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La Medicina Individualizada, una Oportunidad para la Innovación Genes determinantes del riesgo a DMT1 en población vasca Donostia 22/06/2006 J. RAMON BILBAO HOSPITAL DE CRUCES ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, que se manifiesta como un dficit de insulina . AMBIENTE 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA 10% GENƒ TICA PROCESO AUTOINMUNE ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, que se manifiesta como un dficit de insulina . AMBIENTE 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § INSULITIS 10% Inflintraci— n del islote por macr— fagos y linfocitos T TICA GENƒ AUTOINMUNE PROCESO DIABETES CLINICA ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, que se manifiesta como un dficit de insulina . insulinaAMBIENTE 100% Cƒ LULA § GAD FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA IA-2 INSULITIS 10% Inflintraci— n del islote por macr— fagos y linfocitos T TICA GENƒ AUTOINMUNE PROCESO Otros: CPH Autoanticuerpos circulantes ICA69 Anti-islote (ICA) ... ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, que se manifiesta como un dficit de insulina . AMBIENTE 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA 10% GENƒ TICA PROCESO AUTOINMUNE ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, . que se manifiesta como un dficit de insulina TERAPIA SUSTITUTIVA AMBIENTE DEFICIT DE INSULINA 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA 10% GENƒ TICA PROCESO AUTOINMUNE ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, de insulina . DE que se manifiesta como un dficit TRANSPLANTE ISLOTES CÉLULAS TRONCALES AMBIENTE DEFICIT DE INSULINA 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA 10% GENƒ TICA PROCESO AUTOINMUNE ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, de insulina . DE que se manifiesta como un dficit TRANSPLANTE PREVENCIÓN ISLOTES CÉLULAS TRONCALES AMBIENTE DEFICIT DE INSULINA 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA 10% GENƒ TICA PROCESO AUTOINMUNE ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, que se manifiesta como un dficit de insulina . PREVENCIÓN AMBIENTE DEFICIT DE INSULINA 100% Cƒ LULA § FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA 10% GENƒ TICA PROCESO AUTOINMUNE ¿qué es la diabetes mellitus de tipo 1? La DMT1 es una enfermedad del SISTEMA INMUNE, que se manifiesta como un dficit de insulina . PREVENCIÓN AMBIENTE 100% Cƒ LULA § RESULTADOS ADA2002 DEFICIT DE INSULINA FRACASO Cƒ LULA § DIABETES CLINICA O 1 2 3 4 169 144 96 69 39 10%TTO NO EFECTIVO CTROL170 131PROCESO 101 69 AUTOINMUNE 40 GENƒ TICA ¿qué sabemos de la genética de DMT1? RIESGO POR FAMILIARIDAD DM TIPO 1 Poblaci—n general 0,4% R.R. Familiares Padres 3% 8 Hijos 4% 10 Hermanos 6% 15 30-50 % 50 Gemelos ¿qué sabemos de la genética de DMT1? ENFERMEDAD POLIG ƒ NICA LOCUS CHROMOSOME CROMOSOMA MARKERS MARCADOR IDDM 1 IDDM 2 IDDM 3 IDDM 4 IDDM 5 IDDM 6 IDDM 7 IDDM 8 8 IDDM IDDM 9 IDDM10 IDDM11 IDDM11 IDDM12 IDDM12 IDDM13 IDDM13 IDDM15 IDDM15 IDDM17 IDDM17 6p21.3 11p15.5 