Las mutaciones más frecuentes son R122H, N29I y A16V
Pancreatitis Familiar
En condiciones normales, el tripsinógeno se autoactiva
lentamente y no se produce pancreatitis dada la presencia
de protectores (inhibidores de la tripsina secretoria):
– La tripsina puede inactivarse por escisión en el punto 122, donde
interfiere la mutación R122H. De esta forma, la tripsina permanece
activada en el interior del páncreas hasta alcanzar niveles que
desbordan a los inhibidores de la tripsina secretoria.
Otras mutaciones:
– N29I y A16V favorecen la autoactivación de la tripsina.
– Menos frecuentes: K23R y D22G.
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR (5)
Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP):
– Mutaciones germinales del gen supresor APC
– Herencia autosómica dominante
> 100 adenomas colorrectales + adenocarcinoma
Fibromatosis infiltrativas
Síndrome de Gardner: FAP + fibromas, osteomas, etc.
Adenomas tubulares y tubulovellosos de ampolla de Vater (<10%
de neoplasias ampulares), pueden progresar a adenocarcinomas.
Adenocarcinomas periampulares y ampulomas en 3% de casos:
– Riesgo aumentado de 100 a 300 veces respecto población normal
De tipo intestinal
De tipo pancreato-biliar
Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)
Afectación pancreática en 1% de casos
Se
han
reportado
neoplasias
pancreáticas
exocrinas, endocrinas y estromales:
– Tres casos reportados de IPMN (Maire et al.
2003; Chetty R et al., 2005)
– Dos adenomas de ducto pancreático
– Un caso reportado de PanIN-3
– Un caso (Seket et al. 2003) de adenocarcinoma
acinar
– 3 casos de carcinoide y un caso de glucagonoma
(Stewart et al. 1994) asociados a FAP.
Pancreatoblastomas asociados a FAP
Neoplasia infantil, puede afectar
adultos.
Revisión Abraham et al., 2001:
– 2 + 7 pediátricos
– Infrecuentes deleciones en DPC4 o
mutaciones en K-ras
– Anomalías en la vía de WNT en 67%
pancreatoblastomas:
5/9 casos mutaciones activadoras de
β-catenina (casos esporádicos)
1/9 casos inactivación bialélica de
APC (caso FAP)
7/9 casos expresión citoplasmática y
nuclear de β-catenina en las áreas
celulares en sábana y en las mórulas
escamoides
ALTERACIONES MOLECULARES
CÁNCER DE PANCREAS FAMILIAR (6)
Carcinoma medular de páncreas:
– Algunos pacientes tienen carcinomas colorrectales
sincrónicos o metacrónicos.
Algunos de estos pacientes tienen el síndrome de Lynch,
frecuentemente por hipermetilación de hMLH1, menos
frcuentes mutaciones en hMSH3, BRCA2, TGFβRII, i BAX .
Fibrosis quística:
– Herencia autosómica recesiva
– Entre pacientes con cáncer de páncreas
el doble de prevalencia de mutaciones
fibrosis quística (CFTR) con respecto
normal.
< 60 a, se halla
en el gen de la
a la población
Cáncer de páncreas
Problemas con el cribado
Todavía falta una evidencia firme de que
salve vidas
El método ideal de cribado está en
controversia:
– Métodos de imagen (TAC)
– Marcadores moleculares (K-ras, DUPAN2?) en
Sangre
Jugo
pancreático
Orina