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Epidemiología del dengue:
Parte II
SCOTT B HALSTEAD, MD
Director, Investigación
Iniciativa de vacunación pediatría dengue
Epidemiología
• Factores de riesgo para enfermedad
severa.
– Infección secuencial de dengue (incluye
estructura antigénica del virus)
– Raza
– Edad
– Factores genéticos del huésped
– Status nutricional
– Sexo
Raza
– Caucásico y asiático vs africano.
Al menos 5:11,2
1. Guzman MG et al. AJTMH 42:179-184, 1990.
2. Halstead SB et al AJTMH 65:180, 2001
Negros son relativamente
resistentes a la enfermedad
de dengue severa
• Un gen humano de resistencia parece
explicar la observación de que a pesar
de que todos los tipos de virus del
dengue circulan en África no se han
reportado casos de FHD/SCD o brotes
de FD.
Raza – brote en Santiago de
Cuba, 1997
R aza
F H D
%
M u e r te s
%
P ob. A b
%
B la n c o s
130
4 7 .7
3
2 5 .0
3 0 .1
M e x c la
60
3 5 .5
6
5 0 .0
4 2 .8
N egro
27
1 6 .0
2
1 6 .7
2 6 .8
A s iá tic o
3
1 .8
1
8 .3
0 .2 7
T o ta ls
169
12
Anticuerpos neutralizantes de dengue por edad en 210 niños residentes
de Puerto Príncipe, Haití, 1996
Porcentaje
Heterotípico
DENGUE 4
DENGUE 3
DENGUE 2
DEN 1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
6
N =(46)
7
(40)
8
(36)
9
(41)
10
(27)
Edad (años)
11
(13)
12
(10)
13
(4)
Edad
FHD – Efecto de la edad, 1981 brote cubano
Tasas de ataque y fatalidad de casos de
FHD/SCD Cuba,1981
Edad (años)
GUZMAN MG et al. Int J Infect Dis 6:18, 2002
Fragilidad capilar
Edad (años)
Gamble J et al. Biochem Soc Med Res Soc 98:211-6, 2000.
Asociaciones genéticas
Resistencia a susceptibilidad
HLA1:
Vit D2:
FcRγII3:
DCSIGN4:
TNFα5:
HLA-A*0207
HLA-B*51
HLA A24
HLA-A*0203
HLA-B*52
HLA A33
t alelo/352
promotor CD 209
TNF 308
1. Loke H et al. JID 184:1369-73, 2001
2. Stephens HA et al. Tissue Antigens 60:309-318, 2002.
3. Loke H et al. AJTMH 67:102-6, 2001
4. Sakuntabthai A et al. Nat Genetics 37:507-13, 2005
5. Fernandez-Mestre MT et al. Tissue Ag 64:468-72, 2004
Estado nutricional
Estado nutricional de casos
de FHD vs controles
Estado de
nutrición
Normal
1° grado
2° grado
3° grado
Porcentajes
Controles
FHD/SCD Infecciones Sanos
N=100 N=125 N=185
87a
28.8
76.4a
9
29.6
31.0
4
28.8
1.6
0
12.8
0
a- FHD difiere de controles sanos p<0.05
Efecto dele stado nutricional sobre la
severidad de la enfermedad de
dengue1
Niños bien nutridos:
altamente susceptible a enfermedad
severa
Desnutridos: protegidos contra
enfermedad severa (desnutrición
proteico-calórica grado 2 y 3)
1. Thisyakorn U et al. CID 16:295-297, 1993
Sexo
Razón de sexo por síndrome
de dengue
Hospital Infantil de Bangkok, 1962-64
Síndrome
FD, EPA1
EPA Control1
FHD, no choque2
SCD, todas
edades2
SCD, > 4 años2
Hosp. Control2
Masc
50
106
136
72
Fem
44
100
115
123
M/F
1.14
1.06
1.18
0.59
(45)
42
(92)
34
(0.49)
1.24
1. Halstead SB et al, AJTMH 18:972-983, 1969.
2. Nimmannitya S etal, AJTMH 18:954-971, 1969
FHD/SCD durante infecciones
primarias de dengue.
FHD/SCD en lactantes, idéntico pero más
severo que FHD/SCD en niños
• Tasa de fatalidad de casos incrementada,
reanimación requiere más líquidos por kg de
peso corporal que en niños mayores con
infección secundaria.
– Hung NT et al AJTMH 72:370, 2005
• Citoquinas circulantes y niveles de
citoquinas durante la fase aguda son
similares a las de niños mayores durante
infecciones secundarias.
– Hung NT et al JID 189:221, 2004
SCD en un lactante de 6 meses de edad con
hepatomegalia. Vietnam.
FHD/SCD en lactantes
Hospital Infantil, Bangkok, Tailandia
40
1987
35
30
25
1990
20
15
1997
10
5
1998
0
0-2
2-4
4-6
6-8
Edad (meses)
8-10
10-12
Log2 catabolismo de anticuerpos maternos
Relación de FHD/SCD en lactantes
con pérdida de anticuerpos maternos
Anticuerpos
Protección
Fomenta
Edad (meses)
¿Por qué los anticuerpos maternos
fomentan la enfermedad de dengue?
