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Epidemiología del dengue
Parte 1
SCOTT B HALSTEAD, MD
Director, Investigación
Iniciativa de vacuna pediátrica contra dengue
Transmisión
• Aedes aegypti se reproduce en agua
limpia dentro y alrededor de las casas.
• Pica durante el día.
• La transmisión de humano a humano
requiere que el mosquito hembra pique
a un humano virémico y luego lo haga
a un humano susceptible en un
intervalo de 10 a 12 días.
Cuatro virus
• Inmunidad permanente después de la
infección para cada uno de los tipos.
• Segunda, tercera y hasta cuarta
infecciones son posibles.
• Niños – primera infección es leve,
principalmente inaparente.
• Adultos - primera infección puede
producir Fiebre de Dengue (FD),
algunos virus más evidentes que otros.
Infección primaria
Datos clínicos
!
En niños –
DEN 1 y 3 – enfermedad leve
DEN 2 y 4 – no enfermedad
!
En adultos
DEN 1 y 3 – Enfermedad/infección ~1; g.i.
hemorragias pueden acompañar a enfermedad de
ulcera péptica.
DEN 2 y 4 - leve - moderada
Fiebre
Dengue
• Periodo de Incubación = 5
días
• Fiebre = 5 días
• Leucopenia
• Trombocitopenia moderada
Simmons et al
Phil J Sci 44:1-252, 1931
Dengue-1
Rash
maculopapular.
Día 5 después
del ataque de
la fiebre.
Espectro de la enfermedad
Leve
FD
+ Trombocitopenia
Permeabilidad
vascular inaparente1?
Severo
FH
+++ Trombocitopenia
Permeabilidad vascular
evidente
1. Wills BA et al J Infect Dis 190:810-818, 2004
Fiebre de Dengue
Hemorrágico/ Síndrome de
Choque de Dengue (FH/SCD)
Vasculopatía por el dengue
SCD Grado IV
SCD Grado III
¿Por qué el dengue es problema
tan grande hoy en día?
Crecimiento global
de población
Migración rural a
urbes
Crecimiento de
ciudades
Deterioro de
ciudades
Viajes en jet
Servicios de salud
pobremente
organizados/sin
recursos
Falta de
profesionales de
control de vectores
Diseminación global de dengue
50-100 millones de infecciones/año
Países con dengue activo
+ Aedes aegypti
¿ Por qué dos síndromes,
benigno y severo?
Observados en dos formas
inmunológicas
1. Infecciones primarias en infantes.
2. Infecciones secundarias en niños y
adultos.
Dos infecciones
Los datos epidemiológicos
• FHD documentada en niños (>1 año)
quienes tienen anticuerpos circulantes
de infección adquirida de dengue. Cuatro
estudios cohorte, prospectivos y seis
estudios poblacionales prospectivos.
• En la mayoría de estudios, FHD
comprende el 2-5% de infecciones
secundarias.
FHD en niños: estudios
cohorte prospectivos
R e fe r e n c ia s
F H D /2
o
In f. D en
R u s s e ll e t a l, A J T M H
F H D /1 0 0 0
2
o
I n f .D e n
3 /8 3
3 6 .1
4 /1 1 2
3 5 .7
7 /5 9
1 1 8 .6
7 /1 2 0
5 8 .3
1 7 : 6 0 0 ,1 9 6 8
S a n g a w ib h a e t a l, A J E
1 2 0 :6 5 3 , 1 9 8 4
B u r k e e t a l, A J T M H
3 8 :1 7 2 , 1 9 8 8
G r a h a m e t a l,
A J T M H 6 1 :4 1 2 , 1 9 9 9
FHD en niños: estudios
poblaciones prospectivos
R e fe r e n c ia s
F H D /
2
H a ls te a d
A cad
o
In f D en
2528/
F H D /1 0 0 0
2
o
In f D en
2 0 .1
P r e s s 1 0 7 ,1 9 8 0
1 2 5 ,7 2 8
R u s s e ll e t a l A J T M H
3 3 /2 7 0 0
1 2 .2
1 8 /9 2 0
1 9 .6
1 8 : 6 0 0 ,1 9 6 8
S a n g k a w ib h a e t a l
A J E 1 2 0 : 6 5 3 ,1 9 8 4
A JE
FHD en niños: estudios
poblacionales prospectivos
R e fe r e n c ia s
F H D /2
o
In f D en
G uzm an et al
A J T M H 4 2 : 1 7 9 ,1 9 9 0
T h e in e t a l A J T M H
1213/
F J D /1 0 0 0
2
o
In f D en
2 0 .3
5 9 ,8 7 5
1 3 8 /4 1 8 1
3 3 .0
2 0 2 /4 8 1 0
4 2 .0
5 6 : 5 6 6 ,1 9 9 7
G uzm an et al A JE
1 5 2 :7 9 3 , 2 0 0 0
Infecciones secuenciales de
dengue
Dos infecciones pueden ocurrir
en doce posibles combinaciones
Secuencias de segunda infección
establecida dando lugar a FHD
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
2–1
3–1
1–2
3–2
4–2
1–3
2–3
1–4
2–4
3–4
Tailandia; Indonesia
Tailandia
Cuba, 1981; Cuba 1997; Tailandia
Tailandia
Tailandia
Cuba, 2001; Tailandia; Indonesia
Tailandia, FD en Cuba
Tailandia
Indonesia
Tailandia
Sin datos
• 4–1
• 4–3
KALAYANROOJ S et al AJTMH 2008 in press.