15q26 11q13.3 6q25 18q12-q21 2q31-q33 6q27 6q27 3q21-q25 10p11 14q24-q31 14q24-q31 2q33 2q33 2q34 2q34 6q21 6q21 10q25 10q25 HLA DR/DQ INS-VNTR D15S107 FGF3/D11S1917 ESR/a046xa9 D18S64/D18S487 D2S152 D6S281 D6S281 D3S1303 D10S193 D14S57 D14S57 CTLA4 CTLA4 D2S164 D2S164 D6S283 D6S283 D10S1750/D10S1773 D10S1750/D10S1773 DM TIPO 1 CANDIDATE GENES CANDIDATO HLA genes INSULIN ICE, CD3, ... TNDM, SOD2 IL1R1, HOXD MnSOD MnSOD ENSA, SEL-IL SEL-IL ENSA, CTLA4 CTLA4 IGFBP2, IGFBP5 IGFBP5 IGFBP2, TNDM TNDM s 2,6 1,3 1,4 1,07 1,16 1,1 1,3 1,4 1,4 1,3 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,34 1,34 ¿qué sabemos de la genética de DMT1? susceptibilidad gen tica LOCUS CROMOSOMA MARCADOR IDDM1 Genes HLA clase II del CMH (6p21) p PRESENTACIî N DE ANT’GENOS q ¥ educaci—n linfocitaria ¥ activaci—n de respuesta inmune 6p21 A C ~50% B Clase I TNF Bf C2 C4 Clase III p p tido MHC TCR DR DQ DP Clase II Linfocito T MUY POLIMîRFICOS ¥ GENES 6p21 DR - DRB1 DQ - DQB1 0301B A3 - C C4 2 -TNF 0201Bf C2 4 - 0401 8 - 0302 2 - 1501 6 - 0602 ... ... susceptibilidad gen tica LOCUS CROMOSOMA MARCADOR IDDM1 Genes HLA clase II del CMH (6p21) p NUMBER OF ALLELES 450 q PRESENTACIî N DE ANT’GENOS 412 ¥ educaci—n linfocitaria ¥ activaci—n de respuesta inmune 6p21 400 350 271 300 250 A C 200 207 B TNF 150 I Clase Bf C2 C4 DR Clase III 100 50 DQ MUY POLIMîRFICOS ¥ GENES 6p21 DP 100 Clase II 93 45 2 0 20p p tido 19 MHC TCR A DR ~50% B1 A1 B1 A1 DQ Linfocito T B1 A B C DP Class II Alleles Class I Alleles DR - DRB1 DQ - DQB1 0301B A3 - C C4 2 -TNF 0201Bf C2 4 - 0401 8 - 0302 2 - 1501 6 - 0602 ... ... susceptibilidad gen tica LOCUS CROMOSOMA MARCADOR IDDM1 Genes HLA clase II del CMH (6p21) p PRESENTACIî N DE ANT’GENOS q ¥ educaci—n linfocitaria ¥ activaci—n de respuesta inmune 6p21 A C ~50% B Clase I TNF Bf C2 C4 Clase III DR DQ DP Clase II ¥¥ GENES MUY POLIM î RFICOS 6p21 GENES MUY POLIMîRFICOS ¥ DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO DR - DRB1 DR - DRB1 p p tido MHC TCR Linfocito T 0301 A33 -- C 0301B 44 -- 0401 0401 DQ - DQB1 DQ - DQB1 C4 2 0201 Bf C2 2 - TNF 0201 0302 88 - - 0302 22 -- 1501 1501 0602 66 - - 0602 ... ... ...... susceptibilidad gen tic LOCUS CROMOSOMA MARCADOR IDDM1 Genes HLA clase II del CMH (6p21) p PRESENTACIî N D q ¥ educaci—n linfoc ¥ activaci—n de re 6p21 A C B Clase I TNF Bf C2 C4 Clase III p p tido MHC TCR DR DQ DP Clase II MUY P ¥ GENES 6p21 DR3 / DR4 DR - DRB1 DQ2 / DQ8 Linfocito T 0301B A3 - C 4 - 0401 2 - 1501 ... susceptibilidad gen tic LOCUS CROMOSOMA MARCADOR IDDM1 Genes HLA clase II del CMH (6p21) p PRESENTACIî N D q ¥ educaci—n linfoc ¥ activaci—n de re 6p21 A C B Clase I TNF Bf C2 C4 Clase III p p tido MHC TCR DR DQ DP Clase II MUY P ¥ GENES 6p21 DR3 / DR4 DR - DRB1 DQ2 / DQ8 Linfocito T 0301B A3 - C 4 - 0401 2 - 1501 ... DR3/4 >DR4/DR4>DR4/DRx> DR3/DR3=DR3/DRy susceptibilidad gen tic LOCUS CROMOSOMA MARCADOR IDDM1 Genes HLA clase II del CMH (6p21) DM TIPO p1 ESTUDIO DAISY q ND FAMILIAR DE DM1 no DR3 / DR4 ¥ educaci—n linfoc 6.90 ¥ activaci—n de re (RR = 5.0) C B TNF DR3 / DR4 36.60 ¥ GENES 