Rol central de macrófagos
apoyando las infecciones de dengue
en humanos
Virus del dengue se adaptan para crecer en células dendríticas,
monocitos y macrófagos.
Infección de macrófagos en dengue (I)
Completado con anticuerpos anti virus del dengue entran a
células portadoras de FcR con gran eficiencia.
Fomento inmune de la infección
de dengue
(Anticuerpo-Dependiente
Fomento)
En presencia de anticuerpos de
dengue ADE:
• tasa incrementada de infección
• incremento del número de células
infectadas.
• incremento de la producción de
virus por la células.
ADE en dengue humano:
Carga viral DEN y severidad de
la enfermedad
“Pico” de viremia en infecciones
secundarias
FD FHD I/II SCD
N 16
26
5
10
Media, Log
5.5
7.6
8.5
S.D.
0.8
0.8
1.8
Vaughn D et al, JID 181:2-9, 2000
DEN 3
Viremia
●--● SCD
▲- ▲FHD
□--□ FD
LIBRATY DH et al JID 185:1213, 2002
Severidad de la infección
correlaciona con infección
celular
Distribución esquemática de virus dengue 2 en sangre
y tejidos de 31 monos rhesus.
Inmunopatogénesis de FHD/SCD
En áreas endémicas, brotes
anuales de FHD/SCD difieren
en severidad y extensión.
Myanmar: variación de tasas de
fatalidad de casos
Año
Casos
Muertes
TFC
1986
2,192
111
5.06
1987
7,292
222
3.04
1988
1,181
65
5.5
1989
1,196
52
5.78
1990
6,318
182
2.8
1991
8,055
305
3.7
1992
1,514
40
2.63
Virus del dengue, Bangkok 1973- 2001
Seasonalestacional
Occurrencede
of Serologically
Dengue Virus Infection
and DengueySerotypes
Ocurrencia
infección deConfirmed
dengue confirmados
serológicamente
at the Queen Sirikit National Institute for Child Health from 1973-2001.
serotipos de dengue en el Instituto de Salud Infantil, Reina Sirikit entre 1973-2001
300
Cases
250
200
150
100
50
Cases
0
80
60
Dengue 4
40
20
Cases
0
80
60
Dengue 3
40
20
Cases
0
80
60
Dengue 2
40
20
Cases
0
80
60
Dengue 1
40
20
0
1973 /
1974 /
1975 / 1976 / 1977 / 1978 / 1979 / 1980 /1981/ 1982/1983 / 1984 / 1985 / 1986 / 1987 /1988 /1989 /1990 / 1991 / 1992 / 1993 / 1994 / 1995 / 1996 / 1997 / 1998 / 1999 / 2000 / 2001 /
Año
Year
¿Por qué?
• Posible efecto de
–
–
–
–
ADE
Inmunidad heterotípica
Remplazo de serotipos
Extinciones de Clade
• Estas posibilidades han sido exploradas en
modelos matemáticos, la mayoría basados
en datos epidemiológicos del Hospital de
Bamkok o de todo Tailandia.
Efecto de ADE sobre ciclos
epidémicos
• “Fortalecimiento de la infección puede
generar un complejo y persistente
conducta epideémica cíclica o
caótica…. y coexistencia de múltiples
cepas”
– Ferguson N et al. The effect of antibody-dependent
enhancement on the transmission dynamics and
persistence of mutiple-strain pathogens.Proc Natl Acad Sci
USA 96:790-4, 1999
Efecto de inmunidad heterotípica
sobre ciclos epidémicos
• Ciclos epidémicos de 8-10 años son
acompañados por extinciones de clados.
• Modelos matemáticos sugieren que la
inmunidad heterotípica es la responsable.
– Adams B et al PNAS 103: 14234-9, 2006
Reemplazo de serotipo
• DENV -1 remplazó a DENV 2, 3, 4.
¿Relacionado a evento estocástico
debido a la baja transmisión en 19992000?
– Thu HM et al. Myanmar denge outbreak
associated with displacement of serotypes 2, 3
and 4 by dengue 1. Emerg Infect Dis 10:693-7,
2004.
Extinciones de clade debido a
eventos estocásticos
• En Myanmar, clades B y C de genotipo I DENV -1 circuló con
clade A genotipo III durante los 1990s. Después de 1998, clade
A desapareció dejando sólo clades B y C.
– Thu HM et al Lineage extinction and replacement in dengue
type 1 virus populations are due to stochastic events rather
than to natural selection. Virol 336:163-72, 2005.
• En Tailandia, clades de DENV -3 circulante antes de 1992,
desapareció y fue reemplazado por dos linajes con ancestro
común. ¿Extinciones tempranas, 1963,1973?
– Wittke V et al. Extinction and rapid replacement of strains of
dengue 3 virus during an interepidemic period. Virol
301:148-156, 2002.