Terceras infecciones: resultan
en FHD
• 1 – 3 – 2 Tailandia
MAMMAN MP comunicación personal
No FHD
• 1 – 2 – 3 Cuba, 2001.
GUZMAN MG comunicación personal
Virus del dengue, 1973 - 2001
Seasonalestacional
Occurrence
of confirmados
Serologically
Confirmed
Dengue
VirusenInfection
Serotypes
Ocurrencia
de casos
del dengue
y serotipos
del dengue
el Instituto and
para Dengue
Salud Infantil
Queen
Sirikit
de
1973-2001.
at the Queen Sirikit National Institute for Child Health from 1973-2001.
300
Cases
250
200
150
100
50
Cases
0
80
60
Dengue 4
40
20
Cases
0
80
60
Dengue 3
40
20
Cases
0
80
60
Dengue 2
40
20
Cases
0
80
60
Dengue 1
40
20
0
1973 /
1974 /
1975 / 1976 / 1977 / 1978 / 1979 / 1980 /1981/ 1982/1983 / 1984 / 1985 / 1986 / 1987 /1988 /1989 /1990 / 1991 / 1992 / 1993 / 1994 / 1995 / 1996 / 1997 / 1998 / 1999 / 2000 / 2001 /
Year
Año
(months)
Lags a la cual la correlación entre Bangkok y otras provincias está maximizada
p<1e-8
~148 km/mes
Distancia
FHD en el Hospital Infantil de
Bangkok
700
600 1O INFECT.
500
400
300
200
2O INFECT.
100
0
<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (Años)
1973-79
1980-89
1990-99
Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
FHD en el Hospital Infantil de
Bangkok
700
600
500
1973-79
1980-89
1990-99
400
300
200
100
0
<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (Años)
0.150
Incidence of DHF relative to age
EFFECT OF AVERAGE FORCE OF INFECTION (Ro) ON
AGE SPECIFIC SECONDARY INFECTION INCIDENCE
0.120
Ro = 30%
Ro = 20%
Ro = 10%
0.090
0.060
0.030
0.000
0
10
20
30
Age (years)
40
50
Fiebre hemorrágica del
dengue/síndrome de choque de
dengue han ocurrido en algunas
(no en todas) epidemias de
dengue desde 1950,
¿Por qué?
FHD no ocurre si anticuerpos
de la infección primaria
neutralizan el segundo virus
infectante.
Estudio Bangkok
Kliks et al AJTMH 40:444, 1989.
• 40 niños escolares de Bangkok
tuvieron infecciones DEN2 secundarias
documentadas (muestra de sangre
obtenida antes de la infección
mostrada anticuerpos anti-dengue).
• 7 fueron hospitalizados; 33 silentes.
• Suero probado pre-infección sin diluir
para neutralización o acrecentamiento
en cultivos de monocitos.
ADE y FHD bloquedas por
anticuerpos neutralizantes
4 0 e s c o la r e s c o n in fe c c io n e s s e c u n d a r ia s d e
dengue, B an gkok, 1980
S u e r o s in d ilu ir
H o s p ita liz a d o s
S ile n te s
D E N 2 P R N T +
1
29
D E N 2 P R N T -
6*
4*
7
33
* S u e r o s in d ilu ir a c r e c e n tó e l c r e c im ie n to d e D E N 2 e n
c u ltiv o s d e m o n o c ito s h u m a n o s .
K lik s e t a l A J T M H 4 0 :4 4 4 -4 5 1 , 1 9 8 9
Estructura antigénica del virus:
Estudio Iquitos
• Cohorte de escolares seguidos de
1990 hasta la actualidad.
• DEN 1 transmitido entre 1990 - 1994.
• DEN 2 transmitida desde 1995.
• Prevalencia de anticuerpos
neutralizantes medida en cohortes en
1993, 1994 y 1995.
• En 1995, la tasa estimada de
infección secundaria de DEN 2 fue
del 60.5%
No FHD con infecciones
secundarias DEN 2 (genotipo
americano)
• Población total, 5 - 14 años= 81,479.
• Total de infecciones secundarias por
virus DEN 2 = 49,266.
• Estimación de hospitalizaciones por
FHD = 887-10247.
• Estimación de muertes = 18 - 204.
• FHD casos observados = 0
Watts DM et al Lancet 354:1431-4, 1999
Neutralización de genotipo
americano virus dengue 2 por suero
inmune humano 34 dengue 1
Virus
Cepa
GMT
Genotipos DEN-2
DEN-1 AMER SE
SE
ASIA ASIA
Venez IQT Venez Tai
9842
2124
8041
16681
875
262
32
29
Kochel T, et al Lancet 360:310, 2002
Transversal:
suero inmune a 17 dengue 2 no
neutraliza a virus dengue 1
Virus DEN 1
Virus DEN 2
Genotipo
Cepa
SE Asia Venez
SE Asia Perú
16007
16681
GMT
20
OBS
9842
27
635
IQT
2913
417
Virus dengue 2 americano son
neutralizado in vitro por anticuerpos
humanos para dengue 1
Pero…
Anticuerpos del dengue 1 no previenen
pero aminoran las infecciones dengue 2