6p21 MUY P 6p21 A PRESENTACIî R.R. Clase I Bf C4 DR Clase III POBLACIî N GENERAL (RR = 1.0) C2 DQ DP Clase II p p tido no TCR DR3 MHC / DR4 Linfocito T DR3 / DR4 DR3 / DR4 DR - DRB1 DQ2 / DQ8 A3 < 1.00 0301B C 4 - 0401 1.40 2 - 1501 ... DR3/4 >DR4/DR4>DR4/DRx> DR3/DR3=DR3/DRy % 60 149 T1DM alleles 128 AFBAC alleles 50 40 30 20 10 0 1501 1502 0301 0401 0402 0403 0404 0405 1301 1302 1401 0701 D R2 OR 0 D R3 9 .4 2 D R4 D R6 0 .1 D R7 0 .2 8 Únicamente DRB1*0301 confiere riesgo a T1DM en nuestra población DR3/3 y DR3/X son tan frecuentes como DR3/4 en nuestros pacientes T1DM 30 25 20 15 10 5 0 DR3/DR3 DR3/X DR3/DR4 DR4/DR4 DR4/X X/X DR3/3 y DR3/X son tan frecuentes como DR3/4 en nuestros pacientes T1DM 30 25 20 15 80% son DR3+ 10 5 0 DR3/DR3 DR3/X DR3/DR4 DR4/DR4 DR4/X X/X DR3/3 y DR3/X son tan frecuentes como DR3/4 en nuestros pacientes T1DM 30 25 20 15 35% son DR4+ 10 5 0 DR3/DR3 DR3/X DR3/DR4 DR4/DR4 DR4/X X/X Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 TNFa D6s273 D6s1014 DQCar TAP1 D6s291 MIC-A Independent contribution of MICA to Autoimmunity Independent contribution of MICA to Autoimmunity DRB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 R 0102 A 0602 P DRB1 DRB1 DQA1 0301 0501 0201 1501 0102 A 0602 1501 R P To determine whether shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 TNFa D6s273 D6s1014 DQCar TAP1 D6s291 MIC-A Independent contribution of MICA to Autoimmunity Independent contribution of 2º MICA to Autoimmunity locus DRB1 DRB1 DRB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 R 0102 A 0602 P DQA1 1501 R 0301 0501 0201 1501 0102 A 0602 P To determine whether shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 TNFa D6s273 D6s1014 DQCar TAP1 D6s291 MIC-A Independent contribution ofen la ¿Existe otro gen de susceptibilidad región telomérica a HLA clase II? MICA to Autoimmunity DRB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 Independent contribution of 0301 ¿La contribución de este gen,DRB1 es idéntica en DQB1 DQA1 DRB1 DQA1 DQB1 MICA to Autoimmunity todos los haplotipos HLA de riesgo? 0501 0201 R 0102 A 0602 P 1501 R 0301 0501 0201 1501 0102 A 0602 P To determine whether shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F A D6s265 TNFa D6s273 BMIC-A MICA D6s1014 COMPL. DQCar TAP1 DRB1 DQA1 DQB1 Independent contribution of MICA to Autoimmunity Independent contribution of 30 18 4 F1C30 OR DRB1 DRB1 MICA to Autoimmunity 70 (47.5%) 8.8 (4.4-17.2) D6s291 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 DQA1 0301 0501 0201 1501 0102 A 0602 12 ( 9.3%) DQA1 DQB1 DRB1 0301 DPB1 1501 0501 R P 0102 A0201 0602 R 0202 P 0401 1 determine 8 5.1 SC01 To whether shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 A TNFa D6s273 BMIC-A MICA D6s1014 COMPL. 18 (12.1%) D6s291 DRB1 DQA1 DQB1 DPB1 Independent contribution of MICA to Autoimmunity OR 47 (36.7%) Independent contribution of 10.2 30 18 4 F1C30 DRB1 DRB1 MICA to Autoimmunity (4.6-22.7) 8 ( 6.2%) OR 15.8 DQCar TAP1 DRB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 R 0202 DQA1 0301 0301 0501 0201 1501 0501 R 1501 0102 A 0602 P 0102 A0201 0602 P 0401 8 5.1 SC01 To determine whether shared susceptibility (1.7-20.2) 3 ( 2.3%) markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 A TNFa D6s273 D6s1014 B MICA COMPL. MIC-A 18 (1 2. 