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“ Diabetes: La Pandemia del siglo XXI ”
Jornadas XLVI Aniversario del
Decanato de Ciencias de la Salud
UCLA
Barquisimeto, 1 y 2 de Octubre, 2009
Diabetes mellitus: Características
Clínicas y Factores Genéticos
Dr. Frank G. Hammond F.
Unidad de Genética Médica
Departamento de Patología
Decanato de Ciencias de la Salud
UCLA - Barquisimeto
In Memoriam
A lo largo de los años, diversos autores,
incluyendo los médicos hindúes
Charaka y
Sushruta, hace más de 2000 años, han encontrado
que muchos diabéticos tienen una historia familiar
positiva para la enfermedad (Agregación Familiar).
Estos hallazgos han permitido proponer la
hipótesis de que la Diabetes mellitus (DM) es una
enfermedad hereditaria. Las observaciones y
experiencias personales hacen que la gente común
se refiera a la DM como “una enfermedad que se
presenta en las familias”.
Tipos o Modelos de Herencia propuestos
para Diabetes mellitus
(1) Autosómico Recesivo:
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
- Heterocigotos (Aa), sanos.
- Homocigotos (aa), enfermos.
Autosómico Dominante: - Heterocigotos (Aa), con
enfermedad leve.
- Homocigotos (AA), con
enfermedad severa.
Dos alelos de susceptibilidad, diferentes.
Dos loci de susceptibilidad, independientes o no ligados
genéticamente.
Poligénico: varios genes predisponentes.
Multifactorial: interacción de varios genes predisponentes
con factores ambientales desencadenantes.
Tres alelos: S1 , S2 y s. (Modelo de Heterogeneidad Genética).
Varios estudios epidemiológicos han demostrado
diferencias
significativas
en
la
prevalencia y
características clínicas de la DM entre diversas
poblaciones .
Estas diferencias se han atribuido a diversos
factores genéticos y/o ambientales, y pueden indicar
la presencia de Heterogeneidad Genética en algunas
poblaciones.
El término Diabetes mellitus (DM) abarca un
grupo de trastornos con Heterogeneidad Genética,
que tienen en común la intolerancia a la glucosa.
“Heterogeneidad”, en general, significa
que
diferentes factores etiológicos (causales) genéticos y
ambientales , o su interacción, pueden producir
cuadros clínicos similares, en este caso, de DM.
Es más, dentro de un mismo tipo de DM, se ha
descrito Heterogeneidad Genética.
Es evidente que “Diabetes” e “Intolerancia a la
Glucosa” no son términos diagnósticos, como
tampoco lo es el término “Anemia”. Son fenotipos
complejos de signos y síntomas de anomalías
detectadas en el laboratorio, que pueden ser el
resultado de diferentes factores etiológicos, genéticos
y ambientales.
J.I. Rotter y D.L. Rimoin. 2005
La expresión de un genotipo diabético puede ser
modificada por varios factores ambientales, tales
como:
- Alimentación
- Obesidad
- Actividad física
- Infección (Virus: parotiditis, rubéola, coxsackie).
También influyen:
- Sexo
- Paridad
Relación entre las condiciones nutricionales y
la prevalencia de DM. EUA, 1905 – 1950.
Racionamiento
1a GM
Stanbury y col. CDC, EUA. 1997
Racionamiento
2da GM
La definición de paciente “diabético” ha variado, y aún
hoy varía, de un estudio a otro. Algunos investigadores
consideran diabética a una persona, sólo si presenta
síntomas clínicos de la enfermedad; o si tiene 3 pruebas
anormales de tolerancia a la glucosa; otros, si tiene 2 o
sólo 1 prueba de tolerancia anormal y algunos, aunque
sólo tenga una prueba ligeramente anormal.
Otros estudios incluyen la insulinemia, dosificación de
Hb glicosilada, determinación de anticuerpos anti-insulina y
otros marcadores.
La DM ha sido clasificada en dos grandes categorías:
(I) DM idiopática:
(1) DM tipo I = Insulino-Dependiente = DM Juvenil
(2) DM tipo II = No Insulino-Dependiente = DM del
Adulto
(II) DM de diferentes tipos, asociadas a trastornos
genéticos primarios o a trastornos autoinmunes.
NIH, National Diabetes Data Group. EUA. 1979, 1985.
DM tipo I
DM tipo I = DM Insulino-Dependiente = DM Juvenil
- La edad de comienzo es, generalmente, antes de los 25
años. En un 50% de los pacientes, la enfermedad
comienza después de los 20 años de edad.
- Los pacientes diabéticos tipo I con antecedentes familiares
del mismo tipo de DM, tienen una edad de comienzo
menor que los diabéticos tipo I sin historia familiar de la
misma DM.
DM tipo I (cont.)
- Hay mayor proporción de padres que de madres
diabéticos con hijos diabéticos tipo I.
- Los pacientes presentan hiperglicemia, la anormalidad
metabólica básica, debida a un trastorno de la
homeostasis de la glucosa.
-Es una enfermedad genéticamente heterogénea.
- En gran parte, es una enfermedad autoinmune.
DM tipo I (cont.)
- Un 40% de los pacientes tiene anticuerpos contra las
células beta de los islotes del páncreas, asociados a
aumento de la expansión clonal de los linfocitos T.
Ésto produce disminución o ausencia de la insulina.
- Estos anticuerpos pueden aparecer varios años antes del
comienzo de la diabetes clínica y permanecer por varios
años.
DM tipo I (cont.)
- Las infecciones por virus (parotiditis, rubéola,
coxsackie) pueden ser un factor ambiental
desencadenante.
- Las manifestaciones clínicas clásicas son: polifagia,
polidipsia y poliuria.
- A largo plazo, las complicaciones son: nefropatía,
neuropatía y angiopatía diabéticas. En ocasiones,
éstas ocurren aún en pacientes bien controlados.
DM tipo I (cont.)
- La cetoacidosis diabética puede presentarse cuando
el paciente no recibe regularmente la insulina, o no la
recibe en lo absoluto. En algunos casos puede conducir
al coma diabético y a la muerte.
- La DM tipo I en la infancia tiene un comienzo brusco y
presenta cetoacidosis. Estos pacientes tienen aumento
de anticuerpos IA-2 y anti-insulina.
- Se ha postulado que varios genes confieren
susceptibilidad (predisposición) a la DM tipo I y
de su interacción con algunos factores ambientales
(desencadenantes), la susceptibilidad se convierte
en diabetes clínica. Es, entonces, un fenotipo
multifactorial.
REGIÓN HLA
(COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)
GENES DE LA REGIÓN HLA
(COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)
En el brazo corto del Cromosoma 6.
Loci: 6p21.3
Región
GLO
C2
C8
D
Bf
HLA
B C
A
C6
Loci del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
DM tipo I - Factores Genéticos:
(1) Genes de la Región HLA.
Loci: 6p21.3
(Complejo Mayor de Histocompatibilidad).
- Los genes DR3 y DR4 predisponen a la enfermedad.
- El gen DR2 tiene efecto protector y el gen DR5 tiene
menor efecto protector en la DM tipo I.
- El gen DRB1*140 tiene efecto protector en la DM
tipo IA.
- Los genes DQw8 y DQA1*0301 confieren mayor
susceptibilidad a la enfermedad que los genes DR3
y DR4.
- La susceptibilidad es mayor cuando en los haplotipos
del individuo hay varios de los alelos predisponentes
en DR y DQ.
DM tipo I - Factores Genéticos:
(1) Genes de la Región HLA (cont.)
Loci: 6p21.3
(Complejo Mayor de Histocompatibilidad).
- Los hermanos(as) con haplotipos HLA iguales a los
del (de la) diabético(a), tienen mayor riesgo para la
enfermedad, alrededor del doble que aquellos con
haplotipos diferentes.
- Los genes DQw1.2 y DQA1*102-DQ8A*0602 tienen
efecto protector para DM tipo I.
- Algunos han propuesto que los propios genes DR y
DQ mencionados, predisponen a la enfermedad.
- Otros postulan que hay varios genes de susceptibilidad
(“S”) que están ligados o muy cercanos a los genes
DR y DQ conocidos, o aún dentro de la misma Región
HLA.
DM tipo I - Factores Genéticos:
(1) Genes de la Región HLA (cont.)
Loci: 6p21.3
(Complejo Mayor de Histocompatibilidad).
- No se conoce el mecanismo mediante el cual
los antígenos sintetizados por estos genes de la
Región HLA ejercen su acción predisponente o
protectora a nivel molecular.
- Los genes de la Región HLA son los que confieren
mayor susceptibilidad a la enfermedad (un 50%). El
resto de la susceptibilidad, está dado por otros
genes.
DM tipo I - Factores Genéticos.