1%) D6s291 DRB1 DQA1 DQB1 Independent contribution of MICA to Autoimmunity OR 47 (3 6. 7%) Independent contribution of 1 0. 2 30 18 4 F1C30 DRB1 DRB1 MICA to Autoimmunity (4.6-22.7) 8 ( 6 .2%) OR 15 .8 DQCar TAP1 DRB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 DQA1 0301 0301 0501 0201 1501 0102 A 0602 DPB1 1501 0501 R P 0102 A0201 0602 R 0202 P 0401 8 5.1 SC01 To determine whether shared susceptibility (1.7-20.2) 3 (2 .3%) markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 A TNFa D6s273 D6s1014 B MIC-A MICA COMPL. DQCar TAP1 DRB1 DQA1 DQB1 Independent contribution of MICA to Autoimmunity Independent contribution of 30 18 4 F1C30 DRB1 DRB1 MICA to Autoimmunity 0301 D6s291 DRB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 R 0202 DQA1 1501 R 0201 0102 A 0301 0501 0501 0201 OR 1501 29 (19,6%) 6.0 1To determine 8 5.1 SC01 whether 5 ( 3.9%) (2.2-16.1) DPB1 0102 A 0602 P 0602 P 0401 shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 A TNFa D6s273 D6s1014 B MIC-A MICA COMPL. DQCar TAP1 DRB1 DQA1 DQB1 Independent contribution of MICA to Autoimmunity Independent contribution of 30 18 4 F1C30 DRB1 DRB1 MICA to Autoimmunity 0301 1501 D6s291 DRB1 DPB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 R 0202 DQA1 1501 R 0201 0102 A 0301 0501 0501 0201 0102 A 0602 P 0602 P 0401 8 5.1 SC01 To1 determine whether shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) 0101 through the telomeric MHC region Objective HLA (6p21) F A HLA (6p21) TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY REGIONS TWO INDEPENDENT SUSCPETIBILITY F A C B C4 DR TNF Bf C2 REGIONS C D6sHLA-F B D6s265 Bf TNF C2 C4TNFa D6s273 DR DQ D6s1014 DP DQ DP DQCar TAP1 D6s291 MIC-A D6sHLA-F D6s265 A TNFa D6s273 D6s1014 B MIC-A MICA COMPL. DQCar TAP1 DRB1 DQA1 DQB1 Independent contribution of MICA to Autoimmunity Independent contribution of 30 18 4 F1C30 DRB1 DRB1 MICA to Autoimmunity 0301 1501 D6s291 DRB1 DPB1 DQA1 DQB1 DRB1 DQA1 DQB1 0301 DQA1 DQB1 DQB1 0501 0201 R 0202 DQA1 1501 R 0201 0102 A 0301 0501 0501 0201 0102 A 0602 P 0602 P 0401 8 5.1 SC01 To1 determine whether shared susceptibility markers extend from the central (HLA-DRB1) 0101 through the telomeric MHC region CD 0.4% 7% UNTREATED CD DM 0.4% Allele count 60 count Allele count T1DM Allele Allele count 60 pc=0.00065 AFBAC 40 pc=0.00065 40 50 T1DM CD CD AFBAC AFBAC AFBAC 50 40 30 30 40 30 pc=0.02 30pc=0.02 20 20 pc=0.02 20 pc=0.02 pc=0.08 pc=0.08 20 10 10 10 10 0 A4 A5 A5.1 A6 0 A9 00 A4 A5 A5.1 A6 A9 45 80 40 70 35 60 30 50 25 40 20 30 15 20 10 5 10 0 0 DR01 DR15 DR16 DRB1 RISK DR03 DR04 DR05 DR13 DQA1 DQB1 RR (95% CI) pc DR07 DR08 DR09 DR01 DR15 DR16 DR03 DR04 DR05 DR13 DR14 DR07 DR08 DR09 DR10 DR10 LINKAGE DISEQUILIBRIUM DPB1 n R A5.1-DR3 3.85 (1.35-13.5) 0.015 26 R A4-DR3 8.56 (3.39-25.5) <10-6 48 P A5.1-DR2 0.00 (0.00-0.60) <10-6 14 P A9 0.27 (0.08-0.74) 0.02 D’ DRB1 RISK p DQA1 DQB1 RR (95% CI) pc LINKAGE DISEQUILIBRIUM DPB1 D’ n 4.62 (1.75-13.6) 0.0006 33 0.3533 p ns R A5.1-DR3 0.6241 0.0045 R A4-DR3 5.7 (1.2-54.9) 0.015 13 0.4067 0.008 5.7 (1.2-54.9) 0.015 14 0.2857 0.0017 0.0430 R A6-DR7 0.6609 PP A9 A9 -- -- - - 0.18(0.00-0.47) (0.02-0.93) 0.004 0.08 0.06 0.0003 Pacientes y Métodos 72 Familias con DM tipo 1 • 81 pacientes (42 v / 39 m), edad media al Diagnóstico = 14,5± 9,9 años 239 familiares de primer grado 81 TRIOS con Enfermedad Celiaca • 81 pacientes (edad media al diagnóstico 3,98± 3,94 años) HLA-DR3 homocigotos 20 DM1 16 CD CARACTERIZACION DEL HAPLOTIPO EXTENDIDO 45% DM1 EC 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% B18-DR3 / B18-DR3 B18-DR3 / X B18-DR3 / B8-DR3 B8-DR3 / X B8-DR3 / B8-DR3 p<10-6 Genotipado de SNPs de alta densidad de la región HLA en 6p21 1. Caracterización de haplotipos en la población 2. Búsqueda de recombinantes discordantes MHC PANEL SET (Illumina Inc.) - 2,360 SNPs en 5 Mb (media de distancia 2kb) - región Crom.6: 28.9-33.9 Mb Genotipado de SNPs de alta densidad de la región HLA en 6p21 MHC PANEL SET (Illumina Inc.) - 2,360 SNPs en 5 Mb (media de distancia 2kb) - región Crom.6: 28.9-33.9 Mb - 19 pacientes con DM tipo 1 32 hermanos discordantes Trios Control (Población General ) HLAidénticos? NUEVO LOCUS RECESIVO NUEVO LOCUS RECESIVO NUEVO LOCUS ALELO DE RIESGO FIJADO en A30-B18-DR3 NUEVO LOCUS HOMOCIGOSIDAD DIABETOGENICIDAD El haplotipo extendido DR3 característico de la población vasca (A30-B18-DR3-DQ2-DP2) confiere mayor riesgo a DMT1, indicativo de la presencia de otro locus mayor de susceptibilidad en MHC. Este haplotipo muestra una extraordinaria conservación alo largo de 5Mb de la región MHC, que probablemente incluye el alelo de riesgo de este segundo locus. Las regiones que muestran un grado de homozigosidad aumentado podrían indicar la localización de este gen de susceptibilidad. El haplotipo extendido DR3 característico de la población vasca (A30-B18-DR3-DQ2-DP2) confiere mayor riesgo a DMT1, indicativo de la presencia de otro locus mayor de susceptibilidad en MHC. Este haplotipo muestra una extraordinaria conservación alo largo de 5Mb de la región MHC, que probablemente incluye el alelo de riesgo de este segundo locus. Las regiones que muestran un grado de homozigosidad aumentado podrían indicar la localización de este gen de susceptibilidad. El haplotipo extendido DR3 característico de la población vasca (A30-B18-DR3-DQ2-DP2) confiere mayor riesgo a DMT1, indicativo de la presencia de otro locus mayor de susceptibilidad en MHC. Este haplotipo muestra una extraordinaria conservación alo largo de 5Mb de la región MHC, que probablemente incluye el alelo de riesgo de este segundo locus. Las regiones que muestran un grado de homozigosidad aumentado podrían indicar la localización de este gen de susceptibilidad. HOSPITAL de CRUCES - Endocrinología / E Pediátrica - Gastroenterología Pediátrica - Unidad de Investigación CIC BIOgune (Bilbao) CHORI (Oakland) CBR (Boston) BDC (Denver)