(2) Otros loci y genes de susceptibilidad:
- Gen de la insulina (locus: 11p15.5). No se han
encontrado defectos moleculares. Puede haber
asociación entre algunos alelos polimórficos y la
DM tipo I.
- Gen receptor de la insulina (locus: 19p13.2). No
se han detectado diferencias significativas entre
controles y pacientes con DM tipo I.
DM tipo I - Factores Genéticos (cont.)
(2) Otros loci de susceptibilidad:
1p13
2q24.3
2q31
2q34
4q27
6pter-p21
6q25
7p21
10p15
10q23.3
11q13
12q24.2
15q26
Xp11
Y otros.
- Concannon, Rich y Nepom (2009), en su revisión
genética, sugieren que la mayoría de los genes
asociados a DM tipo IA, ejercen su acción en el
sistema inmunológico, especialmente en la
respuesta de los linfocitos T.
DM tipo I - Factores Genéticos (cont.):
El genotipo diabético tiene Penetrancia Incompleta
o Reducida (35-50%). Ésto ha representado la mayor
dificultad para conocer la genética de esta enfermedad,
porque no es sencillo identificar a quienes tienen el
genotipo diabético y no presentan las características
clínicas de la enfermedad (Portadores Sanos).
DM tipo II
DM tipo II = DM No Insulino-Dependiente : DM del Adulto
- Es una enfermedad muy frecuente.
- Presenta variaciones geográficas extremas, probablemente
debidas a factores genéticos y ambientales diferentes.
- Generalmente comienza entre los 40 y 60 años de edad.
- Los pacientes, por lo general, son obesos y con
manifestaciones del llamado Sindrome Metabólico,
caracterizado por hiperglicemia, resistencia a la insulina,
hipertensión arterial y aumento de los triglicéridos.
- Al comienzo de la enfermedad, generalmente los niveles
de insulina están elevados y se presenta resistencia a la
insulina. Hay defectos en la secreción y en la acción de
la insulina.
DM tipo II (cont.)
- La resistencia a la insulina parece ser una característica
central de la DM tipo II y puede ser un marcador precoz
y heredado de la enfermedad.
- Algunos pacientes no obesos presentan Diabetes Latente
y puede haber dos grupos:
- Uno con disminución de la insulina (insulinopenia);
- Otro con niveles elevados de insulina
(hiperinsulinemia).
- Ésto demuestra la heterogeneidad metabólica en estos
pacientes.
DM tipo II - Características Genéticas:
- Es poco frecuente encontrar enfermos en varias
generaciones de una familia.
- Los estudios en gemelos monocigóticos revelan
concordancia casi completa (casi 100%).
- Sin embargo, la agregación familiar de la diabetes clínica
y de los niveles de glucosa en sangre, no tiene un patrón
de herencia monogénico.
- Se considera una enfermedad poligénica y multifactorial,
caracterizada por interacciones gen-gen y gen-ambiente.
DM tipo II - Características Genéticas (cont.):
- No se han encontrado asociaciones con los genes de la
Región HLA.
- En algunas poblaciones se ha encontrado una asociación
positiva entre DM tipo II y algunos polimorfismos del
gen de la insulina.
- Los estudios clínico-genéticos sugieren heterogeneidad
en el tipo II de la DM.
- La Penetrancia es Incompleta y Variable (10-40%).
DM tipo II - Características Genéticas (cont.)
Han sido reportados más de 20 loci de susceptibilidad.
Entre ellos:
2q24
2q32
2q36
2q37.3
3p25
3q28
4p16.1
5q34-q35.2
6p22.3
7p13-p15
7p21
7q32
8q24.11
10q25.3
11p11.2-p12
11p15.1
12q24.2
13q12.1
13q34
15q21-q23
17p13
17q12
17q25
20q13.1
Otros tipos de DM
Otros tipos de DM:
(1) DM Neonatal Transitoria tipo 1 - Loci: 6p22.1 y 6q24
- Es de baja incidencia.
- Hay hiperglicemia durante el 1er. mes de vida,
que requiere tratamiento con insulina.
- En alrededor de 50% de los RN, este tipo de DM
cede, en promedio, a los 3 meses de edad.
El resto presenta una forma permanente de DM.
(2) DM Neonatal Transitoria tipo 2 - Locus: 11p15.1
- Algunos padres con la misma mutación que sus
hijos, desarrollan en su adultez DM tipo II.
Otros tipos de DM (cont.):
(3) DM Neonatal Transitoria tipo 3 - Locus: 13q11
- Las mutaciones en este gen producen no sólo DM
Neonatal Transitoria y/o Permanente, sino también
otras formas de DM leve del adulto, en los
familiares.
- Tiene Herencia Autosómica Dominante.
(4) DM Congénita Autoinmune - Locus: 4p13
- Generalmente fatal antes de los 6 meses de edad.
(5) DM tipo I en la infancia: Tiene un comienzo brusco y
presenta cetoacidosis. Estos pacientes tienen
aumento de anticuerpos IA-2 y anti-insulina.
Otros tipos de DM (cont.):
(6) Diabetes Juvenil de comienzo en el Adulto (“MODY”):
- Es un tipo de diabetes no-insulino dependiente,
diagnosticada antes de los 25 años de edad y
causada por defectos de secreción de la insulina.
- Puede tener Herencia Autosómica Dominante,
con Penetrancia Incompleta.
- A pesar de su baja Prevalencia, no es una sola
entidad, sino que tiene Heterogeneidad Genética,
Metabólica y Clínica.
- Los pacientes rara vez tienen sobrepeso u obesidad.
- La Asociación Americana de Diabetes y la OMS (2008)
la incluyen actualmente en el grupo de “defectos
genéticos en la función de las células beta”.
- No se ha encontrado asociación con los genes de la
Región HLA.
Otros tipos de DM (cont.):
(6) Diabetes Juvenil de comienzo en el Adulto (“MODY”):
La sub-clasificación, al menos en 9 sub-tipos, se ha
hecho de acuerdo a los genes involucrados en cada
sub-tipo:
Loci:
20q13
7p15
12q24.2
13q12.1
17cen-q21.3
2q32
2p25
9q34
7q32
(7) DM Mitocondrial:
- Mutaciones en varios genes del ADN mitocondrial.
- Transmisión materna variable.
Asesoramiento Clínico-Genético
Asesoramiento de Gestantes Diabéticas
Es importante informar, en el Asesoramiento ClínicoGenético a las gestantes diabéticas no bien controladas, o
con DM severa, que la mortalidad perinatal está
aumentada (20-40%).
También
hay
aumento
de
la
frecuencia
de
malformaciones congénitas en sus hijos, unas 3 veces por
encima de la incidencia en la población general.
Las malformaciones congénitas más frecuentes en hijos
de madres con DM son:
- Agenesia del sacro.
- Sindromes de regresión caudal.
- Deficiencia femoral proximal.
Asesoramiento de Gestantes Diabéticas (cont.):
Los riesgos de recurrencia de estas malformaciones
congénitas más frecuentes, son bajos.
Las madres con DM preclínica o DM gestacional no
tienen aumento de la frecuencia de malformaciones
congénitas en sus hijos.
Asesoramiento de Pacientes con DM y sus familiares
En los últimos 20 años se han logrado progresos
significativos en el conocimiento de la Genética de
varios tipos de DM, de algunas interacciones entre
los genes predisponentes, de su interacción con
factores ambientales desencadenantes, así como en
su tratamiento y prevención.
Sin embargo, a diferencia de otras Enfermedades
Genéticas, al dar Asesoramiento Clínico-Genético en
DM, hoy en día sólo podemos citarles riesgos
aproximados a los familiares de los pacientes con
DM tipo I o II, que son los tipos “clásicos” más
frecuentes.
De la siguiente forma es como respondemos hoy
en día a un familiar que pregunta:
¿ Puedo heredar la Diabetes ?
Riesgos aproximados en Diabetes mellitus
Consultando
DM tipo I
Población general
0,30%
Hijo(a) de un caso aislado
4%
Hermano(a) de caso aislado 7%
Hermano(a) de un caso con
haplotipos HLA diferentes
1%
Hermano(a) de un caso con
haplotipos HLA iguales
17%
Hermano(a) y padre o madre
enfermos
17%
Gemelo(a) monocigótico(a)
enfermo(a)
30-50%
P. Froguel. 2006
DM tipo II
Variable (1-5%)
10%
10%
----20%
50-75%
“Al completarse la secuenciación del genoma humano
(2001), los genes han sido mapeados en cuanto a su
localización en la secuencia del ADN, pero falta por
caracterizar a muchos de ellos”.
“Ahora el objetivo es correlacionar cada fenotipo con
su función génica”.
Victor A. McKusick
Perspectives in Human Genetics
Am J Hum Gen (80): 588-604. Abril 2007.